Nghiên cứu tổng hợp hydrazinocurcumin và isoxazolcurcumin khảo sát một số hoạt tính sinh học của chúng

ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA - LÊ XUÂN TIẾN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP HYDRAZINOCURCUMIN ISOXAZOLCURCMIN - KHẢO SÁT MỘT SỐ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CHÚNG CHUYÊN NGÀNH: CƠNG NGHỆ HỐ HỌC LUẬN VĂN THẠC SỸ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, THÁNG 12 NĂM 2008 CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA Cán hướng dẫn khoa học: PGS TS TRẦN THỊ VIỆT HOA TS PHAN THANH SƠN NAM Cán chấm nhận xét 1: PGS TS NGUYỄN NGỌC HẠNH Cán chấm nhận xét 2: TS PHẠM THÀNH QUÂN Luận văn bảo vệ HỘI ĐỒNG CHẤM BẢO VỆ LUẬN VĂN THẠC SỸ, TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA, ngày tháng năm 2008 TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA CỘNG HOÀ Xà HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM PHÒNG ĐÀO TẠO SAU ĐẠI HỌC Độc lập – Tự – Hạnh phúc Tp.HCM, ngày tháng năm 2008 NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SỸ Họ tên học viên: LÊ XUÂN TIẾN Ngày tháng năm sinh: 13/04/1983 Nơi sinh: Thành phố Hồ Chí Minh Chuyên ngành: CƠNG NGHỆ HỐ HỌC MSHV: 00506100 I TÊN ĐỀ TÀI Nghiên cứu tổng hợp hydrazinocurcumin isoxazolcurcumin – Khảo sát số hoạt tính sinh học chúng II NHIỆN VỤ VÀ NỘI DUNG ƒ Phân lập curcumin, demethoxycurcumin, bisdemethoxycurcumin từ hỗn hợp curcuminoid trích từ củ nghệ vàng Curcuma longa L ƒ Nghiên cứu, so sánh hoạt tính kháng oxy hoá, kháng nấm, kháng khuẩn kháng ung thư thành phần curcuminoid ƒ Tổng hợp hydrazinocurcumin, isoxazolcurcumin ƒ Nghiên cứu hoạt tính kháng oxy hố, kháng nấm, kháng khuẩn, kháng ung thư dẫn xuất hydrazinocurcumin, isoxazolcurcumin tổng hợp được; so sánh với hoạt tính curcumin III NGÀY GIAO NHIỆM VỤ: IV NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ: V HỌ VÀ TÊN CÁN BỘ HƯỚNG DẪN: PGS TS TRẦN THỊ VIỆT HOA TS PHAN THANH SƠN NAM CÁN BỘ HƯỚNG DẪN BỘ MÔN QUẢN LÝ CHUYÊN NGÀNH Nội dung đề cương luận văn thạc sỹ Hội đồng Chun ngành thơng qua Ngày PHỊNG ĐÀO TẠO SAU ĐẠI HỌC tháng năm 2008 KHOA QUẢN LÝ NGÀNH Lời cảm ơn Tôi xin chân thành gửi lời cám ơn chân thành đến PGS TS Trần Thị Việt Hoa, TS Phan Thanh Sơn Nam, ThS Phan Thị Hồng Anh tận tình hướng dẫn hỗ trợ phần lớn kinh phí giúp tơi hồn thành luận văn Tôi xin chân thành gửi lời cảm ơn chân thành đến KS Nguyễn Thị Mạc Phượng, KS Lâm Thanh Xuyên, KS Phạm Thị Thanh Tuyền, KS Phan Chu Thuỳ Đoan, KS Lê Thị Minh Hồi nhiệt tình hỗ trợ tơi q trình thực nghiệm; gửi lời cám ơn đến thầy cô, anh chị Bộ môn Kỹ Thuật Hữu ủng hộ giúp đỡ suốt thời gian thực luận văn Cảm ơn gia đình, bạn bè động viên hỗ trợ tơi hồn thành luận văn TĨM TẮT TĨM TẮT Curcuminoid trích ly từ củ nghệ vàng (Curcuma longa L.) hỗn hợp thành phần gồm curcumin, demethoxycurcumin (DMC) bisdemethoxycurcumin (BDMC) Trong luận văn này, thành phần curcuminoid phân lập nghiên cứu hoạt tính kháng oxi hố, kháng nấm, kháng khuẩn kháng ung thư Curcuminoid curcumin thể hoạt tính kháng oxi hoá (theo phương pháp quét gốc tự DPPH xác định hàm lượng malonyl dialdehyde - MDA) DMC, BDMC chất đối chứng trolox Curcuminoid thể khả kháng yếu với vi nấm Candida albicans (MIC = 250 µg/ml) chủng vi khuẩn Streptococcus haemolyticus (MIC = 250 µg/ml), Staphylococcus aureus (MIC = 62.5 µg/ml); DMC kháng yếu với vi nấm Candida albicans (MIC = 250 µg/ml) vi khuẩn Staphylococcus aureus (MIC = 250 µg/ml) Các thành phần curcuminoid cịn thể hoạt tính gây độc tế bào ung thư gan dòng Hep-G2 tế bào ung thư màng tim dòng RD (ngoại trừ curcumin khơng có hoạt tính gây độc tế bào RD) Trong luận văn này, hai dẫn xuất hydrazinocurcumin (HC) isoxazolcurcumin (IOZ) tổng hợp, đánh giá hoạt tính sinh học so sánh với hoạt tính sinh học curcumin HC, IOZ curcumin thể