Bài giảng CÔNG NGHỆ NANO VÀ SẢN XUẤT DƯỢC PHẨM

CƠNG NGHỆ NANO VÀ SẢN XUẤT DƯỢC PHẨM Bộ mơn Công nghiệp Dược Mục tiêu: - Khái niệm: CN nano; y học nano; khả ảnh hưởng - Một số hướng khả NC ứng dụng CN nano SX dược phẩm - Một số vấn đề NC CN nano - Một số đặc tính dược học hệ siêu vi tiểu phân Tài liệu tham khảo www Sciencedirect.com International journal of nanomedicine: số năm 2006 Nanomedicine: nanotechnology, Biology and Medicine: Số năm 2005 The open nanomedicine journal: Số 2/2009 Molecular pharmaceutics: số năm 2004 Nanotechnology Tạp chí dược học + Số 1, 2, /2007: Công nghệ nano sản xuất dược phẩm + Số 6/2007: NC điều chế siêu vi tiểu phân titan dioxyd phương pháp thủy nhiệt + 12/2007: Tính tan công nghệ nano nghiên cứu thuốc + Số 8, 9/2008: Thuốc tới đích + NC điều chế vằ đánh giá số đặc tính siêu vi tiểu phân bạc … Giáo trình: ĐH Bách khoa; ĐH quốc gia … Đánh giá: test đánh giá, ý tưởng NCKH, thi hết học phần (60)’ Đề tài nghiên cứu - Tổng quan tài liệu - Bao phân tử - Bào chế đánh giá siêu vi tiểu phân Hỏi đáp – thảo luận – liên hệ haipharm@yahoo.com Tốc độ phát triển công nghệ nano? I Giới thiệu Đầu tư vào CN nano Năm 2000 Mỹ đầu tư 422 triệu USD Năm 2003: 710 triệu Năm 2010 sản phẩm dịch vụ CN nano ướt đạt 1.000 tỷ USD tạo 800.000 đến 2.000.000 triệu việc làm Công nghệ nano đề cập 1.800 lần báo tạp chí năm 2000 Dự đốn sau 2015 làm thay đổi thứ - kể nhận thức Nanomet? Nanomet? Nanomet? I Giới thiệu + Một người cao khoảng 1,7 tỷ nano + Sợi tóc: Đk 80.000 nm + Phân từ AND rộng khoảng 2,5 nm + Virut có kích thước 100 nm + Hồng cầu rộng 7000 nm dày 2000 nm + Các loại bạch cầu: đk: 10.000 – 15.000 nm + Tiểu cầu: 2.000 – 4.000 nm + Tế bào động vật 20.000 nm + Màng sinh chất: 10 nm + Riboxom đk: 25 nm + Ty thể: – mcm …… Kích thước tự nhiên? I - Giới thiệu - Các đơn vị đo kích thước? - Cực lớn cực nhỏ? Kích thước tự nhiên? Khoảng kích thước nghiên cứu? I - Giới thiệu Đã làm với KT cực lớn (KT ước đoán hàng tỷ năm as)? Đặt chân tới mặt trăng (384.400 km) Ánh sáng từ mặt trời đến trái đất (8’18’’) Tín hiệu người gửi vào vũ trụ? Với kích thước nhỏ cực nhỏ? - >mcm?; điện tử? Cấu tạo vật chất??? Nguyên tử - phân tử - xa lạ?Xa lạ! Năng lượng xạ (Planck – 1990) E = hn h=6.625.10-34 J/s n = tần số xạ 1905 Einstein – lượng tử photon De Broglie – giả thiết sóng - hạt, 1924 Heisenberg – NL bất định 1927 Công nghệ nano sản xuất dược phẩm * Siêu vi tiểu phân albumin - Hai kỹ thuật tạo siêu vi hạt albumin, phân loại dựa vào phương pháp gây keo tụ: * Tác động nhiệt độ cao (95 – 170o) + Phân tán albumin thành giọt nhỏ đồng pha dầu, + Nâng nhiệt độ đến 175o - 180o để làm keo tụ albumin + Làm lạnh hịa lỗng với ethyl ether để giảm độ nhớt pha dầu, phân lập cách ly tâm * Tác động tác