Bài giảng Các thuốc thần kinh thực vật có nội dung trình bày về phương pháp điều chế; Tác dụng dược lý; Cơ chế tác dụng của thuốc; Chống chỉ đinh - Liều lượng và cách dùng. Để hiểu rõ hơn mời các bạn cùng tham khảo nội dung chi tiết của bài giảng này.
ADRENALIN HYDROCLORID C9H13NO3 P.T.L = 183,20 Tên khoa học: 1-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-(methylamino) ethanol Lịch sử Dịch chiết từ tuyến thượng thận thu nhà sinh lý học người Ba Lan Napoleon Cybulski năm 1895 mà ông gọi nadnerczyna bác só nhãn khoa Mỹ William H Bates phát làm se cầm máu dịch chiết từ tuyến thượng thận sử dụng cho ca phẫu thuật mắt năm 1896 Nhà hóa học Nhật Bản Jokichi Takamine trợ lý Keizo Uenaka độc lập phát adrenalin năm 1900 Năm 1901, Takamine phân lập thành công tinh chế hormon từ tuyến thượng thận cừu bò Adrenalin lần Friedrich Stolz Henry Drysdale Dakin tổng hợp năm 1904 Danh từ Hormon từ chữ Hy lạp “Harman” có nghóa kích thích lần đưa năm 1904 Wiliam Bayliss Ernest Staling ADRENALIN HYDROCLORID Điều chế Napoleon Cybulski 1854 –1919 William H Bates 1860 –1931 Jokichi Takamine 1854 –1922 Taùch đồng phân l- adrenalin Friedrich Stolz Henry Drysdale Dakin William Maddock Bayliss Adrenalin chiết xuất từ nang thượng thận giá thành 1860 –1936 cao nên ngày sử dụng phương pháp 1880 -1952 1860 –1924 Tính chất Định tính Bột kết tinh tròn dẹt, màu trắng trắng kem Bị sẫm màu tiếp xúc Phổ hồng ngoại với không khí ánh sáng.Thực tế không tan ethanol 96% ether, Góc quay cực riêng : 50o đến -53o tan nước, tan dung dịch acid vô cơ, kali hydroxyd Thử tinh khiết natri hydroxyd, không tan dung dịch amoniac Noradrenalin: Tiến hành phương pháp sắc ký lỏng carbonat kiềm Adrenalin không bền dung dịch trung tính Các phenon: UV dung dịch kiềm, Mất khối lượng làm khô Do có nhóm OH phenol nên adrenalin dễ bị oxy hóa thành phenon Tro sulfat Điều cần lưu ý bảo quản Định lượng Hòa tan chế phẩm acid acetic khan (TT) chuẩn độ dung dịch acid percloric 0,1 N (CĐ), dùng 0,1 ml dung dịch tím tinh thể (TT) làm thị Adrenalin khử AgNO3 thành Ag hay Cu (II) thành Cu Tác dụng dược lý Adrenalin: trực tiếp tác động thụ thể : Chỉ định Dùng chống chảy máu bên (đắp chỗ dung dịch adrenalin.HCl 1%) Trên tim mạch làm tim đập nhanh, mạnh, nên làm tăng huyết áp Mặc khác adrenalin gây co mạch số vùng (mạch da, mạch tạng -receptor ), lại gây giãn mạch vùng khác (mạch vân, mạch phổi- receptor ) huyết áp tối thiểu không thay đổi có giảm nhẹ, huyết áp trung bình không tăng tăng nhẹ, adrenalin không dùng làm thuốc tăng huyết áp Chỉ dùng huyết áp tụt gây shock Chỉ định Chỉ định Tụt huyết áp hay bị shock Kéo dài tác dụng gây tê: Có thể dùng NA, mục đích Cấp cứu ngừng tim đột ngột: tiêm adrenalin trực tiếp vào tim truyền máu có adrenalin vào động mạch này, adrenalin ưa dùng Mm Hg Chỉ định phương pháp tráng bơm tiêm (với liều nhỏ 1/10 mg) Liều trung bình tiêm da 0,1-0,5ml dung dịch 0,1% adrenalin HCl Chỉ định