Công nghệ nano và sản xuất dược phẩm

Công nghệ nano sản xuất dược phẩm Giới thiệu I Công nghệ nano định nghĩa khoa học sáng tạo nguyên liệu, thiết bị hệ thống hữu ích nhờ thao tác, xếp mức nguyên tử, phân tử cấu trúc siêu phân tử, đồng thời khai thác đặc tính tượng xuất vật chất kích thước nano Nhờ phát triển công nghệ nano, ưu điểm sẵn có nguyên liệu hệ thống tăng cường cách đáng kể, làm cho nguyên liệu hệ thống có đặc tính vật lý, hóa học, sinh học, tượng q trình Như ba thuộc tính quan trọng cơng nghệ nano là: - Các thao tác thực mức nano - Kích thước vật liệu mức nano - Kết công nghệ tạo vật liệu, thiết bị hệ thống hữu ích Trên thực tế, ý tưởng xây dựng vật chất từ mức phân tử nguyên tử nhà vật lý Richard Feynman đưa vào năm 1959, khái niệm thử nghiệm công nghệ nano hình thành hồn chỉnh vào năm 1970 Về giới hạn kích thước, có nhiều quan niệm khác nhau, nhìn chung cơng nghệ nano nghiên cứu tác động khoảng từ – 100 nm (có tác giả lấy từ 0,1 nm), kích thước chất rắn thường thể tính chất đặc biệt, kể đặc tính quang học phân tán mơi trường lỏng (bảng 1)  Kích thước nano có ý nghĩa quan trọng, liên quan đến vật chất cấu phần sinh học - ngun tử hydro có đường kính khoảng 0,1 nm; phân tử ADN rộng khoảng 2,5 nm; virut có kích thước khoảng 100 nm; tế bào hồng cầu có đường kính khoảng 7000 nm, dày khoảng 2000 nm Y học nano định nghĩa trình chẩn đoán, điều trị, ngăn chặn bệnh tật, tăng cường cải thiện sức khoẻ người cách sử dụng kiến thức, y cụ dược phẩm mức phân tử (mức nano) sản xuất công nghệ nano  Trong công nghệ dược phẩm, nhiều hướng triển khai, nhiều nghiên cứu tập trung sản xuất ứng dụng siêu vi tiểu phân siêu vi nang có kích thước tới khoảng 1000 nm để bào chế dạng thuốc có thuộc tính đặc biệt mặt điều trị Bảng 1: Kích thước tiểu phân tán pha lỏng tính truyền quang hệ Kích thước (nm) Tính truyền quang 1000 Dạng sữa trắng Nguyễn Thanh Hải, Khoa Y Dược Đại học Quốc gia Hà Nội[Type text] Page II Tác động công nghệ nano tới ngành khoa học sản xuất Mọi tính chất vật chất nguyên tử cách xếp chúng định, điều cho thấy khả tác động vô to lớn công nghệ nano tất ngành khoa học sản xuất  Hiện tại, khoa học giai đoạn đầu nghiên cứu phát triển tạo cấu trúc nano, thấy lĩnh vực cơng nghệ tạo cách mạng lớn mơ hình hiệu sản xuất tất lĩnh vực công nghiệp, đặc biệt khoa học vật liệu, sản xuất, cơng nghệ máy tính, y dược, hàng khơng, mơi trường, lượng, Tổng ảnh hưởng xã hội công nghệ nano đánh giá lớn ảnh hưởng kết hợp lĩnh vực chip silicon (mạch tích hợp), chẩn đốn hình ảnh, cơng nghệ thơng tin, công nghiệp chất dẻo tạo nên Trên thực tế, công nghệ nano tác động tới sống, phát triển nhanh chóng khoa học sản xuất tạo bước tiến dài thời gian tới  Một ví dụ tầm quan trọng công nghệ nano, làm thay đổi đặc tính vật chất nói chung, phải kể đến trường hợp cacbon Từ nguyên tử cacbon xếp cách thức khác thu vật liệu với tính chất vơ đặc biệt Cacbon tạo cấu trúc có độ cứng cao lung linh tự nhiên kim cương, bên cạnh tạo loại vật liệu mềm dùng để viết than chì Gần đây, nhờ công nghệ nano, khoa học tạo phân tử hình cầu gồm 60 nguyên tử cacbon (buckyball – C60) tạo ống cacbon (nanotube) có đặc tính đặc biệt, ứng dụng nhiều lĩnh vực kể y dược (hình 1) Cũng từ cacbon, nhờ công nghệ nano, Việt Nam sản xuất thành công mực dùng cho máy in laser để xuất sử dụng cho nhu cầu nước đạt hiệu kinh tế cao  (1) Phân tử C60 hình cầu (2) ống cacbon (nanotube) Hình 1: Các sản phẩm từ cacbon tạo nhờ công nghệ nano Y sinh học lĩnh vực ứng dụng mạnh mẽ tiến công nghệ nano Như biết, chuỗi ADN có vai trò định sinh giới, quan điểm công nghệ nano, người chủ động tạo nhiều cách xếp chuỗi khả tác động gần vô hạn Công nghệ nano tạo loạt phương pháp nghiên cứu thành phần cấu trúc sinh học receptor, kênh ion, thành phần chức khác tế bào Nguyễn Thanh Hải, Khoa Y Dược Đại học Quốc gia Hà Nội[Type text] Page sống Trong tương lai sản xuất robot y cụ nhờ ứng dụng công nghệ nano, nanorobot di chuyển hệ mạch để sửa chữa khiếm khuyết, sai lệch thể, giúp cho nhà phẫu thuật chữa trị bệnh tật Nhờ cơng nghệ nano chế tạo phận, dụng cụ có khả thay quan nội tạng điều chỉnh hoạt động chúng, tạo sở để phát triển liệu pháp thay nhiễm sắc thể Sức khoẻ người gắn liền điều khiển yếu tố có kích thước mức độ phân tử, để trì tình trạng sức khỏe tốt, cần có thiết bị tác nhân mức phân tử khía cạnh này, cơng nghệ nano giúp tạo cấu trúc sinh học mới, chẳng hạn robot sinh học có cấu tạo gồm khoảng 300 gen, tương đương với gen nhỏ vi khuẩn Các cấu trúc sản sinh vitamin, hocmon, enzym cytokin mà thể người bệnh bị thiếu hụt hấp thụ chọn lọc chuyển hoá chất độc, mảnh vụn nội bào không tiêu hố thành sản phẩm khơng độc Chế tạo phận cảm ứng sinh học tiếp cận tới tế bào robot cấy thể, điều khiển từ bên ngồi để kích hoạt điều chỉnh tín hiệu thần kinh, điều trị bệnh như: bệnh liên quan đến thiếu enzym, thiếu hocmon, Azeimer Parkinson Ngồi tạo “cổng” nano cho phép kiểm soát vận chuyển điện tích, phân tử có đặc tính xác định, ứng dụng để tạo thiết bị phân lập phân tích sinh học mức phân tử để nhận biết enzym, kháng thể, protein, ADN Cổng nano ứng dụng để chế tạo thiết bị giải mã nhanh ADN cách dùng cổng có đường kính đặc biệt, có cấu trúc hình học lặp lại với độ xác cao để nhận biết chuỗi xoắn kép ADN cách cho chuỗi qua cổng nano Với thiết bị này, hy vọng làm tăng tốc giải mã gen lên nhiều lần Quan điểm công nghệ nano làm đời lĩnh vực khoa học sinh học phân tử, bệnh học phân tử, liệu pháp gen , mà ứng dụng hầu hết lĩnh vực công nghệ dược phẩm, góp phần sản xuất thuốc mới, giúp chữa trị nâng cao sức khỏe người  Trong lĩnh vực tổng hợp hóa dược nghiên cứu phát triển thuốc, nhiều phương pháp hiệu xuất ứng dụng thành công thực tế Phương pháp tổng hợp pha rắn (solid phase synthesis) giúp cho q trình tổng hợp hóa học thực nhanh chóng phân tử, nhóm chức xác định, nghiên cứu thu chất mới, tinh khiết, với lượng nhỏ Nhờ nghiên cứu tác nhân gây bệnh qui mô phân tử mà dự đốn, sàng lọc phân tử có tác dụng dược lýý sở phương pháp mơ máy tính (molecular modeling) Tổng hợp dược chất sở vật liệu nano hướng có nhiều triển vọng Các nghiên cứu bước đầu khả phát triển dược phẩm sở dẫn suất phân tử hình cầu C60 (một sản phẩn điển hình công nghệ nano) cho thấy: đáp ứng sinh học tốt, Nguyễn Thanh Hải, Khoa Y Dược Đại học Quốc gia Hà Nội[Type text] Page độc tính thấp, dự đốn điều trị nhiều loại bệnh như: chống virut (kế virut HIV), diệt khuẩn, chống ung thư, tác nhân chống gốc tự do, tác nhân chữa bệnh teo cơ, bệnh Pakinson  Trong bào chế thuốc, nhờ ứng dụng công nghệ nano, nhiều công thức đường dùng thuốc phát triển, mở rộng đáng kể hiệu lực điều trị, đặc biệt giúp phát triển dạng thuốc tác dụng đích, điều trị cách hiệu nhiều loại bệnh  Một số thành tựu đạt sản xuất khoang nano (nanoshell) chứa dược chất có vỏ vàng Khi tiêm, chúng tập trung vào tế bào ung thư (cả tế bào ung thư di đơn lẻ!), dược chất kích hoạt giải phóng nhờ sử dụng tia hồng ngoại có bước sóng khác từ bên ngồi Dạng sử dụng để cung cấp insulin điều trị bệnh đái tháo đường Nhiều nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật phân phối thuốc nhờ dendrimer (dendrimer phần tử tổng hợp có dạng phân nhánh hình cây, đường kính khoảng vài nano) để làm chất mang thuốc Các dendrimer thiết kế đặc biệt để chúng phát tế bào bị bệnh (ung thư, nhiễm virut ký sinh trùng), chẩn đốn tình trạng bệnh, phân phối thuốc hiển thị kết điều trị Hướng ý nghiên cứu nhiều khả thi sản xuất thuốc sở sử dụng siêu vi tiểu phân siêu vi nang làm chất mang II ứng dụng công nghệ nano sản xuất dược phẩm 3.1 Công nghệ nano sản xuất dạng thuốc Bên cạnh dạng thuốc qui ước phát triển ổn định, hệ giải phóng dược chất có kiểm sốt nghiên cứu phát triển mạnh thời gian vừa qua ngày phổ biến thực tế điều trị, đến nhận thấy hệ, gồm có: - Thế hệ thứ nhất: Nhóm thuốc kiểm sốt giải phóng dược chất theo tốc độ định, - Thế hệ thứ hai: Nhóm thuốc kích hoạt giải phóng dược chất theo tốc độ định nhờ cảm biến lượng, - Thế hệ thứ ba: Nhóm thuốc kích hoạt điều chỉnh tốc độ giải phóng nhờ cảm biến lượng cảm biến sinh học nhận thông tin phản hồi thể, - Thế hệ thứ tư: Nhóm thuốc gắn với đích tác dụng nhờ “khớp nối” sinh học, kích hoạt giải phóng điều chỉnh tốc độ nhờ cảm biến lượng cảm biến sinh học nhận thông tin phản hồi thể  Cũng ngành sản xuất vật liệu khác, công nghệ nano dự đoán tạo cách mạng lớn sản xuất thuốc, đặc biệt thúc đẩy phát triển mạnh nhóm thuốc kiểm sốt giải phóng dược chất hệ thứ ba thứ tư Tác động theo chiều hướng này, công nghệ nano nghiên cứu phát triển nhiều lĩnh vực như: phát triển thiết bị dò tìm, chẩn đốn, đầu dò cảm ứng sinh học, khớp nối sinh học , đặc biệt sản xuất thuốc sở tiểu phân mức nano (siêu vi tiểu phân) Nguyễn Thanh Hải, Khoa Y Dược Đại học Quốc gia Hà Nội[Type text] Page Trên thực tế, quan điểm nghiên cứu bào chế mức độ phân tử đề cập đến từ năm 1970 Với quan điểm đó, nhà khoa học đưa hướng nghiên cứu q trình bào chế tính chất thành phần đánh giá giải thích sở phân tử Tuy nhiên chủ yếu xét vai trò cấu trúc phân tử ảnh hưởng chúng đến đặc tính hóa lý sản phẩm (đặc biệt đến kết cấu dạng thuốc viên) 2 Trong nước, công nghệ nano đặt vấn đề để tiếp cận môn Công Nghiệp Dược - Đại học Dược Hà Nội tiến hành nghiên cứu bào chế mức phân tử, qua tạo phức lồng phân tử dược chất khó tan với dẫn chất cyclodextrin ,  3.2 Sản xuất thuốc sở siêu vi tiểu phân Sản xuất thuốc sở siêu vi tiểu phân hướng nghiên cứu nhiều, kế thừa kỹ thuật trước đây, hứa hẹn nhiều thay đổi mặt tác dụng thuốc, có hai lĩnh vực là: - Sản xuất tiểu phân dược chất có kích thước nano, - Sản xuất siêu vi tiểu phân đóng vai trò chất mang thuốc cho dạng bào chế (thường siêu vi tiểu phân polyme có khơng chứa dược chất ) 3.2.1 Sản xuất dược chất có kích thước tiểu phân mức nano Sản xuất dược chất dạng