Nhận xét đặc điểm lâm sàng và tình trạng đột biến gen EGFR mẫu huyết tương ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ sau điều trị TKI thế hệ i, II tại bệnh viện bạch mai

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC ĐỖ ĐÌNH HÙNG NHẬN XÉT ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ TÌNH TRẠNG ĐỘT BIẾN GEN EGFR MẪU HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ SAU ĐIỀU TRỊ TKI THẾ HỆ I, II TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA Hà Nội - 2021 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC Người thực hiện: ĐỖ ĐÌNH HÙNG NHẬN XÉT ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ TÌNH TRẠNG ĐỘT BIẾN GEN EGFR MẪU HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ SAU ĐIỀU TRỊ TKI THẾ HỆ I, II TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC (NGÀNH Y ĐA KHOA) KHÓA: QH.2015.Y Người hướng dẫn: TS NGUYỄN THUẬN LỢI Hà Nội – 2021 LỜI CẢM ƠN Trước hết, em xin bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc tới Tiến sĩ Nguyễn Thuận Lợi Cử nhân Võ Thị Thúy Quỳnh, công tác Trung tâm Y học Hạt nhân Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai, người thầy, người hướng dẫn tận tình giúp đỡ, động viên em suốt trình học tập, trực tiếp hướng dẫn em thực nghiên cứu, góp ý sửa chữa khóa luận tốt nghiệp Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới thầy, cô giáo Đại học Y Dược - Đại học Quốc gia Hà Nội, người tận tình truyền đạt kiến thức kinh nghiệm quý báu đồng thời tạo điều kiện thuận lợi cho em q trình thực đề tài hồn thành khóa luận Em xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành đến thầy cô, đồng nghiệp, anh chị kỹ thuật viên Đơn vị Gen - Tế bào gốc, Trung tâm y học hạt nhân Ung bướu, Phòng kế hoạch tổng hợp, Bệnh viện Bạch Mai tạo thuận lợi, giúp đỡ em trình thu thập số liệu Cuối xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến bố mẹ, gia đình, bạn bè giúp đỡ ủng hộ em trình học tập Tuy nhiên kiến thức chun mơn cịn hạn chế thân thiếu nhiều kinh nghiệm thực tiễn nên nội dung khóa luận khơng tránh khỏi thiếu sót, em mong nhận góp ý để khóa luận hoàn thiện Hà Nội, ngày 25 tháng 05 năm 2021 Đỗ Đình Hùng LỜI CAM ĐOAN Em Đỗ Đình Hùng, sinh viên khố QH 2015.Y, ngành Y đa khoa, trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội, xin cam đoan: Đây đề tài thân em trực tiếp thực hướng dẫn Tiến sĩ Nguyễn Thuận Lợi Đề tài không trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Em xin hoàn toàn chịu trách nhiệm cam kết Hà Nội, ngày 25 tháng 05 năm 2021 Người cam đoan Đỗ Đình Hùng DANH MỤC TỪ VÀ THUẬT NGỮ VIẾT TẮT Ký hiệu/ Từ viết tắt AJCC ATP CEA ctDNA DNA EGFR kDA PCR PI3K SCC TKI TNM UTPKTBN WHO MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1- TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ 1.1.1 Tình hình ung thư phổi Thế giới Việt Nam 1.1.2 Yếu tố nguy 1.1.3 Triệu chứng lâm sàng 1.1.4 Triệu chứng cận lâm sàng .8 1.1.5 Chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ 1.1.6 Điều trị UTPKTBN 11 1.2 THỤ THỂ YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG BIỂU BÌ (EGFR) .12 1.2.1 Cấu trúc hoạt hóa EGFR 12 1.2.2 Đột biến gen EGFR 14 1.2.3 Điều trị UTPKTBN thuốc ức chế tyrosine kinase (TKIs) phân tử nhỏ 15 1.2.4 Tình trạng đề kháng EGFR-TKIs nguyên nhân .16 1.2.5 Xét nghiệm đột biến gen EGFR mẫu huyết tương bệnh nhân UTPKTBN tiến triển sau điều trị TKIs 18 1.2.6 Tình hình nghiên cứu đột biến gen EGFR mẫu huyết tương bệnh nhân UTPKTBN tiến triển sau điều trị TKIs 19 CHƯƠNG 2- ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 21 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn lựa 21 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 21 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 21 2.2.2 Mẫu nghiên cứu 21 2.2.3 Các biến số, số nghiên cứu 21 2.2.4 Thời gian nghiên cứu 22 2.2.5 Địa điểm nghiên cứu 22 2.2.6 Sơ đồ nghiên cứu 23 2.3 VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 24 CHƯƠNG 3- KẾT QUẢ .25 3.1 ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 25 3.1.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 25 3.1.1.1 Tuổi 25 3.1.1.3 Tiền sử hút thuốc 26 3.1.1.4 Đặc điểm giai đoạn bệnh 27 3.1.1.5 Đặc điểm mô bệnh học 27 3.1.2 Đặc điểm lâm sàng 27 3.1.2.1 Lý vào viện 27 3.1.2.2 Các triệu chứng lâm sàng 28 3.2 KẾT QUẢ PHÂN TÍCH ĐỘT BIẾN GEN EGFR HUYẾT TƯƠNG 29 3.2.1 Đặc điểm đột biến gen EGFR trước điều trị TKI hệ I, II 29 3.2.2 Đặc điểm đột biến gen EGFR huyết tương sau điều trị TKIs .29 3.3 KẾT QUẢ ĐỘT BIẾN GEN EGFR-T790M TRÊN BỆNH NHÂN UTPKTBN SAU ĐIỀU TRỊ TKI THẾ HỆ I, II 30 3.3.1 Mối liên quan đột biến gen EGFR-T790M với đặc điểm bệnh nhân 30 3.3.2 Mối liên quan đột biến gen EGFR-T790M với mô bệnh học giai đoạn bệnh 31 3.3.3 Mối liên quan đột biến gen EGFR-T790M với thời gian điều trị TKIs 32 3.3.3.2 Mối liên quan đột biến gen EGFR-T790M với đột biến gen EGFR trước điều trị TKIs .33 3.3.3.3 Mối liên quan đột biến gen EGFR-T790M với loại thuốc TKIs điều trị 33 CHƯƠNG 4- BÀN LUẬN 34 4.1 ĐẶC ĐIỂM CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 34 4.1.1 Tuổi .34 4.1.2 Giới tính 34 4.1.3 Tiền sử hút thuốc 34 4.1.4 Đặc điểm mô bệnh học giai đoạn bệnh 35 4.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 36 4.2.1 Lý vào viện 36 4.2.2 Các triệu chứng lâm sàng 37 4.3 KẾT QUẢ PHÂN TÍCH ĐỘT BIẾN GEN EGFR HUYẾT TƯƠNG 38 4.4 MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN TỚI TÌNH TRẠNG ĐỘT BIẾN EGFR-T790M 39 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .42 KẾT LUẬN 42 KIẾN NGHỊ .43 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Tỷ lệ mắc loại ung thư Thế giới Hình 1.2 Tỷ lệ mắc loại ung thư Việt Nam Hình 1.3 Mơ hình cấu trúc hoạt động EGFR .12 Hình 1.4 Các đường truyền tín hiệu nội bào khởi nguồn từ EGFR 13 Hình 1.5 Các dạng đột biến thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) 14 Hình 1.6 Các nguyên nhân gây kháng thuốc Tyrosine kinase 16 Hình 3.1 Phân bố tuổi 25 Hình 3.2 Phân bố giới tính 26 Hình 3.3 Tỷ lệ hút thuốc bệnh nhân UTPKTBN điều trị TKIs .26 DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Đánh giá toàn trạng theo WHO .7 Bảng 1.2 Phân loại giai đoạn UTPKTBN