hoạt tính gây độc tế bào ung thư dòng Hep-G2 với IC50 1.556, 1.919, 2.919 µg/ml Trong đó, HC có hoạt tính gây độc tế bào ung thư gan dịng Hep-G2 cao gấp lần so với curcumin Bên cạnh đó, HC IOZ cịn thể hoạt tính kháng oxi hoá cao chất đối chứng trolox i ABSTRACT ABSTRACT Curcuminoids extracted from yellow turmeric (Curcuma longa L.) is a mixture of constituents: curcumin, demethoxycurcumin (DMC) and bis-demethoxycurcumin (BDMC) In this thesis, these constituents were separated and comparatively studied some anti-oxidant, anti-bacterial, anti-fungal and anti-cancer acvitities Curcuminoids and curcumin exhibited stronger anti-oxidant capacities (DPPH scavenging and malonyl dialdehyde-MDA methods) than DMC, BDMC and the reference anti-oxidant, trolox Meanwhile, curcuminoids showed the anti-bacterial, anti-fungal properties against Staphylococcus aureus (MIC = 62.5 µg/ml), Streptococcus haemolyticus (MIC = 250 µg/ml), Candida albicans (MIC = 250 µg/ml), DMC had inhibitory against Streptococcus haemolyticus (MIC = 250 µg/ml), Candida albicans (MIC = 250 µg/ml) Curcuminoids and its three constituents also demonstrated good abilities in suppressing the proliferation of Hep-G2 cell-line In this study, hydrazinocurcumin (HC) and isoxazolcurcumin (IOZ) were synthesized, evaluated for their biological activities and compared with those of curcumin HC, IOZ and curcumin were inhibitory for Hep-G2 cell line at IC50 of 1.556, 1.919, 2.919 (µg/ml) HC exhibited twofold higher anti-tumor potency against Hep-G2 than curcumin Besides, HC and IOZ also exhibited higher anti-oxidant activity greater than trolox ii MỤC LỤC MỤC LỤC TÓM TẮT i ABSTRACT ii MỤC LỤC iii DANH SÁCH CÁC HÌNH VÀ BẢNG vi DANH SÁCH CÁC TỪ VIẾT TẮT x MỞ ĐẦU xi CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Curcuminoid .1 1.1.1 Cấu trúc dẫn xuất curcuminoid 1.1.2 Tính chất hoá lý curcumin 1.1.2.1 Tính chất vật lý 1.1.2.2 Tính chất hoá học .5 a Phản ứng phân huỷ b Phản ứng cộng H2 c Phản ứng imine hoá d Phản ứng tạo phức 10 e Phản ứng nhóm hydroxyl vịng benzene .11 1.1.3 Phân lập dẫn xuất curcuminoid 11 1.1.4 Hoạt tính sinh học dẫn xuất curcuminoid 15 1.2 1.1.4.1 Hoạt tính kháng oxy hố 15 1.1.4.2 Hoạt tính kháng ung thư 18 Các nghiên cứu imine dẫn xuất imine curcuminoid 19 CHƯƠNG 2: PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM 27 2.1 Mục tiêu nghiên cứu .27 2.2 Tiến trình thí nghiệm .27 2.3 Phân lập curcumin, DMC, BDMC 28 2.3.1 Kết tinh lại 28 2.3.2 Sắc ký cột tinh thể (1) 29 2.3.3 Sắc ký cột cắn (2) .30 2.4 Tổng hợp dẫn xuất hydrazinocurcumin .30 2.4.1 Quy trình tổng hợp hydrazinocurcumin 30 2.4.2 Tinh chế hydrazinocurcumin sắc ký cột 32 2.5 Tổng hợp isoxazolcurcumin 32 iii MỤC LỤC 2.5.1 Quy trình tổng hợp isoxazolcurcumin 32 2.5.2 Tinh chế isoxazole sắc ký cột 34 2.6 Phân tích cấu trúc 34 2.6.1 Đo điểm chảy 34 2.6.2 Phổ tử ngoại khả kiến .35 2.6.3 Phân sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC) dẫn xuất curcuminoid 35 2.6.4 Phổ hồng ngoại 35 2.6.5 Khối phổ 35 2.6.6 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân .35 2.7 Khảo sát hoạt tính sinh học 35 2.7.1 Đánh giá hoạt tính kháng oxy hoá in vitro – phương pháp DPPH 35 2.7.2 Đánh giá hoạt tính kháng oxy hoá tiền in vivo – phương pháp MDA 37 2.7.3 Đánh giá hoạt tính kháng nấm, kháng khuẩn – phương pháp MIC 37 2.7.4 Đánh giá hoạt tính kháng ung thư 38 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN .40 3.1 Phân lập curcumin, DMC, BDMC 40 3.1.1 Kết tinh lại 40 3.1.2 Kết sắc ký cột 42 3.1.3 Nhận danh cấu trúc hoá học .44 3.1.3.1 Tính chất vật lý đặc trưng dẫn xuất curcuminoid 44 3.1.3.2 Biện luận cấu trúc curcumin 46 3.1.3.3 Biện luận cấu trúc bisdemethoxycurcumin 48 3.1.3.4 Biện luận cấu trúc demethoxycurcumin 50 3.1.4 3.2 Kết luận 52 Tổng hợp isoxazolcurcumin 