Tiểu luận chuyên đề ung thư Trastuzumab

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI Bộ môn Dược Lực Giảng viên hướng dẫn: Nguyễn Hoàng Anh Sinh viên thực Nguyễn Minh Thúy MSV: 1101510 Nguyễn Trung Thùy Dương MSV: 1101094 Đào Thị Hiền MSV : 1101174 Vũ Thị Hương MSV: 1101247 Hà Nội 2016 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh ung thư sức khoẻ cộng đồng vấn đề ngày quan tâm hầu hết quốc gia giới Theo ước tính thống kê Tổ chức y tế giới (WHO) hàng năm tồn cầu có khoảng 9-10 triệu người mắc bệnh ung thư nửa số chết bệnh Ở Việt Nam bệnh ung thư gia tăng nhanh chóng thách thức lớn ngành y tế, trở thành gánh nặng toàn xã hội Theo báo cáo ung thư toàn cầu Viện Nghiên cứu ung thư quốc tế, năm 2012 Việt Nam có 125.000 ca ung thư gần 95.000 người thiệt mạng, ung thư nguyên nhân thứ hai gây tử vong gia tăng cách nhanh chóng Những bệnh ung thư có tỷ lệ mắc cao Việt Nam là: ung thư phổi, ung thư vú, ung thư đại trực tràng, ung thư cổ tử cung, ung thư vòm họng, vv… Những khám phá ngành khoa học bản, đặc biệt lĩnh vực di truyền học, sinh học phân tử mở phương hướng điều trị ung thư, nhắm trúng đích liệu pháp sử dụng rộng rãi trọng tâm nghiên cứu bệnh ung thư Một thuốc nhắm trúng đích hay sử dụng cho ung thư vú, ung thư dày dương tính với HER2 trastuzumab ( Herceptin), tiểu luận chúng tơi trình bày điều trị nhắm trúng đích với trastuzumab: sở sinh lý bệnh dược lý, áp dụng lâm sàng (hiệu lâm sàng, vị trí điều trị, giám sát điều trị) Liệu pháp nhắm trúng đích điều trị ung thư Nhắm trúng đích theo nhiều cách khác nhau: • Hướng tới bất thường phân tử nguyên nhân trực tiếp chịu trách nhiệm chuyển dạng ác tính  Protein Bcr-Abl bạch cầu tủy mạn (CML)  C-Kit u đệm tiêu hóa (GIST) • Hướng tới bất thường phân tử tham gia vào phát triển khối u khơng có vai trị giai đoạn chuyển dạng ác tính  HER2 ung thư vú  Tân tạo mạch • Hướng tới đích phân tử khơng tham gia trực tiếp vào q trình chuyển dạng ác tính  Kháng ngun CD20 u lympho Phân loại • Theo chất hóa học :  Các thuốc phân tử lượng nhỏ vs kháng đơn dịng/vaccin: Khác biệt đích tác dụng (enzym vs receptor), PK (t1/2, đường thải trừ, chế độ liều), loại ung thư chịu tác dụng • Theo đích tác dụng  Hướng đích q trình truyền tin tế bào: EGFR (EGFR1, HER-neu), VEGF, ức chế receptor tyrosin kinase (RTKIs), ức chế protein truyền tin nội bào protein kinase  Hướng tới ức chế tân tạo mạch  Hướng tới q trình giáng hóa protein  Hướng tới điều biến miễn dịch  Kháng thể đơn dòng hướng tới kháng nguyên đặc hiệu tế bào ung thư quan tâm tới điều trị đích lên q trình truyền tin tế bào mà cụ thể yếu tố tăng trưởng Như đề cập phần yếu tố tăng trưởng ( PDGF-yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch ngoại vi, EGF- yếu tố tăng trưởng biểu bì , VEGF- yếu tố tăng trưởng mạch máu ) gắn với