siêu vi tiểu phân xem cách mạng lần thứ hai kích thước tiểu phân bào chế dạng thuốc Trước đây, việc giảm kích thước tiểu phân xuống cỡ micromet, tạo cách mạng lần 1, giúp tăng đáng kể sinh khả dụng cho dược chất khó tan  Giảm tiếp kích thước tiểu phân dược chất xuống vùng nano, mặt mục đích trước làm mịn nguyên liệu để tăng diện tích tiếp xúc với mơi trường làm tăng khả giải phóng dược chất từ dạng thuốc Mặt khác, cơng nghệ cho phép tạo vật liệu, dược chất có tính chất khác hẳn có tính chất khác với dạng rắn thơng thường (có thể thấm trực tiếp qua màng sinh học, dùng bào chế hỗn dịch nano để tiêm tĩnh mạch ) Một số sản phẩm phát triển theo cách gồm: sản phẩm dùng nha khoa; kem chống nắng suốt sử dụng hạt nano kích thước nhỏ bước sóng vùng nhìn thấy; sản xuất vật liệu y học (cả ứng dụng dân dụng) từ siêu vi tiểu phân titan dioxyd bạc có tác dụng diệt khuẩn cao  Để sản xuất siêu vi tiểu phân dược chất thường áp dụng kế thừa kỹ thuật có như: xay nghiền, điều khiển trình kết tủa, phun sấy sử dụng dung môi lỏng siêu tới hạn 3.2.2 Điều chế siêu vi tiểu phân polyme làm chất mang dạng bào chế Sử dụng siêu vi tiểu phân polyme gắn kết với dược chất để bào chế dạng thuốc hướng hứa hẹn nhiều triển vọng, đặc biệt lĩnh vực sản xuất thuốc tác dụng đích Nguyễn Thanh Hải, Khoa Y Dược Đại học Quốc gia Hà Nội[Type text] Page Trong công nghệ dược phẩm, siêu vi tiểu phân loại định nghĩa hạt nhỏ dạng keo, điều chế từ polyme, kích thước chúng vùng nano, phần lớn vào khoảng 200 nm, có chứa dược chất khơng Có thể phân thành hai loại siêu vi tiểu phân: - Siêu vi hạt: siêu vi tiểu phân có dạng cốt polyme, - Siêu vi nang: siêu vi tiểu phân có cấu tạo gồm màng polyme bao quanh nhân dầu nước (hình 2) Hình 2: Cấu tạo siêu vi hạt (1) siêu vi nang (2)  Các siêu vi tiểu phân kiểu phát triển từ đầu năm 1970, phát triển nhờ kế thừa kỹ thuật đơn giản biết, dễ triển khai qui mô lớn, tiểu phân ổn địch, dễ chuyển sang dạng đơng khơ thích hợp để bào chế dạng thuốc khác  Để sản xuất siêu vi tiểu phân, nhìn chung có hai nhóm phương pháp là: - Poly hố monome, - Điều chế trực tiếp từ loại polyme 3.2.2.1 Điều chế siêu vi tiểu phân trình polyme hố monome Polyme hóa nhũ tương Đây phương pháp ứng dụng sớm để điều chế siêu vi tiểu phân polyme hóa monome Phương pháp phân thành hai loại sở pha ngoại dung môi hữu hay nước - Pha ngoại dung môi hữu cơ, dung dịch monome phân tán thành nhũ tương dung môi hữu Khơi mào q trình polyme hóa yếu tố thích hợp, chiều dài mạch polyme dài dần tạo thành siêu vi tiểu phân không tan Chất diện hoạt sử dụng để tránh kết tập siêu vi tiểu phân tạo thành giai đoạn đầu polyme hóa Một số loại siêu vi tiểu phân sản xuất phương pháp như: polyacrylamid; poly(methylmethacrylat – PMMA); poly(ethylcyanoacrylat) – PECA) poly(butylcyanoacrylat) Dung môi hữu thường sử dụng gồm: cyclohexan, n – pentan, toluen Hiện nay, phương pháp phổ biến phải sử dụng dung môi hữu cơ, chất xúc tác chất diện hoạt trình điều chế - Pha ngoại nước, monome hòa tan pha ngoại (thường không cần sử dụng chất hoạt động bề mặt chất nhũ hóa) Sự polyme hóa khơi mào nhiều tác nhân khác như: ion, gốc tự do, tia gamma Sau trình trùng hợp kết thúc, tách rửa siêu vi tiểu phân tạo thành phương pháp thích hợp Ví dụ siêu vi tiểu phân PMMA điều chế Nguyễn Thanh Hải, Khoa Y Dược Đại học Quốc gia Hà Nội[Type text] Page phuơng pháp polyme hóa monome methylmethacrylat (MMA) nhờ tác nhân khơi mào gốc tự do, sử dụng làm chất mang cho vaccin Phương pháp thích hợp để điều chế siêu vi nang  Polyme hóa bề mặt Trong phương pháp này, monome dược chất hòa tan trong hỗn hợp gồm loại dầu cồn tuyệt đối Đùn chậm hỗn hợp qua kim nhỏ vào dung dịch nước chứa chất hoạt động bề mặt ion khơi mào phản ứng polyme hóa, khuấy trộn (có thể có không lượng nhỏ ethanol aceton) Khi tiếp xúc với ion khơi mào pha nước, monome trùng hợp tạo siêu vi nang Phương pháp đươc ứng dụng thành công để tạo siêu vi nang poly(alkylcyanoacrylat) từ monome cyanoacrylat, tạo siêu vi nang insulin Các siêu vi tiểu phân polyme tạo thành nhờ phương pháp đa trùng ngưng bề mặt (interfacial polycondensation) bề mặt phân cách monome thân dầu (ví dụ phtaloyldichlorid) monome thân nước (ví dụ diethylenetriamin) với có mặt không chất diện hoạt Các siêu vi tiểu phân tạo thành thường có kích thước nhỏ 500nm  3.2.2.2 Điều chế siêu vi tiểu phân từ polyme Trong nhóm phương pháp này, siêu vi tiểu phân điều chế từ polyme, có ưu điểm xác định chất polyme cấu thành, không phụ thuộc vào điều kiện môi trường phân tán phương pháp sử dụng monome Một số kỹ thuật gồm: Nhũ tương hóa – bốc dung mơi (hình 3) Phương pháp gồm hai giai đoạn: - Giai đoạn 1: nhũ tương hóa dung dịch polyme dược chất dung mơi hữu vào pha nước, - Giai đoạn 2: làm bay dung môi, polyme dược chất kết tủa dạng siêu vi hạt Phương pháp thích hợp với dược chất tan dầu, khó triển khai qui mô lớn Các polyme hay sử dụng phương