Khác nor-adrenalin, adrenalin tác dụng lên receptor β2 phế quản gây giãn phế dùng bơm trị hen Tuy nhiên tác dụng giảm dùng lâu dài quen thuốc nên dùng thật cần thiết alin adren Shock, ngất: dùng tăng huyết áp tạm thời cách tiêm tónh mạch theo SALBUTAMON Tính chất Bột kết tinh trắng hay gần trắng tan nước tan ethanol 96% Nhiệt độ nóng chảy 155 °C với phân hủy Định tính C13H21NO3; P.T.L = 239,31 (RS)-1(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2-(tert-butylamino)ethanol Điều chế Phổ IR Phổ UV Thử tinh khiết N-terbutyl benzylamin Methyl salicylat Độ Góc quay cực: - 0.10° to + 0.10°, Tạp chất liên quan ( sắc ký lỏng) Tro sulfat Định lượng Phương pháp định lượng môi trường khan dung môi acid acetic băng, dung dịch chuẩn độ acid percloric, thị tím tinh thể Phương Pháp UV Chỉ định Dược lý chế tác dụng Salbutamol có tác dụng kích thích chọn lọc lên thụ thể beta (có trơn phế quản, tử cung, trơn mạch máu) Tác dụng lên thụ thể beta (có tim) nhiều Do tính chọn lọc mà với liều điều trị thông thường, tác dụng salbutamol lên tim không đáng kể Với liều điều trị thường dùng, salbutamol kích thích thụ Thuốc định thời gian ngắn chuyển sớm biến chứng xảy từ tuần thứ 24 đến 33 thai kỳ, mục đích làm chậm thời gian sinh để có thời gian cho liệu pháp corticosteroid có tác dụng phát triển phổi thai nhi để chuyển người mẹ đến đơn vị có chăm sóc tăng cường trẻ sơ sinh Dùng thăm dò chức hô hấp thể β2 sợi trơn tử cung, làm giảm biên độ, tần số Điều trị hen, ngăn co thắt phế quản gắng sức thời gian co tử cung Điều trị tắc nghẽn đường dẫn khí hồi phục Điều trị hen nặng, hen ác tính Viêm phế quản mạn tính, giãn phế nang β2 Salbutamol chủ vận receptor β kìm hãm tổng hợp thúc đẩy phân hủy chất béo, gia tăng tốc độ tổng hợp tích tụ protein Điều WHO Model List of Essential Medicines18th list sử dụng thể thao để tăng bắp cho vận động viên Ngoài tác dụng giãn trơn đường hô hấp dẫn đến tăng khả hô hấp thi đấu Trước 2008 salbutamol nằm danh sách chất cấm thi đấu thể thao Tuy nhiên từ 2008 salbutamol xóa khỏi danh sách cấm chưa đủ chứng (April 2013) 25 MEDICINES ACTING ON THE RESPIRATORY TRACT 25.1 Antiasthmatic and medicines for chronic obstructive pulmonary disease Salbutamol sử dụng vận động viên dùng đường hít để trị bệnh budesonide [c] Inhalation (aerosol): 100 micrograms per dose; đường hô hấp nồng độ nước tiểu < 1.000 ng/ml nước tiểu 200 micrograms per dose trước thi đấu epinephrine (adrenaline) Trong chăn nuôi Salbutamol dùng tăng hàm lượng nạc cho gia Injection: mg (as hydrochloride or hydrogentartrate) in 1‐ml ampoule suùc Ở Việt Nam 2002 salbutamol bị cấm sử dụng chăn nuôi ipratropium bromide Inhalation (aerosol): 20 micrograms/metered dose salbutamol Inhalation (aerosol): 100 micrograms (as sulfate) per dose Injection: 50 micrograms (as sulfate)/ml in 5‐ml ampoule Metered dose inhaler (aerosol): 100 micrograms (as sulfate) per dose Respirator solution for use in