nhân hóa học + Nhũ hóa dung dịch albumin huyết tương nước vào dầu thực vật 25oC, + Làm biến tính albumin cách phân tán nhũ tương vào ether chứa tác nhân tạo liên kết chéo (2,3 – butadien formaldehyde) + Khuấy, tách ly tâm, làm khô đông khô [] Công nghệ nano sản xuất dược phẩm * Siêu vi tiểu phân gelatin - Nhũ hóa dung dịch gelatin pha dầu, - Cứng hóa giọt gelatin cách giảm nhiệt độ nhũ tương xuống điểm keo tụ - Lọc lấy siêu vi hạt gelatin, - Rửa ổn định cách xử lý với formaldehyde Công nghệ nano sản xuất dược phẩm *Siêu vi tiểu phân Alginat - Natri alginat, polyme bị keo tụ có mặt ion đa hóa trị (ion calci) - Tiểu phân alginat tạo thành đùn nhỏ giọt dung dịch natri alginat vào dung dịch calci clorid - Kích thước tiểu phân phụ thuộc vào giọt dung dịch, thường có kích thước khoảng – mcm sử dụng kỹ thuật phun dung dịch khí nén Cơng nghệ nano sản xuất dược phẩm * Siêu vi tiểu phân chitosan - Chitosan dùng tạo siêu vi nang với protein albumin huyết tương, vaccin, tác nhân chống ung thư, insulin acid nucleic - Chitosan làm tăng hấp thu peptid insulin calcitonin qua niêm mạc mũi - Điều chế cách tạo phức chitosan polyanion (ví dụ tripolyphosphat), kỹ thuật gây keo tụ dung dịch chitosan phân tán tạo nhũ tương pha dầu Công nghệ nano sản xuất dược phẩm * Siêu vi tiểu phân agarose - Siêu vi tiểu phân agarose làm chất mang peptid protein - Điều chế sở giảm nhiệt độ nhũ tương dung dịch agarose dầu xuống nhiệt độ gây keo tụ Kỹ thuật phun sấy sử dụng dung môi siêu tới hạn - Phương pháp phun sấy dung dịch polyme dược chất - Hướng để sản xuất vi tiêu phân siêu vi tiểu phân, (dùng dung môi lỏng siêu tới hạn dung môi lỏng áp suất cao - fluorocarbon) - Dược chất polyme hòa tan CO2 siêu tới hạn, (hoặc hỗn hợp với fluorocarbon), - Phun dịch thu qua đầu phun nhỏ CO2 bốc lập tức, thu siêu vi tiểu phân - Nhiều ưu điểm, kỹ thuật cần đầu tư nghiên cứu Công nghệ nano sản xuất dược phẩm 3.3 Một số đặc tính kỹ thuật nghiên cứu siêu vi tiểu phân - Bước chuyển “công nghệ micro” sang “công nghệ nano” - Điều chỉnh quan niệm, hệ thống máy móc thiết bị cho phù hợp Một số đặc tính hệ tiểu phân - Xu hướng kết tập tạo tiểu phân thành tiểu phân lớn hơn, - Cần sử dụng nhiều chất ổn định tác nhân phân tán khác nhau, hàm lượng ảnh hưởng chúng tới hệ hấp thu yếu tố cần đánh giá Mốt số đặc tính thay đổi - ảnh hưởng kích thước phân bố kích thước tiểu phân đến tính chất hệ q trình cơng nghệ, q trình cơng nghệ khơng cịn thích hợp Hai vấn đề lớn cần nghiên cứu là: - Các thuộc tính hệ nano: đặc tính hóa lý điều trị - Tính thích ứng q trình cơng nghệ với thay đổi tương lai Công nghệ nano sản xuất dược phẩm 3.3 Một số đặc tính kỹ thuật nghiên cứu siêu vi tiểu phân - Kích thước phân bố kích thước: sử dụng thiết bị phân tích