theo AJCC 2017 10 Bảng 3.1 Đặc điểm giai đoạn bệnh 27 Bảng 3.2 Đặc điểm mô bệnh học 27 Bảng 3.3 Lý vào viện 28 Bảng 3.4 Các triệu chứng lâm sàng 28 Bảng 3.5 Tỷ lệ đột biến gen trước điều trị TKI hệ I, II 29 Bảng 3.6 Đặc điểm đột biến gen EGFR huyết tương sau điều trị TKIs .29 Bảng 3.7 Mối liên quan đột biến gen EGFR mẫu huyết tương với số đặc điểm bệnh nhân 30 Bảng 3.8 Mối liên quan đột biến gen EGFR huyết tương với mô bệnh học giai đoạn bệnh 31 Bảng 3.9 Mối liên quan đột biến gen EGFR-T790M với thời gian điều trị TKIs 32 Bảng 3.10 Mối liên quan thời gian điều trị TKI hệ I, II với đột biến gen EGFR-T790M 32 Bảng 3.11 Mối liên quan EGFR-T790M với đột biến gen EGFR trước điều trị TKI hệ I, II 33 Bảng 3.12 Mối liên quan đột biến gen EGFR-T790M với loại thuốc TKI hệ I, II 33 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi bệnh ung thư phổ biến tỉ lệ mắc, nguyên nhân tử vong hàng đầu ung thư giới Việt Nam Tại Việt Nam, ung thư phổi đứng thứ hai giới tỉ lệ mắc tử vong sau ung thư gan [46] Ung thư phổi chia làm hai nhóm: ung thư phổi tế bào nhỏ (15-20%) ung thư phổi không tế bào nhỏ (chiếm khoảng 8085%) Phần lớn UTPKTBN loại ung thư biểu mô (UTBM) tuyến (khoảng 40% tổng số ung thư phổi), UTBM tế bào vảy (khoảng 25 - 30%), UTBM tế bào lớn (khoảng 10 - 15%) loại khác [1] Chẩn đoán sớm ung thư phổi khơng tế bào nhỏ thường khó khăn triệu chứng lâm sàng nghèo nàn không đặc hiệu Tại Việt Nam, đa số bệnh nhân chẩn đoán ung thư phổi giai đoạn muộn, thách thức trình điều trị Các phương pháp điều trị bao gồm: phẫu thuật, xạ trị, hóa chất, điều trị đích, miễn dịch sinh học Trong năm gần đây, phát triển kỹ thuật y sinh giúp cho việc chẩn đốn điều trị UTPKTBN có bước cải thiện đáng kể Nổi bật phương pháp điều trị nhắm trúng đích thơng qua việc phát đột biến gen EGFR Điều trị đích gồm nhóm: thuốc điều trị đích ức chế enzyme tyrosin kinanse (TKIs) chất ức chế tăng sinh mạch (anti-VEGF, Bevacizumab) Nhóm thuốc TKIs (Gefitinib hay Elortinib) lựa chọn bước với bệnh nhân ung thư biểu mơ tuyến có đột biến EGFR, đặc biệt đột biến exon 19 21 làm tăng nhạy cảm thuốc Theo nhiều nghiên cứu toàn giới, thuốc chứng minh mang lại hiệu điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn , kéo dài thời gian sống thêm nâng cao chất lượng sống cho bệnh nhân, đặc biệt bệnh nhân thể trạng gầy yếu khơng điều trị hóa chất được, tác dụng phụ hóa chất nặng nề [6] Sau thời gian điều trị TKIs, có tỉ lệ kháng thuốc xuất đột biến exon 20 nguyên nhân tiến triển bệnh UTPKTBN Xét nghiệm đột biến gen EGFR thực loại mẫu: mô mẫu huyết tương Hiện nay, xét nghiệm xác định đột biến gen EGFR mẫu mô ung thư xem tiêu chuẩn Tuy nhiên, phương pháp không khả thi số trường hợp không đủ điều kiện cho phép sinh thiết,hoặc mẫu 50 Theodora Tsiouda, et al (2020), "Sex Differences and Adverse Effects between Chemotherapy and Immunotherapy for Non-Small Cell Lung Cancer", Journal of Cancer 11(11), 3407 51 Alexa B Turke, et al (2010), "Preexistence and clonal selection of MET amplification in EGFR mutant NSCLC", Cancer cell 17(1), 77-88 52 Kazuhiro