ligand liên kết phần bên ngồi tế bào truyền tín hiệu làm hoạt hóa receptor yếu tố tăng trưởng xuất hoạt tính tyrosine kinase từ hoạt hóa protein đích bên bào tương chuỗi phản ứng xảy kích thích trình nhân lên vật liệu di truyền phân chia tế bào Việc ức chế yếu tố tăng trưởng receptor giúp làm giảm dẫn truyền tín hiệu tế bào đóng vai trị quan trọng việc ức chế khối u thơng qua việc làm giảm trình tăng sinh tế bào , tăng cường trình chết theo chu trinh, giảm tăng sinh mạch máu hạn chế di Một liệu pháp trúng đích dùng thuốc ức chế đặc hiệu lên yếu tố tăng trưởng receptor , số trastuzumab Điều trị nhắm trúng đích với tratuzumab 2.1 Cơ sở sinh lý bệnh dược lý 2.1.1 Sinh lý bệnh ung thư Liệu pháp nhằm trúng đích ung thư phát triển đáng kể qua tiến sinh học ung thư, ngày hiểu nhiều chế dẫn truyền tín hiệu điều hịa tế bào Từ việc sử dụng kháng thể đơn dòng Trastuzumas (Herceptin) chống lại phần tế bào thụ thể HerbB2 có giá trị điều trị ung thư vú di Con đường dẫn truyền tín hiệu yếu tố tăng trưởng mối liên hệ với phát triển ung thư a Quá trình chết tế bào theo lập trình Chết tế bào theo lập trình kiểu chết tế bào, biến cố phụ thuộc vào lượng lập trình (do gọi chết theo lập trình) Đây chế quan trọng điều hịa tự nhiên thể bình thường để trì cân tế bào sinh chết Ngoài ra, mặt ung thư hội để sửa chữa thương tổn DNA tế bào hay loại bỏ tế bào bị đột biến có tiềm sinh ung Chết tế bào theo lập trình ung thư: gia tăng số lượng tế bào không phù hợp điểm mấu chốt trình sinh ung Điều gia tăng tăng sinh hay giảm tế bào chết b.Gen kháng ung thư : có vai trò làm chậm lại phân chia tế bào, hoạt động với hệ thống sữa chữa AND cần thiết cho việc trì tính ổn định vốn liếng di truyền Cơ chế điều hòa chết tế bào theo lập trình phức tạp với tham gia nhiều gen ngăn cản thúc đẩy tiến trình này: P53, Bcl2( gen kháng ung thư ) Khi gen kháng ung thư bị đột biến, khiếm khuyết AND di truyền qua tế bào mầm nguyên nhân hội chứng di truyền dễ bị ung thư Gen kháng ung thư thể lặn, hai gen phải bị đột biến không ngăn cản tăng trưởng tế bào bị thương tổn c Yếu tố tăng sinh mạch Người ta chứng minh rằng: bướu đặc có kích thước – 3mm trạng thái ngủ n khơng có mạch máu ni, thương tổn tiền ung thư diễn tiến thành ung thư xâm lấn ổ di xa lệ thuộc vào sinh mạch Cơ chế sinh mạch trùng lấp xâm lấn di bướu Các nhà nghiên cứu khuyên nên có phối hợp chất kháng sinh mạch với hóa trị qui ước nhằm đem lại tác dụng làm chậm phát triển bướu ngăn ngừa di xa d Cơ chế tăng sinh dòng tế bào Khi đột biến xảy gen tiền sinh ung tạo dòng tế bào có ưu tăng sinh sinh sản thành clon tế bào bướu, khởi đầu cho ung thư Có kiểu đột biến làm tăng sinh dòng tế bào: + Tế bào đột biến làm thụ thể yếu tố tăng trưởng: gây chế kiểm soátngược dẫn đến sản xuất nhiều yếu tố tăng trưởng Sự tăng sinh tự giới