52 3.2.1 Tính chất vật lý đặc trưng isoxazolcurcumin .52 3.2.2 Biện luận cấu trúc isoxazolcurcumin 53 3.3 Tổng hợp hydrazinocurcumin .56 3.3.1 Tính chất vật lý đặc trưng hydrazinocurcumin 56 3.3.2 Biện luận cấu trúc hydrazinocurcumin 57 3.4 Kết khảo sát hoạt tính sinh học .61 3.4.1 So sánh hoạt tính sinh học thành phần curcuminoid 61 3.4.1.1 Hoạt tính kháng oxy hoá 61 a Đánh giá hoạt tính kháng oxy hoá in vitro – phương pháp DPPH 61 iv MỤC LỤC b Đánh giá hoạt tính kháng oxy hố tiền in vivo – phương pháp MDA 64 3.4.1.2 Hoạt tính gây độc tế bào 66 3.4.1.3 Hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm 67 3.4.1.4 Kết luận 68 3.4.2 Hoạt tính sinh học isoxazolcurcumin hydrazinocurcumin 68 3.4.2.1 Hoạt tính kháng oxy hố 68 a Đánh giá hoạt tính kháng oxy hố in vitro – phương pháp DPPH 68 b Đánh giá hoạt tính kháng oxy hố tiền in vitro – phương pháp MDA .70 3.4.2.2 Hoạt tính gây độc tế bào 72 3.4.2.3 Hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm 73 CHƯƠNG 4: KẾT QUẢ - BÀN LUẬN 74 TÀI LIỆU THAM KHẢO 76 PHỤ LỤC v DANH SÁCH CÁC HÌNH VÀ BẢNG DANH SÁCH CÁC HÌNH VÀ BẢNG DANH SÁCH CÁC HÌNH Hình 1.1: Cấu trúc thành phần curcuminoid Hình 1.2: Các đồng phân cis-keto, trans-keto, enol curcumin Hình 1.3: Đồng phân cis-trans-curcumin Hình 1.4: Quá trình tautomer hố dẫn xuất curcuminoid Hình 1.5: Sự phân ly curcumin theo pH Hình 1.6: Sự phân huỷ curcumin môi trường kiềm Hình 1.7: Phản ứng cộng H2 curcumin Hình 1.8: Cơ chế phản ứng imine hố Hình 1.9: Sự phụ thuộc tốc độ phản ứng (kobsd) acetone hydroxylamine vào pH môi trường Hình 1.10: Cấu trúc dẫn xuất base Schiff curcumin Hình 1.11: Cấu trúc dẫn xuất isoxazole pyrazole curcumin Hình 1.12: Cơ chế phản ứng tổng hợp dẫn xuất isoxazole từ pentane-2,4-dione hydroxylamine 10 Hình 1.13: Phức curcumin với kim loại 10 Hình 1.14: Phản ứng curcumin với gốc tự 11 Hình 1.15: Kết HPLC tương ứng BDMC, DMC curcumin 13 Hình 1.16: 1,7-bis(3,4-dimethoxyphenyl)-1,6-heptadiene3,5-dione; 1,7-bis(4methoxyphenyl)-1,6-heptadiene-3,5-dione ; 1,7-diphenyl-1,6-heptadiene-3,5-dione 16 Hình 1.17: Cơ chế quét gốc tự superoxide curcumin 17 Hình 1.18: Cơ chế quét cation gốc ABTS•+ curcumin 18 Hình 1.19: Cơ chế quét gốc tự curcuminsemicarbazone 21 Hình 1.20: Phản ứng tổng hợp hydrazinocurcumin 21 Hình 1.21: Phản ứng tổng hợp hydrazinobenzoylcurcumin 22 Hình 1.22: Ảnh hưởng nồng độ hydrazinocurcumin với chủng tế bào ung thư khác 23 vi KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN b Đánh giá hoạt tính kháng oxy hố tiền in vitro – phương pháp MDA Bảng 3.24: Kết khảo sát hoạt tính kháng oxy hố isoxazolcurcumin (IOZ), hydrazinocurcumin (HC), curcumin theo phương pháp MDA Nồng độ (µg/ml) Isoxazolcurcumin Hydrazinocurcumin Curcumin OD HTCO% OD HTCO% OD HTCO% 10 0.452 18.71 0.411 26.08 0.379 31.83 20 0.405 27.16 0.310 44.24 0.339 37.05 40 0.337 39.39 0.252 54.68 0.258 53.59 100 0.244 56.12 0.124 77.70 0.180 67.63 200 0.155 72.12 0.097 82.55 0.162 70.86 400 0.114 79.50 0.080 85.61 0.143 74.28 800 0.081 85.43 0.070 87.41 0.122 78.11 1000 0.065 88.31 0.067 87.95 0.100 82.01 OD: Mật độ quang; HTCO: Hoạt tính kháng oxy hoá; ODchứng kiểm tra MDA=0.556 70 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 100 90 80 70 HTCO% 60 IOZ 50 HC 40 Curcumin Trolox 30 20 10 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100 1200 1300 C (µg/ml) Hình 3.19: Hoạt tính kháng oxy hoá isoxazolcurcummin, hydrazinocurcumin, curcumin xác định theo phương pháp MDA Bảng 3.25: Giá trị IC50 thử nghiệm hoạt tính kháng oxy hố MDA STT Hoạt chất IC50 (µg/ml) Curcumin 35.65 Isoxazolcurcumin 78.05 Hydrazinocurcumin 31.09 Trolox 817.46 Nhận xét: Isoxazolcurcumin hydrazinocurcumin thể hoạt tính kháng oxy hố thử nghiệm DPPH MDA Tuy nhiên, việc biến đổi cấu trúc β-diketone curcumin thành 71 