nebulizers: mg (as sulfate)/ml Tác dụng không mong muốn (ADR) Tuần hoàn: ÐĐánh trống ngực, nhịp tim nhanh Toàn thân: ÐĐổ mồ hôi, nhức đầu Chóng mặt, bồn chồn, ngủ Cơ xương: Run (đặc biệt run tay) Tiêu hóa: Rối loạn tiêu hóa (buồn nôn, nôn) Cơ xương: Chuột rút Chuyển hóa: Hạ kali huyết, tăng đường huyết Hô hấp: khô miệng, họng bị kích thích, ho khản tiếng Thần kinh: Dễ bị kích thích, nhức đầu Phản ứng mẫn: Phù, mày đay, hạ huyết áp, trụy mạch Chống định Tương tác thuốc Không nên kết hợp với halothan, làm tử cung đờ thêm tăng nguy chảy máu; gây loạn nhịp tim nặng làm tăng phản ứng lên tim Phải thận trọng dùng phối hợp với thuốc chống tiểu dường, thuốc kích thích beta làm tăng đường huyết Không nên dùng kết hợp salbutamol dạng uống với thuốc chẹn beta (như propranolol) Khi định salbutamol cần phải giảm liều thuốc kích thích beta khác dùng thuốc để điều trị Mẫn cảm với thuốc Liều dùng Nhiễm khuẩn nước ối Chảy máu nhiều tử cung Bình xịt khí dung 100 µg /liều xịt, bình 200 liều Bệnh tim nặng Mang thai nhiều lần Nang bột để hít 200 µg (tác dụng tương đương với 100 µg khí dung) Viên : Người lớn trẻ em > 12 tuổi : - 4mg x 3- lần / ngày Người già : 2mg x - lần / ngày METHYLDOPA Tính chất Bột kết tinh trắng trắng ngà, hay tinh thể không màu gần không màu Ít tan nước, tan ethanol 96%, thực tế không tan ether Dễ tan dung dịch acid vô loãng C10HI3NO4 P.t.l: 211,22 Phản ứng tạp phức với Molibdat Điều chế Phản ứng với FeCl3 N-Acetyl hóa Tách đối quang (-)- phenylethylamin HBr Dạng oxy hóa Định tính Dược động Phổ hồng ngoại Sự hấp thu methyldopa không hoàn toàn sinh Khả dụng trung Các phản ứng màu Thử tinh khiết Độ dung dịch Giới hạn acid Độ hấp thụ ánh sáng bình đạt 25% liều dùng, thay đổi nhiều người bệnh Nồng độ tối đa huyết tương thuốc đạt vòng - sau uống, tác dụng chống tăng huyết áp đạt tối đa sau Nửa đời huyết tương thuốc - người có chức thận bình thường tăng lên chức thận giảm Thể Methoxymethyldopa tích phân bố thuốc 0,6 lít /kg tạp chất liêên quan (phương pháp sắc kýý lớp mỏng ) Khoảng 70% liều dùng tiết qua thận, 60% Kim loại nặng methyldopa tự do, phần lại chất chuyển hóa dạng liên hợp Nước Tro sulfat Methyldopa làm giảm huyết áp tư đứng tư nằm Thuốc ảnh hưởng trực tiếp tới chức thận tim Methyldopa sử dụng kết hợp với thuốc hạ huyết áp khác, đặc biệt Định lượng thuốc lợi niệu thiazid kể kết hợp thiazid amilorid Methyldopa Hòa tan 0,200 g chế phẩm hỗn hợp gồm 15 ml acid formic kết hợp với thuốc chẹn beta khan (TT), 30 ml acid acetic khan (CĐ) 30 ml dioxan (TT) Chuẩn độ dung dịch acid percloric 0,1 M (CĐ) xuất màu xanh lục, dùng 0,1 ml dung dịch tím tinh thể (TT) làm thị Dược lý chế tác dụng Methyldopa thuốc hạ huyết áp có cấu trúc liên quan đến Methyldopa thuốc hạ huyết áp có cấu trúc liên quan đến catecholamin tiền chất thuốc chuyển hóa hệ thống thần catecholamin tiền chất Methyldopa có chế kép kinh trung ương thành alpha methyl norepinephrin, chất kích