Đánh giá kết quả điều trị và sự thay đổi các dấu ấn huyết thanh ở bệnh nhân viêm gan virus b mạn tính điều trị tại bệnh viện bệnh nhiệt đới trung ương (2018 2020)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LÊ TRUNG KIÊN ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ SỰ THAY ĐỔI CÁC DẤU ẤN HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN VIRUS B MẠN TÍNH ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI TRUNG ƢƠNG Chuyên ngành : Truyền nhiễm Mã số : 8720109 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS Trần Văn Giang LỜI CẢM ƠN Trong q trình học tập thực luận văn, tơi nhận quan tâm, giúp đỡ quý báu từ thầy cô, anh chị bạn đồng nghiệp Trước tiên, xin chân thành bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc tới: TS Nguyễn Kim Thư– chủ nhiệm Bộ môn Truyền nhiễm Trường Đại học Y Hà Nội, hết lòng giúp đỡ, tạo điều kiện tốt cho học tập nghiên cứu bệnh viện TS Trần Văn Giang –Phó chủ nhiệm Bộ mơn Truyền nhiễm Trường Đại học Y Hà Nội người thầy hết lịng dìu dắt từ bước công tác nghiên cứu khoa học, tận tình bảo tơi sai sót giúp đỡ tơi giải khó khăn q trình thực luận văn Tiếp đến, tơi xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới:  Thầy, cô giáo Bộ môn Truyền nhiễm – Trường Đại học Y Hà Nội tận tình bảo giúp đỡ, tạo điều kiện cho suốt trình học cao học  Các anh chị bác sĩ điều dưỡng Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương  Ban giám hiệu, phòng Đào tạo sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện để tơi học tập nghiên cứu hồn thành luận văn Cuối cùng, xin dành tặng tình cảm sâu sắc biết ơn đến gia đình bạn bè tôi, người bên cạnh, hỗ trợ mặt, chỗ dựa vững tinh thần lẫn vật chất để học tập, nghiên cứu hoàn thành luận văn Hà Nội, ngày 16 tháng 12 năm 2020 Ngƣời làm luận văn Lê Trung Kiên LỜI CAM ĐOAN Tôi Lê Trung Kiên, học viên Cao học 27, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Truyền nhiễm, xin cam đoan: Đây luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn khoa học TS Trần Văn Giang Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 16 tháng 12 năm 2020 Tác giả Lê Trung Kiên DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ADV Adefovir ALT Alanine Amino Transferase Anti- HBc Kháng thể kháng HBcAg Anti- Hbe Kháng thể kháng HBeAg Anti- HBs Kháng thể trung hòa HBsAg APASL The Asian Pacific Association for the study of the Liver – Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Châu Á Thái Bình Dương AST Asparate Transaminase BN Bệnh nhân BVBNĐTƯ Bệnh viện bệnh Nhiệt đới Trung Ương cccDNA Covalently closed circular DNA DDA Direct acting antivirals ETV Entecavir GGT Gamma Glutamyl Transaminase HbcAg Kháng nguyên lõi virus viêm gan B HbeAg Kháng nguyên e virus viêm gan B HbsAg Kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B HBV Virus viêm gan B HBV- DNA Hepatitis B virus - Deoxy Nucleotid Acid HBV genotypes Kiểu gen virus viêm gan B HCC Ung thư biểu mô tế bào gan HIV Human immunodeficiency virus: Virus gây suy giảm miễn dịch người IFN Interferon LAM Lamivudine NA Nucleotid analogue PCR Polymerase Chaine Reaction - Phản ứng khuếch đại chuỗi gen TAF Tenofovir alafenamid fumarate TDF