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN cấu trúc dị vịng thơm pyrazole, isoxazole curcumin khơng làm thay đổi đáng kể hoạt tính kháng oxy hố (DPPH MDA) 3.4.2.2 Hoạt tính gây độc tế bào Bảng 3.26: Kết xác định giá trị IC50 khảo sát hoạt tính kháng ung thư isoxazolcurcumin (IOZ), hydrazinocurcumin (HC), curcumin với dòng tế bào Hep-G2, Lu RD STT Dòng tế bào – IC50 (μg/ml) Ký hiệu mẫu Kết luận Hep-G2 RD Lu Chứng (+) 0.3 0.175 0.452 Dương tính Curcumin 2.919 >5 Dương tính với dịng IOZ 1.919 >5 >5 Dương tính với dịng HC 1.556 >5 >5 Dương tính với dịng Nhận xét: Isoxazolcurcumin hydrazinocurcumin có hoạt tính gây độc dịng tế bào ung thư Hep-G2 cao curcumin, khơng gây độc dịng tế bào ung thư RD RD Trong đó, hydrazinocurcumin có hoạt tính gây độc tế bào dịng Hep-G2 cao gấp lần so với curcumin Tuy nhiên, hoạt tính gây độc tế bào ung thư isoxazolcurcumin hydrazinocurcumin với dòng tế bào ung thư khảo sát chưa cao so với chất chứng 72 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 3.4.2.3 Hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm Bảng 3.27: Nồng độ ức chế tối thiểu MIC (µg/ml mơi trường) isoxazolcurcumin, hydrazinocurcumin curcmin số chủng vi khuẩn, vi nấm Vi khuẩn, vi nấm Hoạt chất Curcumin HC IOZ Chuẩnb Salmonella typhi (-) >1000 500 1000 Pseudomonas aeruginosa (-) 1000 1000 1000 128 Streptococcus haemolyticus (+) >1000 1000 1000 0.12 Staphylococcus aureus (+) >1000 1000 1000 0.12 500 1000 1000 >1000 >1000 MRSAa Candida albicans (vi nấm) (a) Staphylococcus aureus kháng thuốc methicillin (b) Kháng sinh thường dùng: - Kháng sinh: ciprofloxacin – vi khuẩn: Salmonella typhi, Shigella dysenteriae - Kháng sinh: carbenicillin – vi khuẩn: Pseudomonas aeruginosa - Kháng sinh: Penicillin – vi khuẩn: Streptococcus haemolyticus, Staphylococcus aureus - Kháng sinh:cefoxitin – vi khuẩn MRSA (National Committee for Clinical Laboratory Standards – M100 – S7) Nhận xét: Hydrazinocurcumin, isoxazolcurcumin có hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm thấp với chủng vi khuẩn, vi nấm khảo sát Hydrazinocurcumin có tác dụng với vi khuẩn Salmonella typhi, MRSA MIC 500 µg/ml Kết thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm cho thấy việc biến đổi cấu trúc βdiketone curcumin thành cấu trúc dị vịng thơm pyrazole, isoxazole curcumin khơng làm thay đổi đáng kể hoạt tính kháng nấm, kháng khuẩn 73 KẾT LUẬN – ĐỀ NGHỊ Chương 4: KẾT LUẬN – ĐỀ NGHỊ Kết luận: Luận văn đạt kết sau: (i) Phân lập curcumin, demethoxycurcumin, bisdemethoxycurcumin từ hỗn hợp curcuminoid thành phần Xác định cấu trúc số tính chất vật lý thành phần curcuminoid (ii) Nghiên cứu, so sánh hoạt tính sinh học thành phần curcuminoid - Các thành phần curcuminoid đánh giá hoạt tính quét gốc tự DPPH kháng q trình oxy hố lipid MDA, kết cho thấy thành phần curcuminoid có hoạt tính kháng oxy hố cao Hoạt tính kháng oxy hố thay đổi theo thứ tự curcuminoid > curcumin > DMC > BDMC - Các thành phần curcuminoid thể hoạt tính gây độc dòng tế bào ung thư Hep-G2 cao dòng tế bào ung thư RD - Khảo sát hoạt tính kháng nấm, kháng khuẩn chủng vi nấm, vi khuẩn Curcuminoid thể khả kháng yếu với vi nấm Candida albicans chủng vi khuẩn Streptococcus haemolyticus (+), Staphylococcus aureus (+) DMC thể hoạt tính kháng yếu với vi nấm Candida albicans vi khuẩn Staphylococcus aureus (+) (iii) Tổng hợp isoxazolcurcumin, hydrazinocurcumin Xác định cấu trúc số tính chất vật lý chúng (iv) Nghiên cứu hoạt tính sinh học isoxazolcurcumin, hydrazinocurcumin so sánh với hoạt tính sinh học curcumin 74 KẾT LUẬN – ĐỀ NGHỊ - Isoxazolcurcumin, hydrazinocurcumin thể hoạt tính kháng oxy hố theo phương pháp thử nghiệm DPPH MDA tương tự curcumin - Hydrazinocurcumin thể khả kháng yếu với chủng vi khuẩn Salmonella typhi (-) MRSA Isoxazolcurcumin hoạt tính ức chế chủng vi khuẩn