Usui, et al (2019), "Plasma ctDNA monitoring during epidermal growth factor receptor (EGFR)-tyrosine kinase inhibitor treatment in patients with EGFR-mutant non-small cell lung cancer (JPCLEAR trial)", Japanese Journal of Clinical Oncology 49(6), 554-558 53 Britta Weber, et al (2014), "Detection of EGFR mutations in plasma and biopsies from non-small cell lung cancer patients by allelespecific PCR assays", BMC Cancer 14(1), 294 54 D Westover, et al (2018), "Mechanisms of acquired resistance to first-and second-generation EGFR tyrosine kinase inhibitors", Annals of Oncology 29, i10-i19 55 Pu‐Yuan Xing, et al (2019), "What are the clinical symptoms and physical signs for non‐small cell lung cancer before diagnosis is made? A nation‐wide multicenter 10‐year retrospective study in China", Cancer medicine 8(8), 40554069 56 Cecilia Zappa, Shaker A Mousa (2016), "Non-small cell lung cancer: current treatment and future advances", Translational lung cancer research 5(3), 288 57 Shirong Zhang, et al (2018), "ctDNA assessment of EGFR mutation status in Chinese patients with advanced non-small cell lung cancer in real-world setting", Journal of thoracic disease 10(7), 4169 PHỤ LỤC PHỤ LỤC 1: QUY TRÌNH XÉT NGHIỆM GEN EGFR MẪU HUYẾT TƯƠNG Trong việc kiểm tra đột biến EGFR huyết tương, sử dụng kit cobas® Sample Preparation (Roche) để tách DNA kit cobas® EGFR mutation Test v2 để khuếch đại DNA phát đột biến Chuẩn bị Để xét nghiệm đột biến EGFR mẫu huyết tương, cần chuẩn bị 5ml mẫu máu bệnh nhân thu thập ống EDTA, sau ly tâm 4000xg 10 phút để tách huyết tương khỏi máu, khoảng 2ml huyết tượng thu thập phải lưu trữ nhiệt độ -80°C xử lý thêm sử dụng Thử nghiệm bao gồm giai đoạn chính: Tách DNA khuếch đại DNA Tách DNA Chuẩn bị ống falcon 15ml có dán nhãn dành cho mẫu huyết tương chứng âm (dùng nước) Vortex mẫu huyết tương sau chuyển 2ml (thể tích nhỏ nhất) huyết tương từ chứng âm sang ống falcon 15ml có dán nhãn tương ứng Tiến hành loại bỏ protein cách bổ sung 250 µl Protein Kinase (PK) vào ống để phân protein, đồng thời thêm 2ml DNA PBB vào ống nhằm tăng khả bám dính tăng tương tác DNA với cột lọc Trộn ống falcon 3-5 ần cách đảo ngược ủ nhiệt độ phòng 1530°C 30 phút Trong trình ủ chuẩn bị số lượng cột lọc HPEA FT (HPEA filter tube) có dán nhãn nắp cột cột thu (CT - collection tube) đủ dùng cho mẫu chứng âm Mỗi mẫu cần HPEA FT, CT elution tube (ống 1,5ml) Sau 30 phút ủ, tiến hành tủa thu DNA Bổ sung 500 µl Isopropanol để kết tủa DNA, trộn ống falcon 3-5 lần cách đảo ngược Sau chuyển tồn dung dịch ống qua HPEA FT ly tâm 4000xg phút Ly tâm xong tiến hành lấy HPEA khỏi FT, loại bỏ phần dung dịch, bên chảy qua HPEA FT đặt FT vào ống CT, Thêm 500 HAC WBI (Wash Buffer I) pha ethenol vào FT ly tâm 8000xg phút để rửa tủa, loại bỏ muối, tạp chất Sau tiếp tục đặt FT vào ống CT rửa lần WBII pha ethanol, ly tâm 8000×g phút Lại đặt FT vào CT mới, ly tâm 16000-20000×g/1 phút để làm khơ màng lọc làm bay ethanol ethanol làm hạn chế mồi Taqman phản ứng real-time PCR Tiến hành thu DNA cách đặt FT vào elution tube, sau hồ tan tỉa