hạn chênh lệch số lượng yếu tố tăng trưởng số lượng tế bào + Tế bào đột biến sinh nhiều thụ thể yếu tố tăng trưởng tăng nhạy cảm với kích thích tăng trưởng Tế bào tế bào hệ sau tăng sinh bướu đơn clon, lấy yếu tố tăng trưởng làm ngừng phát triển bướu + Tế bào đột biến sinh nhiều yếu tố tăng trưởng: tế bào tự nhạy cảm với yếu tố tăng trưởng Tế bào hệ sau tăng sinh bướu đơn clon độc lập với yếu tố bên ngồi, bướu ác tính rõ Sơ đồ đơn giản hóa q trình hình thành khối u với đặc điểm đa yếu tố, liên quan đến nhiều biến đổi di truyền 2.1.2 Sinh lý bệnh ung thư ứng dụng điều trị Dựa vào hiểu biết đặc tính sinh lý chế bệnh sinh ung thư mà ta có biện pháp điều trị phù hợp ứng với giai đoạn trình hình thành phát triển tế bào ung thư như: -Liệu pháp gen ngăn cản đột biến gen kháng ung thư trình hoạt hóa gen tiền ung thư -Liệu pháp hoormon hay điều trị trúng đích -Ức chế đường dẫn truyền tín hiệu , bất hoạt receptor -Gây độc tế bào ức chế trình phân chia tế bào -Hay tác nhân ức chế trình tân tạo mạch máu ngăn cản trình phát triển tế bào ung thư 2.1.3 Trastuzumab • Herb - đích tác dụng trastuzumab Herb2 ( receptor yếu tố tăng trưởng biểu bì người ) phát vào năm 1985 , ceceptor xuyên màng có khối lượng phân tử 185 kDa họ HERB nhóm receptor kinase tyrosine , gồm HERB , HERB , HERB Mỗi receptor bao gồm phần liên kết với phần bên tế bào phần thân lipid xuyên màng va phần kinase tyrosine bên tế bào ( trừ HERB ) , phần kinase tyrosine hoạt hóa homodimerization heterodimerization , cảm ứng chung ligands riêng biệt Khơng giống phần bên ngồi HERB cịn lại , HERB có cấu trúc cố định trạng thái ligand hoạt hóa , cho phép dimer hóa có mặt ligand , sau hoạt hóa , làm giảm tín hiệu mà thúc đẩy trình tăng sinh tồn Biểu mức HERB mô tả biểu ác tính người mà việc khuếch đại gen HERB khơng tìm thấy đáng kể ngoại trừ ung thư vú Cơ chế tác dụng tác dụng trastuzumab : trastuzumab kháng thể đơn dịng, đích thụ thể HER2 , tăng q mức số tế bào ung thư, có 25-30% ung thư vú Phụ thuộc vào nồng độ ngoại bào HER2, trastuzumab ức chế tăng sinh tế bào khối u biểu tăng cao HER2  Liên kết với tiểu vùng IV ngoại bào HER2 => ức chế hoạt hóa đường truyền tin HER2 không phụ thuộc vào ligand  Ức chế tăng sinh tế bào u biểu HER2  Nhận chìm giáng hóa receptor  Chất trung gian mạnh trình gây độc tế bào phụ thuốc kháng thể (ADCC) 2.2 Hiệu lâm sàng 2.2.1 Hiệu lâm sàng bệnh nhân ung thư vú Trong số kháng thể đơn dòng chống lại đặc hiệu HERB bên tế bào , ( 4D5) , nghiên cứu tiền lâm sàng đánh giá hoạt động điều trị kháng thể người , biết đến trastuzumab Trong hoàn cảnh , thử nghiệm thiết kế để so sánh hiệu Trastuzumab + anthracycline dẫn chất taxane với việc sử dụng hóa trị liệu tương tự đơn độc, định thời gian dài điều trị tiến triển , với tỷ lệ cao đáp ứng mục tiêu, làm giảm nguy tử