Tenofovir disoproxyl fumarate VGVR B Viêm gan virus B MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng 1: TỔNG QUAN 1.1 Một số vấn đề viêm gan virus B 1.1.1 Lịch sử nghiên cứu phát viêm gan virus B 1.1.2 Tình hình nhiễm virus viêm gan B giới Việt Nam 1.1.3 Virus viêm gan B 1.1.4 Biểu lâm sàng viêm gan virus B 13 1.1.5 Điều trị viêm gan virus B mạn 15 1.1.6 Các thuốc điều trị 21 1.1.7 Một số nghiên cứu giới Tenofovir 31 Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34 2.1 Đối tượng nghiên cứu 34 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu 34 2.1.2 Tiêu chẩn loại trừ 35 2.2 Địa điểm thời gian nghiên cứu 35 2.3 Phương pháp nghiên cứu 35 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 35 2.3.2 Quy trình theo dõi bệnh nhân 36 2.3.3 Sơ đồ nghiên cứu 37 2.4 Công cụ thu thập số liệu 38 2.5 Các số nghiên cứu 38 2.6 Nội dung nghiên cứu 38 2.7 Các tiêu chuẩn nghiên cứu 39 2.8 Các kĩ thuật sử dụng nghiên cứu 40 2.9 Xử lý số liệu 41 2.10 Đạo đức nghiên cứu 42 2.11 Hạn chế khó khăn nghiên cứu 42 2.12 Cách khắc phục sai số 42 Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 43 3.1 Đặc điểm dịch tễ đối tượng nghiên cứu 43 3.2 Tiền sử bệnh 44 3.3 Đặc điểm lâm sàng trước điều trị 46 3.4 Đặc điểm cận lâm sàng trước điều trị 47 3.4.1 Chỉ số sinh hóa huyết học 47 3.4.2 HBeAg 48 3.4.3 AST, ALT trước điều trị 48 3.5 Kết điều trị 51 3.5.1 Đáp ứng lâm sàng 51 3.5.2 Đáp ứng sinh hóa 52 3.5.3 Đánh giá độ đàn hồi gan trước sau điều trị 56 3.6 Thay đổi dấu ấn huyết viêm gan virus B 58 3.7 Tác dụng phụ thuốc 62 Chƣơng 4: BÀN LUẬN 63 4.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 63 4.1.1 Đặc điểm phân bố tuổi, giới nhóm nghiên cứu 63 4.1.2 Đặc điểm tiền sử bệnh nhóm nghiên cứu 65 4.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị nhóm bệnh nhân nghiên cứu 66 4.2.1 Đặc điểm lâm sàng trước điều trị 66 4.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng trước điều trị 67 4.3 Kết điều trị TDF TAF 71 4.3.1 Đáp ứng lâm sàng 73 4.3.2 Đáp ứng số cận lâm sàng 73 4.4 Tác dụng phụ 81 KẾT LUẬN 83 KIẾN NGHỊ 84 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Chẩn đoán giai đoạn nhiễm HBV mạn 14 Bảng 1.2 Các định điều trị phác đồ điều trị viêm gan virus B mạn tính Thế giới Việt Nam 16 Bảng 1.3 Khuyến cáo định điều trị Hiệp hội Gan Mật Châu Âu 2017 18 Bảng 3.1 Phân bố đối tượng tham gia nghiên cứu theo tuổi, giới 43 Bảng 3.2 Phân bố đối tượng tham gia nghiên cứu theo hoàn cảnh phát bệnh 44 Bảng 3.3 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo thời gian phát bệnh 44 Bảng 3.4 Tiền sử thân gia đình 45 Bảng 3.5 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo tiền sử gia đình 45 Bảng 3.6 Triệu chứng lâm sàng trước điều trị 46 Bảng 3.7 Chỉ số hóa sinh huyết học trước điều trị 47 Bảng 3.8 Phân bố bệnh nhân theo HBeAg Anti- HBe 48 Bảng 3.9 Giá trị AST BN trước điều trị 48 Bảng 3.10 Giá trị ALT BN trước điều trị 49 Bảng 3.11: Nồng độ AST, ALT, Bilirubin tồn phần trung bình bệnh BN trước điều trị 49 Bảng 3.12: Độ đàn hồi gan BN trước điều trị (n=64) 50 Bảng 3.13: Tải lượng HBV- DNA BN trước điều trị 50 Bảng 3.14: Đáp ứng dấu hiệu lâm sàng bệnh nhân theo thời