chủng vi nấm khảo sát - Isoxazolcurcumin, hydrazinocurcumin có khả gây độc tế dòng tế bào ung thư Hep-G2, khơng gây độc dịng tế bào ung thư Lu RD Hoạt tính gây độc tế bào Hep-G2 isoxazolcurcumin, hydrazinocurcumin cao curcumin Trong đó, hydrazinocurcumin có hoạt tính gây độc tế bào ung thư dịng Hep-G2 cao gấp lần curcumin Theo nghiên cứu cơng bố nước, luận văn cơng trình nghiên cứu việc phân lập so sánh hoạt tính sinh học thành phần curcuminoid Theo nghiên cứu nước công bố việc tạo dẫn xuất imine curcumin, có nhóm tác giả Đào Hùng Cường, Lê Hải Lợi (Đại học Bách Khoa Đà Nẵng) nghiên cứu quy trình tổng hợp hoạt tính kháng khuẩn, quét gốc tự DPPH dẫn xuất phenylhydrazinocurcumin, isoxazolcurcumin Luận văn góp phần cung cấp thêm thơng tin việc tổng hợp dẫn xuất hydrazinocurcumin, isoxazolcurcumin hoạt tính gây độc tế bào ung thư (dòng tế bào Hep-G2, Lu, RD), quét gốc tự DPPH, kháng trình peroxy hố lipid MDA, hoạt tính kháng số chủng vi khuẩn, vi nấm dẫn xuất Đề nghị: Tiếp tục tổng hợp số dẫn xuất pyrazole isoxazole curcumin với hợp chất dị vòng khác Tập trung nghiên cứu hoạt tính gây độc dịng tế bào ung thư dẫn xuất 75 TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU THAM KHẢO K V Peter, Handbook of herbs and spices, Woodhead Publishing Limited, Cambridge England, 2001 B B Aggarwal, A Kumar, M S Aggarwal, S Shishodia, Curcumin derived from turmeric (Curcuma longa) : a spice for all seasons, CRC Press LLC, 2005 B B Aggarwal et al., Curcumin — Biological and Medicinal Properties, 2006 I Stankovic, “Curcumin” 2004 J S Wright, Predicting the antioxidant activity of curcumin and curcuminoids, Journal of Molecular Structure: THEOCHEM 591, 207-217, 2002 J A McCleverty, T J Meyer, Comprehensive coordination chemistry, Volume II: The synthesis, reactions, properties & application of coordination compounds, Pergamon Press, 1987 J A McCleverty, T J Meyer, Comprehensive coordination chemistry II, Volume II: Fundamentals: Ligands, complexes, synthesis, purification, and structure, Elsevier, 2005 L Shen, H.-F Ji, Theoretical study on physicochemical properties of curcumin, Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy 67, 619623, 2007 X Wang et al., Enhancing anti-inflammation activity of curcumin through O/W nanoemulsions, Food Chemistry 108, 419-424, 2008 10 L Péret-Almeida, A P F Cherubino, R J Alves, L Dufossé, M B A Glória, Separation and determination of the physico-chemical characteristics of curcumin, demethoxycurcumin and bisdemethoxycurcumin, Food Research International 38, 1039-1044, 2005 11 E Pfeiffer, S Höhle, A M Solyom, M Metzler, Studies on the stability of turmeric constituents, Journal of Food Engineering 56, 257-259, 2003 76 TÀI LIỆU THAM KHẢO 12 Y.-J Wang et al., Stability of curcumin in buffer solutions and characterization of its degradation products, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 15, 1867-1876, 1997 13 C R Girija, N S Begum, A A Syed, V Thiruvenkatam, Hydrogen-bonding and C-H pi pinteractions in 1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)heptane-3,5-dione (tetrahydrocurcumin), Acta Crystallographica Section C 60, 611-613, 2004 14 Y Sugiyama, S Kawakishi, T Osawa, Involvement of the [beta]-diketone moiety in the antioxidative Mechanism of Tetrahydrocurcumin, Biochemical Pharmacology 52, 519-525, 1996 15 S D Sarker, L Nahar, Chemistry for Pharmacy Students: General, Organic and Natural Product Chemistry, John Wiley & Sons, Northern Ireland, 2007 16 P Y Bruice, Organic Chemistry, Prentice Hall, ed 4th, 2003 17 Phan Thanh Sơn Nam, Trần Thị Việt Hoa, Hoá hữu cơ, NXB Đại học Quốc Gia TP.HCM, 2007 18 Thái Doãn Tĩnh, Cở sở hoá học hữu cơ, tập 2, NXB Khoa học Kỹ thuật, Hà Nội, 2005 19 J A McCleverty, T J Meyer, Comprehensive coordination chemistry, Volume