pháp ethyl cellulose, cellulose acetat phthalat , để tạo siêu vi tiểu phân với số dược chất testosteron, loperamid, cyclosporin A indomethacin Hình 3: Kỹ thuật nhũ tương hóa – bốc dung môi  Kỹ thuật thay dung môi kết lắng bề mặt Thay dung môi kết lắng bề mặt hai phương pháp tương tự nhau, dựa sở kỹ thuật nhũ hóa tự phát pha nội dung dịch polyme dung mơi hữu vào pha nước (hình Nguyễn Thanh Hải, Khoa Y Dược Đại học Quốc gia Hà Nội[Type text] Page 4) Chúng khác là, phương pháp thay dung mơi tạo thành siêu vi hạt siêu vi nang phương pháp kết lắng bề mặt tạo thành siêu vi nang Hình Kỹ thuật thay dung mơi  - Kỹ thuật thay dung mơi sử dụng q trình khuếch tán, hòa lỗng dung mơi hữu (dùng hòa tan polyme) từ tướng nội vào pha nước (có không chất hoạt động bề mặt), làm cho polyme bị kết tủa Phương pháp thực sau: hòa tan polyme (ví dụ polyme acid lactic) dung mơi trộn lẫn với nước có mức độ phân cực trung bình; bơm dung dịch vào pha nước có chứa chất hoạt động bề mặt khuấy liên tục Do dung môi bị khuếch tán từ pha hữu vào nước làm cho polyme bị tủa lại bề mặt phân cách pha, tạo thành siêu vi hạt Nếu pha hữu có sử dụng thể tích nhỏ dầu tạo thành siêu vi nang - Phương pháp kết lắng bề mặt sử dụng để sản xuất siêu vi nang, kỹ thuật nhũ hóa/rắn hóa (emunsification/solidification) Trong phương pháp kết lắng bề mặt, polyme (ví dụ polylactic acid) dược chất hòa tan hỗn hợp dung mơi (ví dụ benzyl benzoat, aceton, phospholipid) Hỗn hợp sau bơm chậm vào mơi trường nước khuấy trộn, kết lắng polyme bề mặt pha nước siêu vi giọt benzoyl tạo siêu vi nang kích thước khoảng 220 nm ,  * Kỹ thuật nhũ hóa/khuếch tán dung mơi Trong phương pháp này, polyme tạo vỏ (và dầu) hòa tan vào dung mơi hòa tan phần nước, (ví dụ propylen carbonat) làm bão hòa nước để đảm bảo trạng thái cân nhiệt động học lúc đầu hai chất lỏng Tiếp sau đó, pha dung mơi bão hòa nước – polyme nhũ hóa lượng lớn dung dịch nước chứa chất ổn định, khuếch tán dung môi vào pha ngoại tạo thành siêu vi hạt siêu vi nang, tùy theo tỷ lệ dầu – polyme Dung môi loại cách cho bay lọc (hình 5) Phương pháp có nhiều ưu điểm như: tỷ lệ tạo siêu vi nang cao, không cần đồng hóa, mẻ đồng nhất, dễ triển khai lớn, đơn giản phân bố kích thước tiểu phân hẹp Tuy nhiên có nhược điểm cần dùng lượng nước lớn lượng dược chất hòa tan vào pha ngoại Nguyễn Thanh Hải, Khoa Y Dược Đại học Quốc gia Hà Nội[Type text] Page Hình 5: Kỹ thuật nhũ tương hóa/khuếch tán dung mơi  * Kỹ thuật hóa muối với polyme tổng hợp Kỹ thuật hóa muối dựa sở phân tách dung môi trộn lẫn với nước từ dung dịch nước tác dụng hóa muối Kỹ thuật xem cải tiến phương pháp nhũ hóa/khuếch tán dung mơi Polyme dược chất hòa tan dung mơi (ví dụ aceton), nhũ hóa vào gel nước chứa tác nhân gây hóa muối (các chất điện giải magnesi clorid, calci clorid, magnesi acetat, chất không điện ly đường) tác nhân ổn định keo polyvinylpyrolidon hydroxyethyl cellulose Nhũ tương dầu/nước pha lỗng với thể tích nước (hoặc dung dịch) thích hợp để làm lỗng nồng độ chất hóa muối, giúp tăng cường khuếch tán aceton vào pha nước, kết tạo thành siêu vi hạt Lựa chọn tác nhân hóa muối quan trọng ảnh hưởng tới hiệu suất tạo nang dược chất Cả tác nhân hóa muối dung mơi sau loại cách lọc dòng chảy chéo (cross-flow filtration)  3.2.2.2 Điều chế siêu vi tiểu phân từ đại phân tử tự nhiên Siêu vi tiểu phân albumin Có hai kỹ thuật để tạo siêu vi hạt albumin, phân loại dựa vào phương pháp gây keo tụ: - Tác động nhiệt độ cao (95 – 170o) - Tác động tác nhân hóa học Phương pháp tác động nhiệt điều chế siêu vi hạt albumin cách phân tán albumin thành giọt nhỏ đồng pha dầu, nâng nhiệt độ đến 175o - 180o 10 phút để làm keo tụ albumin Hỗn hợp làm lạnh hòa lỗng với ethyl ether để giảm độ nhớt pha dầu, phân lập cách ly tâm Phương pháp sử dụng tác nhân hóa học tiến hành cách nhũ hóa dung dịch albumin huyết tương nước vào dầu thực vật 25oC, làm biến tính albumin cách phân tán nhũ tương vào ether chứa tác nhân tạo liên kết chéo (2,3 – butadien formaldehyde) Các tiểu phân khuấy, tách ly tâm, làm khô đông khô  Siêu vi tiểu phân gelatin Các siêu vi tiểu phân gelatin điều chế cách nhũ hóa dung dịch gelatin pha dầu, làm cứng giọt gelatin cách giảm nhiệt độ nhũ tương xuống điểm keo tụ Lọc lấy siêu vi hạt gelatin, rửa ổn định cách xử lý với formaldehyde  Nguyễn Thanh Hải, Khoa Y Dược Đại học Quốc gia Hà Nội[Type text] Page Siêu vi tiểu phân Alginat Natri alginat polyme bị keo tụ có mặt ion đa hóa trị (ví dụ ion calci) Các tiểu phân alginat thường tạo thành đùn nhỏ giọt dung dịch natri alginat vào dung dịch calci clorid Kích thước tiểu phân phụ thuộc vào giọt dung dịch, thường có kích thước khoảng – mcm sử dụng kỹ thuật phun dung dịch khí nén  Siêu vi tiểu phân chitosan Chitosan sử dụng để tạo siêu vi nang với protein albumin huyết tương, vaccin, tác nhân chống ung thư, insulin acid nucleic Chitosan làm tăng hấp thu peptid insulin