gian 51 Bảng 3.15 Chỉ số sinh hóa công thức máu bệnh nhân sau điều trị 52 Bảng 3.16 Đặc điểm số prothrombin trước sau điều trị 53 Bảng 3.17 Phân bố bệnh nhân theo nhóm HBeAg thuốc điều trị 53 Bảng 3.18 Nồng độ AST nhóm BN HBeAg (-) theo thời gian điều trị 54 Bảng 3.19 Nồng độ ALT nhóm BN HBeAg (-) theo thời gian điều trị 54 Bảng 3.20 Nồng độ AST nhóm BN HBeAg (+) theo thời gian điều trị 55 Bảng 3.21 Nồng độ ALT nhóm BN HBeAg (+) theo thời gian điều trị 55 Bảng 3.22 Thay đổi độ đàn hồi gan trình điều trị 56 Bảng 3.23 Mối tương quan điểm xơ số AFP theo điều trị 57 Bảng 3.24 Đáp ứng virus hoàn toàn tải lượng HBV- DNA ban đầu sau tháng điều trị 58 Bảng 3.25 Đáp ứng virus hoàn toàn tải lượng HBV- DNA ban đầu sau tháng điều trị 59 Bảng 3.26 Đáp ứng virus hoàn toàn tải lượng HBV- DNA ban đầu sau tháng điều trị 60 Bảng 3.27 Đáp ứng virus hoàn toàn tải lượng HBV- DNA ban đầu sau 12 tháng điều trị 61 Bảng 3.28 Tỉ lệ chuyển đảo huyết trước sau 3-6-9-12 tháng điều trị 62 Bảng 3.29 Nồng độ Creatinin sau - - - 12 tháng điều trị 62 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Sự phân bố tần suất nhiễm HBV giới Hình 1.2: Dạng cấu trúc tồn HBV Hình 1.3: Mơ hình mơ tả cấu trúc gen HBV Hình 1.4: Quá trình nhân lên VGVRB sản xuất HBsAg Hình 1.6: Các thuốc điều trị viêm gan virus B mạn tính qua giai đoạn 21 Hình 1.7: Cấu tạo thuốc Tenofovir Alafenamide Fumarate 22 Hình 1.8: Cấu tạo thuốc Tenofovir disoproxil fumarate 26 80 tháng thứ 6, 75,6% tháng thứ tới 89,7% tháng thứ 12), thể đáp ứng điều trị từ sớm có hiệu tăng dần Tỉ lệ đáp ứng nhóm có HBeAg (+) thấp so với nhóm có HBeAg (-), 23,6%; 52,7%, 63,6% 83,6% so với 45,8%, 85,4%, 87,5% 95,8% tháng 3, 6, 12 sau điều trị Trong nhóm điều trị TAF cho kết điều trị tốt so với nhóm TDF tháng thứ 3, 6, 12, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê Việc đạt tỉ lệ đáp ứng cao ngày từ tháng thứ 3, tức đáp ứng sớm với điều trị cho thấy nhiều ý nghĩa Nhiều nghiên cứu đáp ứng điều trị sớm nhanh dẫn đến đáp ứng virus lâu dài tốt hơn52,60 Nghiên cứu Shin JW cộng 122 bệnh nhân tải lượng HBV DNA tuần thứ 24 có vai trị tiên đốn tỉ lệ đáp ứng virus tuần 96 tốt tải lượng HBV DNA trước điều trị61 4.3.2.6 Đáp ứng chuyển đảo huyết HBeAg Trong nghiên cứu chúng tơi có 103 bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính điều trị đủ 12 tháng, có 55 bệnh nhân (53,4%) có HBeAg (+) 48 bệnh nhân (46,6%) có HBeAg (-) (Bảng 3.28) Kết chuyển đảo huyết tiêu chí quan trọng đánh giá hiệu thuốc kháng virus9.Các hướng dẫn AASLD, EASL, APASL có quan điểm nhóm bệnh nhân có HBeAg (+) có chuyển đảo huyết năm nên cân nhắc dừng điều trị để đảm bảo đáp ứng virus lâu dài, hạn chế bùng phát virus Trong nghiên cứu chúng tôi, sau tháng điều trị, tỉ lệ chuyển đảo huyết HBeAg trung bình 10,9%, nhóm điều trị TAF 13,6%, TDF 9,1% cho thấy hiệu chuyển đảo huyết xảy sớm Ở tháng thứ 6, tỉ lệ chuyển đảo HBeAg (+) thành HBeAg (-) trung bình 16,4%, nhóm điều trị TAF có tỉ lệ chuyển đảo cao hơn, 81 18,2% so với 15,2% Tỉ lệ cao so với tác giả Lê Thị Hằng với tỉ lệ chuyển đảo huyết đạt 7,69% cao tác giả Hie-Won Haan, tỉ lệ bệnh nhân đạt chuyển đảo huyết điều trị TDF 9%60 Kết thấp so với tác giả