II: The synthesis, reactions, properties & application of coordination compounds, Pergamon Press, 1997 20 A R Katritzky, C W Rees, Comprehensive heterocyclic chemistry, V, Elsevier Science, 1997 21 A R Katritzky, C W Rees, Comprehensive heterocyclic chemistry, VI, Elsevier Science, 1997 22 C Selvam, S M Jachak, R Thilagavathi, A K Chakraborti, Design, synthesis, biological evaluation and molecular docking of curcumin analogues as 77 TÀI LIỆU THAM KHẢO antioxidant, cyclooxygenase inhibitory and anti-inflammatory agents, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 15, 1793-1797, 2005 23 J S Shim et al., Hydrazinocurcumin, a novel synthetic curcumin derivative, is a potent inhibitor of endothelial cell proliferation, Bioorganic & Medicinal Chemistry 10, 2987-2992, 2002 24 S Mishra, K Karmodiya, N Surolia, A Surolia, Synthesis and exploration of novel curcumin analogues as anti-malarial agents, Bioorganic & Medicinal Chemistry 16, 2894-2902, 2008 25 R Narlawar et al., Curcumin-Derived Pyrazoles and Isoxazoles: Swiss Army Knives or Blunt Tools for Alzheimer's Disease?, ChemMedChem 3, 165-172, 2008 26 Thái Doãn Tĩnh, Cơ sở hoá học hữu cơ, tập 3, NXB Khoa học & Kỹ thuật, Hà Nội, 2006 27 A Barik et al., Comparative study of copper(II)-curcumin complexes as superoxide dismutase mimics and free radical scavengers, European Journal of Medicinal Chemistry 42, 431-439, 2007 28 V Eybl, D Kotyzova, J Koutensky, Comparative study of natural antioxidants curcumin, resveratrol and melatonin - in cadmium-induced oxidative damage in mice, Toxicology 225, 150-156, 2006 29 Y Jiao et al., Iron chelation in the biological activity of curcumin, Free Radical Biology and Medicine 40, 1152-1160, 2006 30 Y Sumanont et al., Prevention of kainic acid-induced changes in nitric oxide level and neuronal cell damage in the rat hippocampus by manganese complexes of curcumin and diacetylcurcumin, Life Sciences 78, 1884-1891, 2006 78 TÀI LIỆU THAM KHẢO 31 K Mohammadi et al., Synthesis and characterization of dual function vanadyl, gallium and indium curcumin complexes for medicinal applications, Journal of Inorganic Biochemistry 99, 2217-2225, 2005 32 L Shen, H.-Y Zhang, H.-F Ji, A theoretical study on Cu(II)-chelating properties of curcumin and its implications for curcumin as a multipotent agent to combat Alzheimer's disease, Journal of Molecular Structure: THEOCHEM 757, 199-202, 2005 33 S Daniel, J L Limson, A Dairam, G M Watkins, S Daya, Through metal binding, curcumin protects against lead- and cadmium-induced lipid peroxidation in rat brain homogenates and against lead-induced tissue damage in rat brain, Journal of Inorganic Biochemistry 98, 266-275, 2004 34 K I Priyadarsini et al., Role of phenolic O-H and methylene hydrogen on the free radical reactions and antioxidant activity of curcumin, Free Radical Biology and Medicine 35, 475-484, 2003 35 O Vajragupta et al., Manganese complexes of curcumin and its derivatives: evaluation for the radical scavenging ability and neuroprotective activity, Free Radical Biology and Medicine 35, 1632-1644, 2003 36 G K Jayaprakasha, L J M Rao, K K Sakariah, Improved HPLC method for the determination of curcumin, demethoxycurcumin, and bisdemethoxycurcumin, Journal of Agicultural and Food Chemistry 50, 3668-3672 2002 37 W Chearwae, S Anuchapreeda, K Nandigama, S V Ambudkar, P Limtrakul, Biochemical mechanism of modulation of human P-glycoprotein (ABCB1) by curcumin I, II, and III purified from Turmeric powder, Biochemical Pharmacology 68, 2043-2052, 2004 38 B B Aggarwal, A Kumar, A C Bharti, Anticancer potential of curcumin: Preclinical and clinical studies, Anticancer Research 23, 2003 79 TÀI LIỆU THAM KHẢO 39 W M Weber et al., Activation of NF[kappa]B is inhibited by curcumin