calcitonin qua niêm mạc mũi Các siêu vi tiểu phân chitosan điều chế sở tạo thành phức chitosan polyanion (ví dụ tripolyphosphat) kỹ thuật gây keo tụ dung dịch chitosan phân tán tạo nhũ tương pha dầu  Siêu vi tiểu phân agarose Các siêu vi tiểu phân agarose điều chế để làm chất mang peptid protein sử dụng cho điều trị Chúng điều chế sở giảm nhiệt độ nhũ tương dung dịch agarose dầu xuống nhiệt độ gây keo tụ ,  3.2.2.2 Kỹ thuật phun sấy sử dụng dung môi siêu tới hạn Kỹ thuật phát triển sở phương pháp phun sấy dung dịch polyme dược chất Hiện tại, hướng có triển vọng lớn để sản xuất vi tiêu phân siêu vi tiểu phân, đặc biệt sử dụng dung môi lỏng siêu tới hạn (supercritical - ví dụ CO2 siêu tới hạn) dung mơi lỏng áp suất cao (ví dụ fluorocarbon) Trong phương pháp này, dược chất polyme hòa tan CO2 siêu tới hạn, (hoặc hỗn hợp với fluorocarbon), phun dịch thu qua đầu phun nhỏ CO2 bốc lập tức, thu siêu vi tiểu phân Phương pháp có nhiều ưu điểm, nhiên kỹ thuật cần đầu tư nghiên cứu nhiều  3.3 Một số đặc tính kỹ thuật nghiên cứu siêu vi tiểu phân Cơng nghệ dược phẩm có bước chuyển từ “công nghệ micro” sang “công nghệ nano”, trình này, dự đốn, có nhiều thay đơi Trong lĩnh vực bào chế, trước dạng thuốc thường sản xuất phát triển từ tiểu phân có kích thước khoảng từ vài đến vài chục micromet, kích thước tiểu phân giảm xuống cỡ nanomet cần thiết phải điều chỉnh lại quan niệm, hệ thống máy móc thiết bị cho phù hợp Chính nghiên cứu so sánh đặc tính vật lý siêu vi tiểu phân vi tiểu phân công việc quan trọng giúp tiếp cận tương thích để triển khai công nghệ nano sản xuất dược phẩm Một số đặc tính hệ tiểu phân hệ siêu vi tiểu phân như: Nguyễn Thanh Hải, Khoa Y Dược Đại học Quốc gia Hà Nội[Type text] Page 10 - Xu hướng kết tập tạo tiểu phân thành tiểu phân lớn hơn, trình diễn giai đoạn khác khau làm tính chất hệ nano - Cần sử dụng nhiều chất ổn định tác nhân phân tán khác nhau, hàm lượng ảnh hưởng chúng tới hệ hấp thu yếu tố cần đánh giá Mốt số đặc tính thay đổi khó lường trước ảnh hưởng kích thước phân bố kích thước tiểu phân đến tính chất hệ trình cơng nghệ, q trình cơng nghệ khơng thích hợp Điều cho thấy có hai vấn đề lớn cần nghiên cứu là: - Nghiên cứu thuộc tính hệ nano đặc tính hóa lý điều trị - Nghiên cứu tính thích ứng q trình cơng nghệ với thay đổi tương lai Các hệ nano thường nghiên cứu số phương pháp như: Kích thước phân bố kích thước thơng số quan trọng, định có đảm bảo để thể đặc tính hệ nano khơng (đặc biệt hệ sử dụng để tiêm tĩnh mạch) Xác định kích thước phân bố kích thước tiểu phân cách sử dụng thiết bị phân tích kích thước ánh sáng laser Ngồi xác định kích thước hình dạng siêu vi tiểu phân kỹ thuật hiển vi khác như: - Kính hiển vi điện tử truyền qua (Transmission Electron Microscopy) sử dụng để quan sát siêu vi tiểu phân sau chúng nhuộm acid phosphotungstat với uranyl acetat khơng - Kính hiển vi điện tử đông lạnh truyền qua (Cryotransmission Electron Microscopy) dùng để quan sát trực tiếp siêu vi tiểu phân sau mẫu phân tán pha lỏng đông lạnh nhiệt độ thấp Ngoài cấu trúc bên siêu vi tiểu phân xác định nhờ kỹ thuật cách chụp ảnh mặt cắt khối đơng lạnh - Kính hiển vi điện tử quét sử dụng để chụp ảnh bề mặt siêu vi tiểu phân (được bao lớp vàng kim loại mỏng để phản xạ) - Kính hiển vi lực nguyên tử (AFM) cho phép chụp ảnh hình dạng siêu vi tiểu phân xác định kích thước phân bố kích thước chúng - Kích thước trung bình phân bố kích thước xác định mô đàn hồi tán sắc ánh sáng (Quasi – Elastic Light Scattering) gọi quang phổ tương quan ánh sáng (Photocorrelation Spectroscopy) Phương pháp dựa ước lượng hệ số khuếch tán truyền qua, D, mô tả chuyển động Brownian siêu vi tiểu phân Đường kính thuỷ động lực học siêu vi tiểu phân (dH) suy từ phương trình định luật Stoke Einstein Các kỹ thuật khác gồm: Phương pháp phân đoạn nhờ tác động trường lực lên dòng chảy (the field flow fractionation method) dựa phân lập tiểu phân khác kích thước Nguyễn Thanh Hải, Khoa Y Dược Đại học Quốc gia Hà Nội[Type text] Page 11 chúng ngăn thủy tinh mỏng, dòng chảy mang theo siêu vi tiểu phân chảy qua chịu tác động ngoại lực vng góc với dòng chảy, kỹ thuật áp dụng cho tiểu phân khoảng kích thước từ 10 nm đến vài trăm mcm Ngồi sử dụng phương pháp sắc ký đồ loại trừ kích thước thực gel thích hợp Các đặc tính bề mặt quan trọng để đánh giá xem siêu vi tiểu phân tương tác với môi trường xung quanh Nhìn chung hệ nano thường đánh giá đặc tính bề mặt như: tích điện, tính thân nước, thành phần hóa học khả hấp thụ protein để gây hoạt hóa bổ sung - Sự tích điện bề mặt xác định cách đo zeta Bằng phương pháp thu thơng tin điện chung bề mặt siêu vi tiểu phân bị ảnh hưởng thay đổi môi trường Thế zeta bị ảnh hưởng thành phần bề mặt siêu vi tiểu phân; tình trạng hấp thụ chất bề mặt; thành phần tính chất pha phân tán (chủ yếu lực ion pH mơi trường) - Tính thân nước bề mặt siêu vi tiểu phân đánh giá