thích ức chế cạnh tranh enzym decarboxylase DOPA, chuyển đổi L-DOPA thụ thể alpha adrenergic dẫn đến giảm trương lực giao cảm thành dopamin Dopamin tiền chấtá noradrenalin sau adrenalin kết giảm dopaminergic dẫn truyền thần kinh adrenergic hệ thống thần kinh ngoại biên Hiệu ứng giảm huyết áp Vì methyldopa coi thuốc liệt giao cảm có tác động trung ương làm giảm huyết áp gây ảnh hưởng hệ thống thần kinh trung ương trầm cảm, lo âu, thờ ơ, anhedonia, Parkinson Ngoài ra, giảm dopamin làm giảm tác dụng ức chế prolactin dẫn đến dấu hiệu triệu chứng hyperprolactinemia Methyldopa L-Dopa Dopamin noradrenalin adrenalin Methyldopa α- methylnoradrenalin adrenalin giãnCo mạmạ chch DOPA decarboxylase PILOCARPIN Chỉ định O Tăng huyết áp Thuốc lựa chọn tăng huyết áp người mang CH3 N thai Thường gặp tác dụng gây buồn ngủ, 30%; chóng mặt, 18% người bệnh dùng thuốc khô miệng 10% số người dùng thuốc C11H16N2O2 HNO3 O CH3 P.t.l: 271,3 N Nhức đầu điều trị, sau hết hẳn (10%) (3S,4R)-3-ethyl-4-[(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-dihydrofuran- Chống định 2(3H)-on nitrat Bệnh gan hoạt động viêm gan cấp xơ gan tiến Điều chế triển Chiết xuất từ Pilocarpus microphyllus Rối loạn chức gan liên quan đến điều trị methyldopa trước Mẫn cảm với thành phần thuốc U tế bào ưa crôm Người dùng thuốc ức chế MAO Methyldopa gây buồn ngủ, nên không nên lái xe đứng máy Pilocarpus microphyllus Tính chất Dược lý Bột kết tinh trắng tinh thể không màu, không mùi mùi nhẹ, vị thuốc đối giao cảm tác dụng trực tiếp Khi nhỏ mắt liều đắng bị phân hủy ánh sáng độ ẩm Sự phân hủy xảy nhanh nhất, pilocarpin gây co đồng tử tăng thời nhãn áp, sau nhiệt độ cao nhãn áp giảm kéo dài Dễ tan nước, tan ethanol 96 %, thực tế không tan cloroform ether Dung dịch pilocarpin nitrat bền vững pH từ đến Chảy khoảng 174OC kèm theo phân hủy Định tính A Phổ hồng ngoại B Góc quay cực riêng: Từ +80,0o đến +83,0o C sắc ký lơp mỏng D Pha chế phẩm với nước thêm 0,05 ml dung dịch kali dicromat % ml dung dịch hydrogen peroxyd loaõng ml cloroform lắc Màu tím xuất lớp cloroform ( Sản phẩm oxy hóa) E Chế phẩm cho phản ứng nitrat Định lượng Môi trường khan acid acetic băng Uống với liều thích hợp, pilocarpin làm tăng tiết tuyến Chỉ định ngoại tiết Thuốc kích thích tăng tiết tuyến mồ hôi, nước Pilocarpin dùng chỗ điều trị tăng nhãn áp Dung dịch nhỏ bọt, tuyến lệ, tuyến dày, tuyến tụy, tuyến ruột tế bào nhày mắt ưa dùng cần giảm nhanh nhãn áp và/hoặc cần làm đường hô hấp co đồng tử mạnh điều trị cấp cứu tăng nhãn áp góc mở cấp tính trước phẫu thuật, để làm giảm nhãn áp bảo vệ thể thủy tinh trước làm thủ thuật mở ống Schlemm hay cắt bỏ mống mắt, để làm tác dụng giãn đồng tử thuốc tác dụng giống thần kinh giao cảm, sau khám nhãn khoa Pilocarpin dùng uống để điều trị triệu chứng khô miệng thiểu tuyến nước bọt, xảy sau dùng xạ trị ung thư đầu cổ Tác dụng không mong muốn (ADR) Mắt: Nhìn mờ, co đồng tử, co thắt thể mi, bong