and related enones, Bioorganic & Medicinal Chemistry 14, 2450-2461, 2006 40 W M Weber, L A Hunsaker, S F Abcouwer, L M Deck, D L Vander Jagt, Anti-oxidant activities of curcumin and related enones, Bioorganic & Medicinal Chemistry 13, 3811-3820, 2005 41 G K Jayaprakasha, L Jaganmohan Rao, K K Sakariah, Antioxidant activities of curcumin, demethoxycurcumin and bisdemethoxycurcumin, Food Chemistry 98, 720-724, 2006 42 T Masuda et al., Chemical studies on antioxidant mechanism of curcumin: Analysis of oxidative coupling products from curcumin and linoleate, Journal of Agicultural and Food Chemistry 49, 2539-2547, 2001 43 G K Jayaprakasha, L Jagan Mohan Rao, K K Sakariah, Chemistry and biological activities of C longa, Trends in Food Science & Technology 16, 533548, 2005 44 W.-F Chen, S.-L Deng, B Zhou, L Yang, Z.-L Liu, Curcumin and its analogues as potent inhibitors of low density lipoprotein oxidation: H-atom abstraction from the phenolic groups and possible involvement of the 4-hydroxy-3-methoxyphenyl groups, 40, 526-535, 2006 45 S M Khopde, K I Priyadarsini, P Venkatesan, M N A Rao, Free radical scavenging ability and antioxidant efficiency of curcumin and its substituted analogue, Biophysical Chemistry 80, 83-89, 1999 46 J.-K Lin, S.-Y Lin-Shiau, Mechanisms of cancer chemoprevention by curcumin, Proc Natl Sci Counc ROC(B) 25, 59-66, 2001 47 H Ahsan, N Parveen, N U Khan, S M Hadi, Pro-oxidant, anti-oxidant and cleavage activities on DNA of curcumin and its derivatives demethoxycurcumin and bisdemethoxycurcumin, Chemico-Biological Interactions 121, 161-175, 1999 80 TÀI LIỆU THAM KHẢO 48 I Chattopadhyay, K Biswas, U Bandyopadhyay, R K Banerjee, Turmeric and curcumin: Biological actions and medicinal applications, Current Science 87, 2004 49 P Mahakunakorn et al., Cytoprotective and cytotoxic effects of curcumin: Dual action on H2O2-Induced oxidative cell damage in NG108-15 cells, Biological & Pharmaceutical 26, 725-728, 2003 50 T Phan, P See, S Lee, SY.Chan, Protective effects of curcumin against oxidative damage on skin cells in vitro: its implication for wound healing, J-Trauma 51, 927931, 2001 51 P Arunothayanun, P Wirachwong, Development of tetrahydrocurcuminoid liposomes as an ingredient for cosmetic products, 7th ASCS conference Bangkok, Thailand, 2005 52 A P Reddy, B R Lokesh, Effect of dietary turmeric (Curcuma longa) on ironinduced lipid peroxidation in the rat liver, Food and chemical toxicology 32, 279283, 1994 53 A P Reddy, B R Lokesh, Studies on spice principles as antioxidants in the inhibition of lipid peroxidation of rat liver microsomes, Molecular and Cellular Biochemistry 111, 117-124 1992 54 P Anand et al., Biological activities of curcumin and its analogues (Congeners) made by man and Mother Nature, Biochemical Pharmacology 76, 1590-1611, 2008 55 Viện dược liệu, Phương pháp nghiên cứu tác dụng dược lý thuốc từ dược thảo, NXB Khoa học Kỹ thuật, Hà Nội, 2006 56 K H Thompson et al., Complementary inhibition of synoviocyte, smooth muscle cell or mouse lymphoma cell proliferation by a vanadyl curcumin complex compared to curcumin alone, Journal of Inorganic Biochemistry 98, 2063-2070, 2004 81 TÀI LIỆU THAM KHẢO 57 A Barik et al., Evaluation of a new copper(II)-curcumin complex as superoxide dismutase mimic and its free radical reactions, Free Radical Biology and Medicine 39, 811-822, 2005 58 Trần Thanh Lương, Nguyễn Đức Hải, Phạm Nguyên Đông Yên, Nguyễn Thị Mai Hương, Tổng hợp vào khảo sát hoạt tính sinh học hợp chất curcumin-kim loại dùng làm màu thực phẩm dược phẩm, Tạp chí Dược liệu 4, 2006 59 S Dutta, S Padhye, K I Priyadarsini, C Newton, Antioxidant and antiproliferative activity of curcumin semicarbazone, 15, 2738-2744, 2005 60 D Simoni et al., Antitumor effects of curcumin and structurally [beta]-diketone modified analogs on multidrug resistant cancer cells, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 18, 845-849, 2008 61 A M Sabari Dutta, Nitasha Gandhe and Subhash Padhye, Enhanced antioxidant activities of metal conjugates of curcumin derivatives, Metal Based Drugs 8, 2001 62 R S Elias, B A Saeed, K Y Saour, N A Al-Masoudi, Microwave-assisted synthesis of dihydropyridones from curcumin, Tetrahedron Letters 49, 3049-3051, 2008 63 J S Shim, J Lee, H.