phương pháp sắc ký tương tác sơ nước Kỹ thuật này, dựa sở phương pháp phương pháp sắc ký lực, cho phép xác định nhanh siêu vi tiểu phân thân nước sơ nước Hệ phân tán siêu vi tiểu phân vận chuyển qua cột chứa gel sắc ký tương tác sơ nước Nếu siêu vi tiểu phân bị gel giữ lại rửa giải sau thêm chất hoặt động bề mặt chúng sơ nước, siêu vi tiểu phân không tương tác với gel rửa giải trực tiếp từ cột loại thân nước Kỹ thuật phân đoạn trường dòng chảy sử dụng để xác định đặc tính bề mặt khác siêu vi tiểu phân - Quang phổ quang điện tử tia X (ESCA) sử dụng để xác định thành phần hóa học bề mặt siêu vi tiểu phân, giúp xác định có mặt thành phần bề mặt siêu vi tiểu phân - Khả hấp thụ protein siêu vi tiểu phân in vivo sau tiêm truyền tĩnh mạch ảnh hưởng đến phân bố chuyển hóa hệ thể Để đánh giá khả này, ủ siêu vi tiểu phân với huyết sau phân tích protein hấp thụ bề mặt phương pháp điện di gel 2D – polyacrylamid Để đánh giá biến đổi thành phần protein hấp thụ theo thời gian, sử dụng phương pháp điện di mao quản - Tỷ trọng hàm lượng dược chất xác định, từ đại lượng suy diện tích bề mặt riêng tiểu phân mối liên hệ với kích thước tiểu phân Tỷ trọng siêu vi tiểu phân xác định pycnometry phương pháp ly tâm phân đoạn tỷ trọng (isopycnic) Nồng độ siêu vi tiểu phân hệ phân tán xác định nhờ phân tích trọng lực phép đo độ đục sở ứng dụng định luật Mie 3.4 ứng dụng siêu vi tiểu phân sản xuất dược phẩm Nguyễn Thanh Hải, Khoa Y Dược Đại học Quốc gia Hà Nội[Type text] Page 12 Sử dụng siêu vi tiểu phân để sản xuất thuốc ứng dụng điều trị giúp: + Tăng hiệu lực điều trị thuốc + Giảm độc tính sản phẩm + Giúp phát triển ngành gen trị liệu cách đưa mảnh ADN vào tế bào (microencapsulation) Các siêu vi tiểu phân nano điều chế vào năm 1970, tiếp theo, chúng ứng dụng để bào chế hệ phân phối thuốc sử dụng cho người Trước phát triển hệ siêu vi tiểu phân sử dụng để sản xuất thuốc, nghiên cứu chủ yếu thực với liposom, nhiên hệ liposom khơng có độ bền thích hợp để áp dụng vào thực tế điều trị Do ổn định so với liposom, dạng bào chế sử dụng siêu vi tiểu phân có hoạt tính cao Hiện nhiều dược chất (kháng sinh, kháng virus, diệt ký sinh trùng, diệt tế bào ung thư, protein peptid) nghiên cứu sản xuất dạng siêu vi tiểu phân để kiểm sốt giải phóng phân bố, làm tăng tác dụng thuốc cách hiệu 3.4.1 Sử dụng hệ siêu vi tiểu phân để tiêm tĩnh mạch 3.4.1.1 Đặc điểm phân bố, hấp thu Tiêm tĩnh mạch hệ siêu vi tiểu phân có nhiều ưu điểm bật, khả phân phối dược chất tới tổ chức đích cần tác dụng tăng phân bố dược chất vào gian bào Sau tiêm tĩnh mạch, siêu vi tiểu phân phân bố tập trung gan, lách vào tuỷ xương (mức độ hơn) Trong tổ chức này, chúng phần lớn bị đại thực bào đơn nhân “bắt” (bao bọc) Sự thực bào diễn qua trình màng - vỏ (endocytosis process), sau chúng vận chuyển vào lisosom, chúng phân giải tạo thành chất tan có trọng lượng phân tử thấp bị đào thải khỏi thể qua thận Kết dược chất tập trung vị trí đích tác dụng hệ thực bào đơn nhân (MPS), tránh phân bố vào vài quan khác, làm giảm độc tính tác dụng phụ dược chất Như dược chất chủ yếu tập trung lysosom, tiêm hệ siêu vi tiểu phân khơng thích hợp để đưa dược chất vào tế bào chất Để tránh tượng này, thực số phương pháp như: + Thêm vài hợp chất có khả làm ổn định màng lysosom vào hệ siêu vi tiểu phân (ví dụ chất hoạt động bề mặt cationic), nhờ đưa số dược chất phân bố vào tế bào chất + Tạo stealth: siêu vi tiểu phân biến tính bề mặt cách tạo liên kết với poly(ethylen glycol), nhờ chúng bị bắt giữ MPS tuần hoàn máu dài mạch thấm qua lớp màng vào khối u rắn 3.4.1.2 Sử dụng để điều trị nhiễm trùng nội bào Nguyễn Thanh Hải, Khoa Y Dược Đại học Quốc gia Hà Nội[Type text] Page 13 Các siêu vi tiểu phân sử dụng để bào chế dạng thuốc điều trị nhiễm trùng nội bào Các tế bào bị nhiễm khuẩn tạo thành “khoang chứa” vi sinh vật gây bệnh, tránh khỏi tác dụng kháng sinh bên lysosom Tính kháng nhiễm khuẩn nội bào với phương thức hoá trị liệu thường liên quan đến khả thâm nhập thấp kháng sinh thường dùng chúng bị giảm hoạt tính pH acid lysosom Các phương pháp phát triển để điều trị nhiễm khuẩn nội bào gồm: - Dùng ampicillin gắn với siêu vi cầu (ví dụ polyisohexylcyanoacrylat- PIHCA) để tăng khả thấm qua màng vỏ Sử dụng dạng kết hợp thử nghiệm động vật cho kết khả quan, tác dụng phức hợp ampicillin – siêu vi tiểu phân PIHCA tăng lên hàng chục lần so với ampicillin tự - Sử dụng phức hợp ciprofloxacin primaquin với siêu vi tiểu phân PIHCA để điều trị nhiễm Salmonella Leishmaniosis nội bào 3.4.1.3 áp dụng để điều trị ung thư Các thuốc chống khối u độc với tế bào, để giảm độc tính cần thiết phải phân phối thuốc tới đích tác dụng khối u Sử dụng siêu vi tiểu phân để vận chuyển dược chất hướng khả thi để đưa thuốc vào tổ chức ưng thư Ví dụ, sử dụng doxorubicin gắn với siêu vi tiểu phân PIBCA PIHCA để điều trị lyphoid leukemia L – 1210 động vật cách tiêm truyền tĩnh