cách cho thêm 100 ul DNA EB (elution buffer) vào FT cho không đụng vào màng FT ủ 15m 30°C/15 phút Ly tâm 8000xg/1 phút Loại bỏ FT, thu dung dịch DNA stock cách hút chậm 80ul từ ống DNA stock sang ống elution tube thứ Hút cẩn thận để tránh hút lên pellet Dung dịch ống sẵn sàng cho phản ứng PCR Chú ý: hút phải pellet hút DNA stock ngược trở lại ống elution tube Ly tâm 8000xg1 phút Sau làm lại bước chuyển 80ml sang ống thứ Phát khuếch đại DNA Vortex ống hoá chất giây (dùng pipette) Chuẩn bị ống PCR dán nhãn tương ứng với MMX1, MMX2, MMX3, pha loại Maser mix cơng thức: tổng thể tích mẫu = (tổng số mẫu +2 mẫu chứng +1) x 20ul Công thức tính thể tích MgAc cho MMX ( tính theo cơng thức sau: thể tích MgAc cần thiết = (tổng số mẫu + mẫu chứng + 1) x 5ul Trộn thể tích MMX1,2,3 với thể tích MgAc để mẫu MMX hoạt động Thêm 25ul MMX,chứng âm dương, mẫu theo bảng sau: PC: posive control: chứng dương, NC: negative cont chứng âm, S#: Sample #: mẫu # Sau hoàn thành việc thêm mẫu vào đĩa theo hướng dẫn, đĩa dán lại Thiết lập máy phân tích cobas Z khởi động PCR Việc kiểm tra xác nhận mẫu chạy phần mềm cobas® 4800 Việc khuếch đại DNA thực cách sử dụng realtime PCR có nhiều ưu điểm so với PCR thơng thường Realtime PCR nhạy hơn, xác hơn, tốn thời gian địi hỏi cơng sức so với PCR truyền thống Ngoài ra, realtime PCR hiển thị liệu sau chu kỳ PCR thông thường cho kết kết thúc phản ứng Nhưng tính quan trọng realtime PCR thực nghiệm đo lường định lượng sản phẩm Tính định giúp xác định số định lượng (SQI ca đột biến SQI phép đo bán định lượng ctDNA (DNA khối u lưu hành máu) sử dụng để theo dõi diện đột biến EGFR theo thời gian Theo dõi số đột biến EGFR quan trọng để quan sát tiến triển bệnh bệnh nhân xác định hướng điều trị tương lai PHỤ LỤC 2: BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU I HÀNH CHÍNH Số hồ sơ bệnh án: ……………………………………………………… Họ tên bệnh nhân: …………………………………………………… Tuổi: …………………………………………………………………… Giới: □Nam □Nữ Nghề nghiệp: …………………………………………………………… Địa chỉ: ………………………………………………………………… Liên hệ: ………………………………………………………………… II CHUYÊN MÔN Lý vào viện: ………………………………………………………… Tiền sử 2.1 Bản thân: Hút thuốc lá: □ Không □ Đã hút thuốc Số lượng:………( bao.năm) Bệnh khác:……………………………………………………………… 2.2 Tiền sử gia đình: Có người mắc ung thư phổi: □ Khơng □ Có Có người mắc ung thư khác: □ Khơng □ Có Nếu có, ghi rõ bệnh ung thư:………………… …… ……………… Giai đoạn trước tiến triển:  Thời gian bệnh diễn biến: …………………………………  Mô bệnh học:…………… …………………………………………  Giai đoạn:…………………… ………………………………………  CẬN LÂM SÀNG a CT scanner: Tổn thương u phổi nguyên phát: Phổi phải □ Phổi trái□ Kích thước:………cm Tổn thương di căn: Vị trí: Kích thước: b PET - CT: Tổn thương ung thư phổi: Có□ Khơng□ Tổn t d Xạ hình xương: Di xương: e MRI sọ não: Tổn thương di f CEA:  Xét nghiệm gen EGFR: Vị trí lấy mẫu: ……………………………………………… Phương pháp lấy mẫu: □Phẫu thuật □Sinh thiết □Chọc dịch màng phổi/màng tim Kết đột biến gen: ………………………………………………  Thời gian điều trị TKIs:………tháng □Erlotinib Liều:…….mg/ ngày □ GefitinibLiều:…….mg/ ngày □ AfatinibLiều:…….mg/ ngày  Điều