Đình Văn Huy tỉ lệ sau tháng 17,9%38 Tỉ lệ tăng so với sau tháng điều trị Sau tháng điều trị, tỉ lệ chuyển đảo huyết HBeAg trung bình đạt 25,5%, nhóm điều trị TAF 27,3%, TDF 24,2% Ở tháng thứ 12, tỉ lệ chuyển đảo huyết HBeAg (+) thành HBeAg (-) trung bình 32,7%, nhóm điều trị TAF có tỉ lệ chuyển đảo cao hơn, 36,4% so với 30,3% Tỉ lệ cao so với tác giả Byrne cộng Tỉ lệ tăng lần so với sau tháng điều trị53 Như thấy tỉ lệ chuyển đảo huyết nghiên cứu chúng tơi có tỉ lệ tăng dần theo thời gian điều trị (10,9%, 16,4%, 25,5% 32,7%) Đặc biệt nhóm điều trị TAF có tỉ lệ chuyển đảo huyết cao nhóm điều trị TDF Điều cho thấy hiệu điều trị TAF cao so với TDF Tuy nhiên kết chúng tơi có khác so với tác giả khác, điều giải thích số lượng bệnh nhân chưa đủ lớn, đại diện cho quần thể Vì cần nghiên cứu cỡ mẫu đủ lớn để tăng tính đại diện độ tin cậy số liệu 4.4 Tác dụng phụ Trong tổng số 103 bệnh nhân nghiên cứu theo dõi điều trị TAF với liều 25 mg viên/1 ngày TDF 300mg uống liên tục hàng ngày Theo dõi số tác dụng phụ thuốc cho thấy: Chỉ số creatinin theo dõi trình điều trị sau tháng tháng, tháng 12 tháng cho thấy trị số trung bình nằm giới hạn bình 82 thường Tuy nhiên nhóm bệnh nhân điều trị bẳng TDF, có bệnh nhân có tăng số creatinin (Bảng 3.29) TAF tiền thân Tenofovir Liên quan chặt chẽ với chất ức chế men chép ngược tương tự TDF, TAF có nồng độ ổn định huyết tương cao TDF liều dùng thấp hơn, đặc tính TAF cho phép chất chuyển hóa hoạt động tenofovir diphosohate tới tế bào gan cao TAF6,7 Sự thải trừ qua thận nguyên vẹn TAF trình phụ nhỏ 1% dù hàm lượng thấp TDF hiệu TAF tương tự TDF an toàn thận Nghiên cứu tiến hành 184 bệnh nhân từ tháng năm 2014 đến tháng năm 2018 Kaneko S cộng cho kết tuần 48 nhóm bệnh nhân dùng TDF có giảm đáng kể mức lọc cầu thận (-5,34± 7,69 ml/ph cao so với nhóm bệnh nhân dùng TAF (-2,3± 7,51ml/ph) Đối với nhóm bệnh nhân chuyển từ TDF sang TAF sụt giảm mức lọc trung bình nhóm bệnh nhân dùng TDF (7,32±4,87ml/ph) chuyển sang TAF có cải thiện đáng kể +3,93±6,18ml/ph tuần thứ 4, +3,88±5,92ml/ ph tuần 12, +2,89±4,26ml/ph tuần 24 83 KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 103 bệnh nhân viêm gan B mạn tính TAF TDF, 40 bệnh nhân điều trị TAF với liều 25 mg viên/1 ngày, 63 bệnh nhân điều trị TDF 300mg uống liên tục hàng ngày Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương, rút số kết luận sau: TAF TDF có hiệu cao điều trị bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính, số hóa sinh, virus huyết học dấu hiệu lâm sàng cải thiện Đáp ứng lâm sàng, cận lâm sàng - Đáp ứng lâm sàng: Mệt mỏi giảm 95,24%, đau tức vùng gan giảm 97,62%, khơng cịn vàng mắt, vàng da Gan to, lách to tồn sau 12 tháng điều trị Khơng có khác biệt nhóm TAF TDF - Đáp ứng cận lâm sàng: Đáp ứng tỉ lệ bình thường hóa ALT, AST khơng có khác biệt TAF TDF Thay đổi dấu ấn huyết - Đáp ứng virus: Đáp ứng điều trị virus nhóm thuốc TAF tương tự nhóm TDF - Đáp ứng huyết thanh: Tỉ lệ đạt chuyển đảo huyết nhóm bệnh nhân có HBeAg(+) chuyển thành HBeAg (-) tăng dần theo thời gian điều trị So sánh hai nhóm điều trị TAF TDF, tỉ lệ cao nhóm điều trị TAF so với nhóm điều trị TDF khác biệt có ý nghĩa thống kê, p