-J Park, S.-J Park, H J Kwon, A New Curcumin Derivative, HBC, Interferes with the Cell Cycle Progression of Colon Cancer Cells via Antagonization of the Ca2+/Calmodulin Function, Chemistry & Biology 11, 14551463, 2004 64 P Maher, T Akaishi, D Schubert, K Abe, A pyrazole derivative of curcumin enhances memory, Neurobiology of Aging In Press, Corrected Proof 65 R Rathore, J P Jain, A Srivastava, S M Jachak, N Kumar, Simultaneous determination of hydrazinocurcumin and phenol red in samples from rat intestinal permeability studies: HPLC method development and validation, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 46, 374-380, 2008 82 TÀI LIỆU THAM KHẢO 66 R Bera, B K Sahoo, K S Ghosh, S Dasgupta, Studies on the interaction of isoxazolcurcumin with calf thymus DNA, International Journal of Biological Macromolecules 42, 14-21, 2008 67 S Venkateswarlu, M S Ramachandra, G V Subbaraju, Synthesis and biological evaluation of polyhydroxycurcuminoids, Bioorganic & Medicinal Chemistry 13, 6374-6380, 2005 68 H H Tønnesen, M Másson, T Loftsson, Studies of curcumin and curcuminoids XXVII Cyclodextrin complexation: solubility, chemical and photochemical stability, International Journal of Pharmaceutics 244, 127-135, 2002 69 S Mishra, U Narain, R Mishra, K Misra, Design, development and synthesis of mixed bioconjugates of piperic acid-glycine, curcumin-glycine/alanine and curcumin-glycine-piperic acid and their antibacterial and antifungal properties, Bioorganic & Medicinal Chemistry 13, 1477-1486, 2005 70 S K Dubey, A K Sharma, U Narain, K Misra, U Pati, Design, synthesis and characterization of some bioactive conjugates of curcumin with glycine, glutamic acid, valine and demethylenated piperic acid and study of their antimicrobial and antiproliferative properties, European Journal of Medicinal Chemistry 43, 18371846, 2008 71 K Shimoda, T Hara, H Hamada, H Hamada, Synthesis of curcumin [beta]maltooligosaccharides through biocatalytic glycosylation with Strophanthus gratus cell culture and cyclodextrin glucanotransferase, Tetrahedron Letters 48, 4029-4032, 2007 72 K S Parvathy, P Srinivas, Ultrasound-assisted reaction of 2,3,4,6-tetra-O-acetyl[alpha]-d-glucopyranosyl bromide with potassium salt of curcumin under PTC conditions, Ultrasonics Sonochemistry 15, 571-577, 2008 73 Đào Hùng Cường, Lê Hải Lợi, Nghiên cứu phản ứng amin hoá β-dixeton curcumin, Hoá học Ứng dụng 2, 35-38, 2006 83 TÀI LIỆU THAM KHẢO 74 Nguyễn Kim Phi Phụng, Phổ NMR - Sử dụng phân tích hữu cơ, NXB Đại học Quốc Gia TP.HCM, TP Hồ Chí Minh, 2005 75 R M Silverstein, F X Webster, D J Kiemle, Spectrometric identification of organic compounds, John Wiley & Sons, New York, ed 7, 2005 84 ... dẫn xuất hydrazinocurcumin (HC) isoxazolcurcumin (IOZ) tổng hợp, đánh giá hoạt tính sinh học so sánh với hoạt tính sinh học curcumin HC, IOZ curcumin thể hoạt tính gây độc tế bào ung thư dòng... isoxazolcurcumin – Khảo sát số hoạt tính sinh học chúng II NHIỆN VỤ VÀ NỘI DUNG ƒ Phân lập curcumin, demethoxycurcumin, bisdemethoxycurcumin từ hỗn hợp curcuminoid trích từ củ nghệ vàng Curcuma longa L ƒ Nghiên. .. 3.3.1 Tính chất vật lý đặc trưng hydrazinocurcumin 56 3.3.2 Biện luận cấu trúc hydrazinocurcumin 57 3.4 Kết khảo sát hoạt tính sinh học .61 3.4.1 So sánh hoạt tính sinh