trị khác: □ Hóa trị □ Xạ trị □ Khác: ……………………………………………………………… Giai đoạn tiến triển: ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG Triệu chứng 1.Triệu chứng toàn thân - Mệt mỏi - Gầy sút cân - Hạch ngoại vi -ECOG/WHO 2.Triệu chứng hô hấp - Ho - Khó thở 3.Triệu chứng xâm lấn chèn ép - Đau ngực - HC TDMP - Khàn tiếng - Nuốt nghẹn - HC trung thất - HC chèn ép tĩnh mạch chủ - HC Pancoast- Tobias Triệu chứng di 4.1 Di não: HC TALNS Liệt thần kinh khu trú 4.2 Di xương: 4.3 Di gan: 4.4 Di tuyến thượng thận: 4.5 Di khác:……… Hội chứng cận u: - Piere- Marie - Đái tháo nhạt: - Vú to bên: CẬN LÂM SÀNG a CT scanner: Tổn thương u phổi nguyên phát: Phổi phải □ Phổi trái□ Kích thước:………cm Tổn thương di căn: Vị trí: Kích thước: cm b PET - CT: Tổn thương ung thư phổi: Có□ Khơng□ Tổn thương di căn: Có□ Khơng□ d Xạ hình xương: Di xương: Có □ Khơng □ e MRI sọ não: Tổn thương di Có □ Khơng □ f CEA: ng/ml; Cyfra 21-1:……….ng/mL III XÉT NGHIỆM ĐỘT BIẾN GEN EGFR MẪU HUYẾT TƯƠNG Thời điểm xét nghiệm: ………………………………………… Kết đột biến gen: □ Không phát đột biến □Phát đột biếnVị trí đột biến………………………… Nồng độ ct DNA: ……………………………………………… PHỤ LỤC 3: DANH SÁCH BỆNH NHÂN S Họ tên bệnh T nhân T Nguyễn Thị Đ Nguyễn Thị H Nguyễn Đức Đ Nguyễn Thị H T Phạm Hùng C Đỗ Văn Tiến Phùng Thị C Bùi Hữu Đ Nguyễn Thị H 10 Trần Văn T 11 Vũ Hải D 12 Chu Thị T M 13 Trịnh Việt N 14 Phan Thị D 15 Nguyễn Quốc L 16 Ngô Thị K 17 Ngô Thị C 18 Nguyễn Văn X 19 Vũ Thị N 20 Trần Thị H 21 Nguyễn Thị M 22 Nguyễn Thị N 23 Nguyễn Thị T 24 Phạm Văn T 25 Nguyễn Thu H 26 Hoàng Lệ H 27 Trần Tuấn V 28 Phạm Ngọc Tr 29 Nguyễn Đức H 30 Phạm Thị S 31 Nguyễn Thị X 32 Lương Bá T 33 Trịnh Thị M 34 Hoàng Thị L 35 Phan Văn Th 36 Nguyễn Văn T 37 Hoàng Thị K T 38 Nguyễn Đạo Q 39 Vũ Ngọc H 40 Đoàn Thị B 41 Nguyễn Thị T 42 Nguyễn Thị N 43 Phạm Thị T 44 Nguyễn B 45 Nguyễn Thị T 46 Đặng Thị T 47 Phan Văn Đ 48 Đặng Thị H 49 Nguyễn Thị H H 50 Nguyễn Xuân T 51 Phạm Dương T 52 Nguyễn Văn T 53 Kháng A T 54 Nguyễn Thị M 55 Lê Trọng L 56 Phạm Ngọc T 57 Nguyễn Thị Đ 58 Nguyễn Bá T 59 Trịnh Thị T 60 Nguyễn Đạo Q 61 Lã Thị Y 62 Bùi Tiến D 63 Đặng Thu H 64 Phan Thị L 65 Nguyễn Thị B T 66 Nguyễn Văn H 67 Vương Thị T 68 Lê Minh N 69 Nguyễn Thị T 70 Nguyễn Thị T 71 Nguyễn Đức N 72 Nguyễn Thị T T 73 Phan Thị H 74 Phạm Thị V 75 Bùi Thị H Hà Nội, ngày … tháng … năm 2021 Xác nhận thầy hướng dẫn Xác nhận Trung tâm YHHN & UB Bệnh viện Bạch Mai ... ĐỖ ĐÌNH HÙNG NHẬN XÉT ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ TÌNH TRẠNG ĐỘT BIẾN GEN EGFR MẪU HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ SAU ĐIỀU TRỊ TKI THẾ HỆ I, II TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN... sàng xét nghiệm EGFR mẫu huyết tương bệnh nhân UTPKTBN sau điều trị TKI hệ I, II Bệnh viện Bạch Mai? ?? thực với hai mục tiêu sau: Nhận xét đặc điểm lâm sàng bệnh nhân UTPKTBN sau điều trị TKI hệ I,. .. 3.2.1 Đặc điểm đột biến gen EGFR trước điều trị TKI hệ I, II 29 3.2.2 Đặc điểm đột biến gen EGFR huyết tương sau điều trị TKIs .29 3.3 KẾT QUẢ ĐỘT BIẾN GEN EGFR- T790M TRÊN BỆNH NHÂN UTPKTBN SAU ĐIỀU