kích thước ánh sáng laser - Kính hiển vi điện tử truyền qua (Transmission Electron Microscopy) - Kính hiển vi điện tử đơng lạnh truyền qua (Cryotransmission Electron Microscopy) - Kính hiển vi điện tử quét: chụp ảnh bề mặt siêu vi tiểu phân (được bao lớp vàng kim loại mỏng để phản xạ) - Kính hiển vi lực nguyên tử (AFM):chụp hình dạng siêu vi tiểu phân, xác định kích thước phân bố kích thước chúng - Kích thước trung bình phân bố kích thước: xác định mô đàn hồi tán sắc ánh sáng (Quasi – Elastic Light Scattering) gọi quang phổ tương quan ánh sáng (Photocorrelation Spectroscopy), dựa ước lượng hệ số khuếch tán truyền qua, D, mô tả chuyển động Brownian siêu vi tiểu phân Đường kính thuỷ động lực học siêu vi tiểu phân (dH) suy từ phương trình định luật Stoke Einstein Cơng nghệ nano sản xuất dược phẩm 3.3 Một số đặc tính kỹ thuật nghiên cứu siêu vi tiểu phân - Phân đoạn KT nhờ tác động trường lực lên dòng chảy (the field flow fractionation method), dựa phân lập tiểu phân khác kích thước chúng ngăn thủy tinh mỏng, dịng chảy mang theo siêu vi tiểu phân chảy qua chịu tác động ngoại lực vng góc với dịng chảy, áp dụng cho tiểu phân khoảng kích thước từ 10 nm đến vài trăm mcm Phương pháp sắc ký đồ loại trừ kích thước thực gel thích hợp - Các đặc tính bề mặt: tích điện, tính thân nước, thành phần hóa học khả hấp thụ protein để gây hoạt hóa bổ sung - Sự tích điện bề mặt xác định cách đo zeta - Tính thân nước bề mặt siêu vi tiểu phân đánh giá phương pháp sắc ký tương tác sơ nước Công nghệ nano sản xuất dược phẩm 3.3 Một số đặc tính kỹ thuật nghiên cứu siêu vi tiểu phân - Quang phổ quang điện tử tia X (ESCA): xác định thành phần hóa học bề mặt siêu vi tiểu phân, - Khả hấp thụ protein siêu vi tiểu phân in vivo sau tiêm truyền: đánh giá cách ủ siêu vi tiểu phân với huyết sau phân tích protein hấp thụ bề mặt phương pháp điện di gel 2D – polyacrylamid Đánh giá biến đổi thành phần protein hấp thụ theo thời gian, sử dụng phương pháp điện di mao quản - Tỷ trọng hàm lượng dược chất xác định, từ đại lượng suy diện tích bề mặt riêng tiểu phân mối liên hệ với kích thước tiểu phân - Tỷ trọng siêu vi tiểu phân xác định pycnometry phương pháp ly tâm phân đoạn tỷ trọng (isopycnic) - Nồng độ siêu vi tiểu phân hệ xác định nhờ phân tích trọng lực phép đo độ đục sở ứng dụng định luật Mie Công nghệ nano sản xuất dược phẩm Ứng dụng siêu vi tiểu phân sản xuất thuốc - Sử dụng siêu vi tiểu phân để sản xuất thuốc ứng dụng điều trị giúp: + Tăng hiệu lực điều trị thuốc + Giảm độc tính sản phẩm + Giúp phát triển ngành gen trị liệu cách đưa mảnh ADN vào tế bào (microencapsulation) - Liposome (1970), siêu vi tiểu phân (hoạt tính cao hơn), siêu vi nang - Ứng dụng bào chế với: kháng sinh, kháng virus, diệt ký sinh