vong bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vú di có HERB dương tính ( MBC ) trastuzumab thêm vào phác đồ điều trị Do lợi ích tỷ lệ sống sót nên Trastuzumab phê duyệt FDA vào năm 1998 cho điều trị lâm sàng , phụ nữ ung thư vú di có HERB dương tính Lợi ích trastuzumab thấy hạn chế bệnh nhân mà tế bào ung thư họ thể tính khuếch đại gen , phát FISH kết hợp chặt chẽ với nhuộm IHC Dựa lợi ích sống sót thấy thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên MBC , có thử nghiệm đa trung tâm tiến hành việc sử dụng tratuzumab điều trị hỗ trợ : Herceptin Adjuvant (HERA), Breast Cancer International Research Group006 (BCIRG 006), National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP B-31) North Central Cancer Treatment Group 9831 (NCCTG N9831) thử nghiệm nhỏ Finnish Herceptin (FINHER) Protocole Adjuvant dans le cancer du sein 04 (PACS 04) Kết tất thử nghiệm trừ PACS 04 , trastuzumab giảm nguy tái phát đến 50 % nguy tử vong khoảng 33 % , với kết FDA/ EMEA chấp thuận cho trastuzumab để điều trị ung thư vú giai đoạn sớm Trong thử nghiệm hỗ trợ ,trastuzumab bị giới hạn phụ nữ mà tế bào ung thư họ cho thấy khuếch đại HERB đối chiếu với kết thu từ nghiên cứu MBC Cụ thể, người ta nghiện cứu hiệu trastuzumab dùng đường tĩnh mạch điều trị đồng thời điều trị bệnh nhân HER2 dương tính ung thư vú giai đoạn sớm đánh giá thử nghiệm với số lượng lớn (N> 500), ngẫu nhiên, nhãn mở (ko làm mù), đa trung tâm Ngoài ra, họ đưa hiệu tương đối điều trị đồng thời so với điều trị trastuzumab tuần tự, dựa liệu hiệu từ nghiên cứu a Điều trị đồng thời Hiệu chất hỗ trợ trastuzumab đưa vào điều trị đồng thời với hóa trị liệu bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm điều tra số thử nghiệm kể trên, bao gồm ba thử nghiệm phase III, NSABP B-31 NCCTG N9831 (công bố phân tích gộp tạm thời) BCIRG 006 Một thử nghiệm khác, FinHer, điều tra việc điều trị đồng thời; Tuy nhiên, phác đồ sử dụng thử nghiệm phác đồ phê duyệt Mỹ EU Trong hai thử nghiệm NSABP B-31 NCCTG N9831, xạ trị toàn vú sử dụng bệnh nhân điều trị cắt bỏ khối u; xạ trị sau cắt bỏ khối u cắt bỏ vú tùy chọn NSABP B-31 yêu cầu bắt buộc với bệnh nhân có khối u dương tính NCCTG N9831 Xạ trị bắt đầu sau hóa trị liệu hồn thành; trastuzumab dùng q trình xạ trị Dữ liệu từ hai nghiên cứu hồi cứu gộp lại cho phân tích chung (n = 3351), chấp thuận FDA Hoa Kỳ viện Ung thư quốc gia Hoa Kỳ, kết hợp liệu từ NSABP B-31 với liệu từ điều trị trastuzumab đồng thời kiểm sốt hóa trị liệu NCCTGN9831 Hai nghiên cứu khác điều kiện lập kế hoạch điều trị paclitaxel số khía cạnh liệu pháp hormone xạ trị, coi đủ tương tự để gộp liệu Bảng 1: Tiêu chuẩn lựa chọn phác đồ điều trị nghiên cứu AC = doxorubicin + cyclophosphamide; ANT = anthracyclines; AUC = target area under the concentration-time curve