mạch, người ta nhận thấy tác dụng tăng lên đáng kể, độc tính giảm so với dạng tự do, dạng kết hợp có tác dụng trường hợp ung thư di Sử dụng chất chống ung thư liên kết với siêu vi tiểu phân làm giảm tính kháng khối u thuốc 3.4.1.4 Sử dụng vi cầu để phân phối oligonucleotid Oligodeoxynucleotide thuốc đầy triển vọng chúng có tính chọn lọc cao để sản xuất gen chiến lược 3.4.1.5 Sử dụng hệ siêu vi tiểu phân để đưa thuốc qua hàng rào thể Hàng rào máu – não rào cản không vượt qua nhiều loại dược chất như: kháng sinh, tác nhân chống ung thư nhiều loại dược chất có tác dụng hệ thần kinh trung ương, (đặc biệt peptid hướng thần kinh) Một hướng giúp vượt qua hàng rào sử dụng thuốc dạng siêu vi tiểu phân Đến nay, nhiều dược chất nghiên cứu thành công để đưa vào não cách sử dụng siêu vi tiểu phân làm chất mang như: hexapeptid dalargin, dipeptid kytoiphin, loperamid, tubocurarin, tác nhân MRZ 2/576 kháng thụ thể NMDA, doxorubicin Mặc dù chế vận chuyển siêu vi tiểu phân chứa dược chất qua hàng rào máu não chưa làm sáng tỏ hoàn toàn, hướng có nhiều hứa hẹn để điều trị khối u sơ cứng ác tính não Nguyễn Thanh Hải, Khoa Y Dược Đại học Quốc gia Hà Nội[Type text] Page 14 3.4.2 Sử dụng tiêm da tiêm bắp Sử dụng hệ siêu vi tiểu phân theo đường dùng chư yếu để đưa peptid vaccin vào thể Các hệ giải phóng thuốc kéo dài, giảm số lần sử dụng thuốc, tăng thời gian bán thải dược chất, số trường hợp giảm tác dụng phụ Ngồi khả giải phóng kéo dài, sử dụng hệ siêu vi tiểu phân giúp tăng sinh khả dụng peptid làm giảm tác động hệ enzym Sử dụng siêu vi tiểu phân để làm chất mang đưa antigen/allergen vào thể cho nhiều lợi ích để tăng cường đáp ứng miễn dịch hệ giải phóng cách thích hợp Một số siêu vi tiểu phân polyme hay sử dụng như: Poly Lactic Acid (PLA), Poly(methyl methacrylat) (PMMA) 3.4.3 Đường uống 3.4.3.1 Đặc điểm phân bố hấp thu Đường uống đường sử dụng thuốc thơng dụng có số nhược điểm như: - Thời gian thuốc tồn dày ngắn - Khả hấp thu kém, không đạt yêu cầu tác dụng điều trị - Dược chất khơng bền đường tiêu hóa, đặc biệt peptid Bào chế dạng siêu vi tiểu phân giúp vượt qua nhược điểm đó, đặc biệt sử dụng peptid đường uống Các nghiên cứu cho thấy, cho uống kháng nguyên thỏ hấp thụ siêu vi tiểu phân poly(methl methacrylat), đáp ứng miễn dịch tương tự dùng đường tiêm da Trước đây, đường tiêu hóa thường coi không cho tiểu phân thấm qua Năm 1844 người ta nhận thấy ruột cho lượng lớn tiểu phân thực phẩm không tan vận chuyển qua Thuật ngữ “thấm bề mặt” (persorption) sử dụng để miêu tả vận chuyển vi tiểu phân qua thành ruột vào tuần hoàn Đầu kỷ 20 nhà khoa học phát thấy máu nước tiểu có hạt tinh bột nguyên vẹn sau sử dụng đường uống, đến đầu năm 1960 khoa học chứng minh ruột cho tiểu phân nhỏ thấm qua Sau uống loại vi hạt khác như: tinh bột ngô (3 – 25 mcm); tinh bột khoai tây (5 – 10 mcm); tinh bột gạo (3 – 10 mcm); phấn hoa (10 – 120 mcm); tảo cát (5 – 12 mcm); tiểu phân PVC (5 – 100 mcm); tiểu phân cellulose tế bào thực vật, người ta nhận thấy chúng có mặt máu nước tiểu Các nghiên cứu chứng tỏ siêu vi tiểu phân hấp thu trực tiếp đường tiêu hóa, nhiên chế đường hấp thu chưa làm rõ Ba đường khác cho phép siêu vi tiểu phân thấm qua gồm: Nguyễn Thanh Hải, Khoa Y Dược Đại học Quốc gia Hà Nội[Type text] Page 15 Thấm qua rãnh hẹp mảng Peyer, qua tế bào niêm mạc ruột (tế bào M) qua nang lymphoid độc lập Thấm qua gian bào Vận chuyển qua gian bào qua khe tế bào Các đường hấp thu nhiều nhà khoa học chứng minh kỹ thuật khác (nghiên cứu ảnh hiển vi điện tử; ảnh phát xạ uống siêu vi nang đánh dấu carbon 14; kính hiển vi điện tử quét; phổ tia X phân bố lượng (energy – dispersive – X – ray spectometer)), nhận thấy đường thấm qua rãnh Peyer cuối hồi tràng Tuy nhiên “thấm” siêu vi tiểu phân qua đường uống vấn đề tranh cãi (chẳng hạn khả thấm tính ổn định trình thấm) Bằng kỹ thuật khác (kỹ thuật phóng xạ tự ghi, kỹ thuật kính hiển vi phóng xạ tự ghi với siêu vi tiểu phân gắn carbon 14), nhận thấy sau uống, siêu vi tiểu phân phân bố đồng toàn đường tiêu hóa tồn tới khoảng ngày Đồng thời, chúng xuất máu gần sau uống (sau 10 phút), tốc độ hấp thu nhanh! 3.4.3.2 Sử dụng Peptid, Protein Vaccine theo đường uống Sử dụng siêu vi tiểu phân làm chất mang tạo cách mạng việc sử dụng peptid, protein vaccine để điều trị Các nghiên cứu bước đầu thực với insulin nhờ liên kết với siêu vi nang poly(isobutylcyanoacrylat) dùng để uống cho kết khả quan Các nhà khoa học nhận thấy, siêu vi nang bảo vệ peptid, protein vaccine tránh khỏi tác động enzym phân giải protein ruột Các siêu vi tiểu phân thấm qua hàng rào ruột (ví dụ qua đường tế bào qua tế bào niêm mạc ruột, rãnh mảng Peyer) vào tuần hòa cho tác dụng Mặt khác chúng cho tác dụng kéo dài hệ phân bố trì lâu dài lớp màng nhầy ruột 3.4.4 Bào chế thuốc nhãn khoa Cấu trúc giải phẫu tự nhiên chế bảo vệ tự nhiên làm cho mắt kháng lại hấp thu thuốc theo đường mắt Khi nhỏ vào