trùng, diệt tế bào ung thư, protein peptid: kiểm soát giải phóng phân bố, làm tăng tác dụng thuốc cách hiệu Công nghệ nano sản xuất dược phẩm 4.1 Thuốc tiêm tĩnh mạch - Để phát triển thuốc tới đích + Điều trị nhiễm khuẩn nội bào (ampicillin – tăng hàng chục lần; ciprofloxacin) + Điều trị ung thư + Qua hàng rào thể (máu não ) 4.2 Tiêm da, tiêm bắp - Đưa vaccin peptid vào thể - Kéo dài tác dụng, tăng hiệu tiêm chủng 4.3 Đường uống Một số nhược điểm Thời gian thuốc tồn dày ngắn Khả hấp thu kém, không đạt yêu cầu tác dụng điều trị Dược chất khơng bền đường tiêu hóa, đặc biệt peptid Công nghệ nano sản xuất dược phẩm 4.3 Đường uống - Năm 1844 thấy ruột cho lượng lớn tiểu phân thực phẩm không tan vận chuyển qua - Thuật ngữ “thấm bề mặt” (persorption) sử dụng - Đầu năm 1960 chứng minh ruột cho tiểu phân nhỏ thấm qua - Tinh bột ngô (3 – 25 mcm); tinh bột khoai tây (5 – 10 mcm); tinh bột gạo (3 – 10 mcm); phấn hoa (10 – 120 mcm); tảo cát (5 – 12 mcm); tiểu phân PVC (5 – 100 mcm); tiểu phân cellulose tế bào thực vật - Ba đường thấm: + Qua rãnh hẹp mảng Peyer, qua tế bào niêm mạc ruột (tế bào M) qua nang lymphoid độc lập + Thấm qua gian bào + Vận chuyển qua gian bào qua khe tế bào - Sử dụng uống enzym, peptid, vaccin Công nghệ nano sản xuất dược phẩm 4.4 Nhãn khoa - Cấu trúc giải phẫu tự nhiên chế bảo vệ tự nhiên - Cơ chế tiết nước mắt làm cho thuốc bị rửa trôi, - Sinh khả dụng thuốc nhãn khoa thường thấp, – 3% thuốc sử dụng hấp thu qua giác mạc vào tổ chức mắt - Cần thiết phải bào chế dạng thuốc nhãn khoa thích hợp để tăng thời gian lưu thuốc hấp thu dược chất - Hướng nghiên cứu bào chế hệ keo sở sử dụng siêu vi tiểu phân chứa dược chất, kết bước đầu khả quan Công nghệ nano sản xuất dược phẩm Kết luận - Tác động lớn công nghệ nano - Cơ hội để phát triển - Nghiên cứu triển khai để tiếp cận - Công nghệ nano bao trùm có nhiều lĩnh vực, thực từ vấn đề đơn giản khả thi - Siêu vi tiểu phân dược chất polyme (có không chứa dược chất) hướng khả thi ứng dụng công nghệ nano sản xuất dược phẩm - Sử dụng loại polyme tự nhiên (hoặc tổng hợp) tương hợp sinh học tốt tương hợp chuyển hóa thể - Chọn phương pháp thích hợp ... - Y cụ sản xuất công nghệ nano - Dược phẩm sản xuất cơng nghệ nano để chẩn đốn, phịng, điều trị, tăng cường sức khỏe Công nghệ nano sản xuất dược phẩm Lịch sử hình thành phát triển CN nano -... vi nang Công nghệ nano sản xuất dược phẩm •Thảo luận - Sẽ vải không bị ố bẩn (KN CN nano) ? - Sẽ tìm thuốc tự tìm tới đích gây bệnh? Cơng nghệ nano sản xuất dược phẩm Công nghệ nano sản xuất dạng... nghệ nano sản xuất dược phẩm Thảo luận: Điều chế siêu vi tiểu phân carbon? Công nghệ nano sản xuất dược phẩm I Giới thiệu - Kích thước tiểu phân? Tiểu phân?? + Kích thước tiểu phân sản xuất dược