of mg /mL; CR = carboplatin; DOC = docetaxel; ED = epirubicin+ DOC; FEC = fluorouracil + epirubicin+cyclophosphamide; FIH = fluorescence in situ hybridization; IHC = immunohistochemistry; LD = loading dose; PAC = paclitaxel; qxw = every x weeks; RT = xạ trị;  indicates followed by Kết quả: 10 Bảng 2: Hiệu điều trị hỗ trợ trastuzumab (TRA) phụ nữ khối u dương tính (NSABP B-31 NCCTG N9831) có nguy cao khối u âm tính (NCCTG N9831) bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm dương tính HER2 Dữ liệu tổng hợp từ hai thử nghiệm ngẫu nhiên, nhãn mở, đa trung tâm (NSABP B-31 NCCTG N9831) sau theo dõi trung bình 2,0 năm 2,9 năm Hai thử nghiệm NSABP B-31 NCCTG N9831 điều trị trastuzumab hỗ trợ năm, đồng thời với hóa trị, có hiệu bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm dương tính với HER2 Với tiêu chí tỉ lệ sống sót khơng bệnh, phân tích gộp NSABP B-31 NCCTG N9 83 (bảng 2) Có đáng kể số bệnh nhân sống sót khơng bệnh nhóm dùng trastuzumab so với nhóm chứng Sau theo dõi trung bình 2,0 năm, tỷ lệ năm sống không bệnh 87,1% người dùng trastuzumab so với 75,4% số người nhận phác đồ hóa trị (sự khác biệt tuyệt đối 11,8%) [tỷ lệ năm sống 85,3% so với 67,1%; Chênh lệch tuyệt đối 18,2%] Sự khác biệt vượt qua ranh giới dừng sớm xác định trước cho thử nghiệm Cập nhật liệu từ theo dõi trung bình 2,9 năm cho thấy tương ứng tỉ lệ năm sống sót khơng bệnh 92,3% so với 86,4% (tỷ lệ năm 87,9% so với 77,6%; tỉ lệ năm 85,9% so với 73,1%) b Điều trị Gồm thử nghiệm: HERA, Thử nghiệm PACS-04, Thử nghiệm NCCTG N9831 Thử nghiệm HERA Theo dõi tiêu chuẩn lựa chọn phác đồ điều trị bảng Kết nghiên cứu: 11 Tỷ lệ năm sống không bệnh 85,8% nhóm trastuzumab so với 77,4% nhóm quan sát (sự khác biệt tuyệt đối 8,4%) Tỷ lệ năm sống không bệnh 80,6% so với 74,3% (chênh lệch tuyệt đối 6,3%) tỷ lệ năm sống không bệnh 78,6% so với 72,2% (chênh lệch tuyệt đối 6,4%) Kết thay đổi theo thời gian theo dõi, liên quan đến sống sót tổng thể.Tại 12 48 tháng theo dõi, khơng có khác biệt đáng kể tỷ lệ sống nhóm dùng trastuzumab nhóm quan sát, nhóm dùng trastuzumab có nguy tử vong thấp đáng kể so với người quan sát trải qua 23,5 tháng theo dõi Tỷ lệ sống sót tổng thể tương ứng 96,0% so với 95,1% năm (chênh lệch tuyệt đối 0,9%), 92,4% so với 89,7% năm ( chênh lệch tuyệt đối 2,7%) 89,3% so với 87,7% năm (chênh lệch tuyệt đối 1,6%) c Điều trị tratuzumab đồng thời hóa trị liệu so với điều trị Phần thảo luận liệu từ thử nghiệm NCCTG N9831, so sánh chế độ điều trị trastuzumab đồng thời, bao gồm 954 949 bệnh nhân ( bảng 1) Sự khác biệt sống cịn khơng bệnh (tiêu chuẩn chính) điều trị trastuzumab đồng thời điều trị trastuzumab (HR 0,77; 95% CI 0,61,-0,96; p = 0,019) không vượt qua ranh giới O'Brien-Fleming định trước cho ý nghĩa thống kê (p = 0,00116), sau theo dõi trung