mắt, chế tiết nước mắt làm cho thuốc bị rửa trơi, sinh khả dụng thuốc nhãn khoa thường thấp Chỉ – 3% thuốc sử dụng hấp thu qua giác mạc vào tổ chức mắt Chính cần thiết phải bào chế dạng thuốc nhãn khoa thích hợp để tăng thời gian lưu thuốc hấp thu dược chất Một hướng nghiên cứu bào chế hệ keo sở sử dụng siêu vi tiểu phân chứa dược chất, kết bước đầu khả quan Kết luận - Chịu tác động lớn công nghệ nano - Là hội để nhảy vọt, tắt đón đầu, Nguyễn Thanh Hải, Khoa Y Dược Đại học Quốc gia Hà Nội[Type text] Page 16 - Cần thiết phải đặt vấn đề nghiên cứu triển khai đâe tiếp cận - Công nghệ nano bao trùm có nhiều lĩnh vực, cần bắt tay thực từ vấn đề đơn giản khả thi - Như siêu vi tiểu phân dược chất polyme (có khơng chứa dược chất) hướng khả thi ứng dụng công nghệ nano sản xuất dược phẩm Từ siêu vi tiểu phân bào chế nhiều dạng thuốc khác cho đường sử dụng khác nhau, hứa hẹn nhiều ưu điểm bật Để ứng dụng siêu vi tiểu phân bào chế dạng thuốc khác nhau, nên sử dụng loại polyme tự nhiên (hoặc tổng hợp) tương hợp sinh học tốt tương hợp chuyển hóa thể Có nhiều kỹ thuật điều chế siêu vi tiểu phân khác nhau, nhiên cần dựa vào đặc tính hóa lý dược chất để chọn phương pháp thích hợp Nhìn chung cần ưu tiên chọn phương pháp độc, đơn giản, dễ triển khai lớn, kinh tế, hiệu suất tạo siêu vi tiểu phân cao khả thi để triển khai sản xuất qui mô công nghiệp Tài liệu tham khảo Nguyễn Văn Hiệu (2005), “Nano – Công nghệ cần quan tâm Việt Nam”, Hoạt động khoa học, Khoa học Công nghệ, số 2.2005(546), tr 18 Nguyễn Thanh Hải - Từ Minh Koóng, (2003), "Tạo phức lồng hydroxypropyl -  cyclodextrin với dehydroepiandrosteron phương pháp phun sấy", Tạp chí Dược Học số 323, trang 15 - 17 Huttenrauch R., Ingeburg Keiner, Sahn U (1976), “Bào chế phân tử”, Tài liệu tham khảo Dược học Nước ngoài, số 12/1977, tr 42 – 48 Võ Xuân Minh, (2005), Dạng thuốc tác dụng đích – Một số chuyên đề bào chế đại, nhà xuất Y học, tr 158 – 188 Carstensen J Thur, (1973), Theory of Pharmaceutical Systems, Academic Press, Inc, (London) Ltd., pp 72 Catarina Pinto Reis PhD, Ronald J Neufeld, PhD, António J Ribeiro, PhD, Francisco Veiga, PhD, (2006) “Nanoencapsulation I Methods for preparation of drug – loaded polymeric nanoparticles”, Nanomedicine: nanotechnology, Biology, and Medicine 2, pp – 21 Daan J.A Crommelin, Gert Storm, Wim Jiskoot, Robert Stenekes, Enrico Mastrobattista, Wim E Hennink (2003), “Nanotechnological approaches for the delivery of macromolecules” Journal of Controled Release, 87, pp.81 – 88 Elias Fattal, Christine Vauthier (2002), Nanoparticles as drug delivery systems – Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker, vol 2, pp 1864 – 1882 Erem Memisoglu et al, (2002), “Amphiphilic  - cyclodextrin modified on the Primary face: Synthesis, characterization, Characterization, and Evaluation of Their Potential as Novel Nguyễn Thanh Hải, Khoa Y Dược Đại học Quốc gia Hà Nội[Type text] Page 17 Excipients in the Preparation of Nanocapsules” Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 91, No 5, pp 1214 – 1224 10 Gary G.Liversidge, Kenneth C Cundy (1995), “Particle size reduction for improvement of oral bioavailability of hydrophobic drug: I Absolute oral bioavailability of nanocrystalline danazol in beagle dogs”, International Journal of Pharmaceutics, 125, p 91-97 11 Houng – Yau Mei, Anthony W.Czarnik (2002), Intergrated Drug Discovery Technologies, Marcel Dekker, Inc., p 118, 143 – 144, 506 – 510 12 Jindrich (Henry) Kopecep, Pavla Kopeckova (2004), “Pharmaceutical Nanotechnology: State of the Art and Future Prospects”, Advances in Pharmaceutical Nanotechnology 2004, Faculty of Pharmacy, Mahidol University, Bankok, Thailand, P.3 13 Jonghwi Lee (2003), “Drug Nano – and Microparticles Processed into Solid Dosage Forms: Physical Properties” Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 92, No 10, pp 2057 – 2068 14 Jửrg Kreuter (1991), “Peroral administration of nanoparticles”, Advanced Drug Delivery Rewiews, 7, pp 71 – 86 15 Jửrg Kreuter (2001), “Nanoparticulate systems for brain delivery of drugs”, Advanced Drug Delivery Rewiews, 47, pp 65 – 81 16 Yie W Chien, (1992), Novel Drug Delivery Systems, Marcel Dekker, Inc., pp - 42 Nguyễn Thanh Hải, Khoa Y Dược Đại học Quốc gia Hà Nội[Type text] Page 18 ... nghiên cứu nhiều khả thi sản xuất thuốc sở sử dụng siêu vi tiểu phân siêu vi nang làm chất mang II ứng dụng công nghệ nano sản xuất dược phẩm 3.1 Công nghệ nano sản xuất dạng thuốc Bên cạnh dạng... Hình 1: Các sản phẩm từ cacbon tạo nhờ công nghệ nano Y sinh học lĩnh vực ứng dụng mạnh mẽ tiến công nghệ nano Như biết, chuỗi ADN có vai trò định sinh giới, quan điểm công nghệ nano, người chủ... Tác động công nghệ nano tới ngành khoa học sản xuất Mọi tính chất vật chất nguyên tử cách xếp chúng định, điều cho thấy khả tác động vô to lớn công nghệ nano tất ngành khoa học sản xuất  Hiện