bình 5,3 năm số bệnh nhân ung thư vú sớm có HER2 dương tính Tổng cộng có 174 bệnh nhân nhóm trastuzumab 138 bệnh nhân nhóm trastuzumab đồng thời có hoạt động định nghĩa sống không mang bệnh Sau điều chỉnh kích thước khối u, số lượng u dương tính xuất receptor estrogen , HR điều chỉnh 0,75 (95% CI 0.60,-0,94; p = 0,0134).Tỷ lệ sống không bệnh năm 85,7% 79,8% số người nhận trastuzumab 89,1% 84,2% người sử dụng trastuzumab đồng thời Khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm điều trị sống cịn tổng thể (HR 0,79; 95% CI 0,59, -1,08) 2.2.2 Hiệu lâm sàng điều trị ung thư dày cấp tính Tiềm trastuzumab tác nhân gây độc tế bào để sử dụng ung thư dày xác nhận nghiên cứu ống nghiệm với dòng tế bào ung thư dày dương tính HER2 mơ hình ung thư dày xenograft 12 Trong nghiên cứu ngẫu nhiên, kiểm soát, nhãn mở, đa trung tâm bệnh nhân ung thư dày tiến triển dương tính HER2 , trastuzumab + hóa trị liệu (cisplatin cộng capecitabine fluorouracil) hiệu hóa trị liệu đơn độc Kết có ý nghĩa thống kê, thời gian sống sót trung bình (13,8 so với 11,1 tháng nhóm hóa trị liệu) [Tiêu chí chính], tỷ lệ đáp ứng cao Trastuzumab hiệu phân nhóm bệnh nhân, tác động mạnh quan sát nhóm nhỏ với biểu mức HER2 Khả dung nạp cao chút nhóm trastuzumab+ hóa trị liệu so với hóa trị liệu đơn độc, dựa tỷ lệ khác biệt nhỏ nhóm biến cố đường tiêu hóa biến cố chung Hầu hết tác dụng phụ cá nhân báo cáo thử nghiệm mức độ Tuy nhiên khoảng nửa biến cố huyết học nhóm điều trị mức độ Trastuzumab kết hợp với cisplatin fluoropyrimidine phác đồ điều trị hiệu cho bệnh nhân ung thư dày cấp dương tính HER2 , khả dung nạp chấp nhận bước tiến quan trọng điều trị ung thư dày 2.3 Tác dụng không mong muốn Một số phản ứng hay xảy bệnh nhân (≥ 10% ): đau bụng, suy nhược, đau ngực, ớn lạnh, sốt, đau đầu, đau, tiêu chảy, buồn nôn, nôn, đau khớp, đau phát ban…Tác dụng phụ chuyển hóa tác dụng phụ khác thường xuyên, hầu hết mức độ nhẹ, trung bình Các phản ứng nghiêm trọng phản ứng phụ thường gặp rối loạn chức tim mạch, phản ứng liên quan đến truyền dịch, nhiễm trùng phản ứng có hại cho phổi Phản ứng liên quan đến truyền dịch IRR ( phản ứng truyền Fatal) mẫn: Người ta ước tính khoảng 40% bệnh nhân điều trị trastuzumab có xảy phản ứng liên quan đến truyền dịch Tuy nhiên, phần lớn mức độ nhẹ đến trung bình Phản ứng biểu ớn lạnh, sốt, khó thở, hạ huyết áp, thở khị khè, có thắt phế quản , nhịp tim nhanh, giảm độ bão hịa oxy, suy hơ hấp, phát ban, buồn nôn, đau đầu Những trường hợp phản vệ nặng sốc phản vệ, suy hô hấp, mày đay, phù mạch cần xử lý kịp thời.Việc thử thuốc thực làm giảm nguy Hầu hết trường hợp xảy trong vòng 2,5h bắt đầu tiêm truyền lần Bệnh nhân cần theo dõi sau liều truyền sốt, ớn lạnh Nếu xuất phản ứng IRR, nên dừng thuốc truyền tốc độ chậm hơn, bệnh nhân cần theo dõi triệu chứng cải thiện Các triệu chứng điều trị thuốc giảm đau/ hạ sốt meperidine paracetamol thuốc kháng histamine diphenhydramine Phần lớn bệnh nhân phục hồi tiếp tục truyền thêm trastuzumab Trong trường hợp nặng cần có biện pháp hỗ trợ oxy, chẹn beta, corticosteroid Tử vong xảy Những bệnh nhân có khó thở lúc nghỉ ngơi biến chứng bệnh ác tính tiến triển bệnh kèm khơng nên điều trị trastuzumab Rối loạn chức tim mạch: bệnh nhân sử dụng trastuzumab có nguy tiến triển suy tim rối loạn chức tim (rối loạn chức thất trái tim, loạn nhịp tim, tăng huyết áp, suy tim vơ hiệu hóa, bệnh tim trụy tim mạch) Nguy rối loạn chức tâm thất suy tim sung huyết xảy bệnh nhân điều trị trastuzumab đơn độc kết hợp 13 với paclitaxel docetaxel , đặc biệt tăng lên kết hợp với hóa trị liệu chứa anthracycline ( doxorubicin vs epirubicin) Tình trạng mức trung bình đến nguy hiểm đến tính mạng Cần thận trọng điều trị cho bệnh nhân có nguy tim mạch cao, tăng huyết áp, bệnh động mạch vành, CHF, giảm LVEF 10-15 điểm, tuổi cao (>50 tuổi) Các dấu hiệu triệu chứng rối loạn chức tim khó thở, ho tăng lên, phù phổi, S3 tim, giảm phân suất tống máu, => Bệnh nhân trước sử dụng trastuzumab, đặc biệt người có sử dụng anthracycline cyclophosphamide trước đó, cần đánh giá chức tim mạch, bao gồm tiền sử, khám lâm sàng, điện tâm đồ ( ECG), siêu âm tim MUGA scan, chụp cộng hưởng từ Bệnh nhân cần giám sát trình sử dụng thuốc để phát rối loạn chức tim Đánh giá tim, nên thực tháng điều trị định kỳ tháng sau ngừng điều trị tháng thứ 24 kể từ lần cuối sử dụng trastuzumab Trastuzumab tồn lưu thể sau tháng ngừng điều trị, bệnh nhân sử dụng anthracyclines sau làm tăng nguy rối loạn chức tim Cần theo dõi cẩn thận sử dụng anthracyclines Những bệnh nhân bị rối loạn chức tim không triệu chứng cần đánh giá thường xuyên ( 6-8 tuần) Nếu bệnh nhân tiếp tục có suy giảm chức thất trái, khơng triệu chứng, cần xem xét ngừng điều trị không thấy lợi ích lâm sàng trastuzumab Nếu LVEF giảm >= 10% so với mức bình thường xuống =1 cm (7) Trastuzumab tối ưu nên dùng paclitaxel phần phác đồ AC theo sau paclitaxel Và nên đưa năm trình điều trị (8) Phác đồ chứa pertuzumab dùng cho bệnh nhân ≥ T2 ≥ N1, dương tính HER2, ung thư vú giai đoạn sớm.Bệnh nhân khơng nhận phác đồ pertuzumab nhận pertuzumab hỗ trợ (9) Trastuzumab kết hợp với anthracycline liên quan tới độc tính tim mạch 15 ( 10) trastuzumab + paclitaxel cân nhắc cho bệnh nhân giai đoạn nguy thấp, dương tính hER2, • Ung thư vú giai đoạn đầu dương tính HER2 Trastuzumab trở thành thành phần tiêu chuẩn điều trị hỗ trợ điều trị ung thư vú giai đoạn đầu dương tính HER2 Theo khuyến cáo US National Comprehensive Cancer Network dùng trastuzumab hỗ trợ bệnh nhân có HER2 dương tính khối u u ác tính, u lành đường kính > 1cm , (trong số trường hợp) u ác tính đường kính