võng mạc, đau vùng trán, sợ ánh sáng, viêm mống mắt cấp tính, chảy nước mắt, sung huyết kết mạc thể mi sớm xuất điều trị Hệ thần kinh trung ương: Nhức đầu Kích thích trơn đường ruột phụ thuộc vào liều gây tăng trương lực, tăng nhu động, gây co thắt, đau mót Trương lực trơn phế quản tăng Trương lực vận động trơn đường tiết niệu, túi mật ống mật tăng Sinh dục - niệu: Ðđa niệu Tác dụng mong muốn thuốc chủ vận muscarinic giảm huyết Tại chỗ: Buốt, bỏng rát áp, dùng pilocarpin lại gây tăng huyết áp sau thời Phản ứng mẫn gian ngắn hạ huyết áp Sau dùng pilocarpin thấy nhịp tim Tim mạch: Tăng huyết áp, nhịp tim nhanh chậm nhịp tim nhanh Dạ dày - ruột: Buồn nôn, nôn, ỉa chảy, tiết nước bọt Vã mồ hôi Chống định viêm tiền phòng mắt cấp tính, người mẫn với pilocarpin với thành phần khác chế phẩm viên nén pilocarpin hydroclorid người có bệnh hen trường hợp không làm co đồng tử, ví dụ, viêm mống mắt cấp tính tăng nhãn áp góc hẹp (góc đóng) ATROPIN Tương tác thuốc Phải sử dụng thận trọng pilocarpin cho người bệnh dùng thuốc đối kháng beta - adrenergic, có khả xảy rối loạn dẫn truyền Thuốc có tác dụng giống thần kinh đối giao cảm dùng đồng thời với C17H23NO3 pilocarpin dẫn đến tác dụng dược lý cộng hợp endo-(+)-α-(hydroxymethyl) Pilocarpin đối kháng với tác dụng chống cholinergic [3,2,1]oct-3-yl ester thuốc dùng đồng thời Cần xem xét tác dụng chống cholinergic borat (1:l) này, chúng góp phần vào hiệu điều trị thuốc dùng đồng thời (ví dụ, atropin, ipratropium dùng hít) C17H23NO3 H3BO3 P.t.l: 289,38 benzenacetic acid 8-methyl-8-azabicyclo P.t.l: 351,21 sulfat (2:l) C17H23NO3 1/2H2SO4 P.t.l: 676,83 Điều chế Chiết từ Atropa belladonna, Hyoscyamus niger Đầu tiên tạo Lhyoscyamin sau racemic hoá thành atropin cách thêm kiềm ethanol Tính chất Tinh thể không màu hay bột kết tinh màu trắng, không mùi Chế phẩm chảy khoảng 190oC bị phân huỷ tiến hành đo chế phẩm sấy 135oC 15 phút Rất tan nước, dễ tan ethanol 96%, thực tế không tan ether cloroform Phản ứng Vitali Atropa belladonna Hyoscyamus niger Màu tím Định tính Phổ hồng ngoại Dược lý chế tác dụng Phản ứng với acid picric cho Tủa chảy nhiệt độ từ 174 đến 179oC Atropin alcaloid kháng muscarin, có tác dụng lên trung ương Thêm 0,2 ml acid nitric bốc khói (TT) vào mg chế phẩm bốc ngoại biên Thuốc ức chế cạnh tranh với acetylcholin receptor cách thủy tới khô Để nguội cắn, thêm ml aceton (TT) 0,1 ml muscarin quan chịu chi phối hệ đối giao cảm (sợi dung dịch kali hydroxyd 3% /methanol (TT) Màu tím xuất (Vitali) hậu hạch cholinrgic) ức chế tác dụng acetylcholin trơn Cho phản ứng đặc trưng ion sulfat Atropin dùng để ức chế tác dụng hệ thần kinh đối giao cảm Thử tinh khiết Với liều điều trị, atropin có tác dụng yếu lên receptor nicotin Atropin pH Co ncơ t t giã cơruộ ruộ Góc quay cực riêng giã đồ Co nđồ ngng tửtử Alcaloid lạ sản phẩm phân huỷ Phương pháp sắc ký lớp mỏng Apoatropin UV Nước Tro sulfat Định lượng Ac Ac Giả Tă ng mtiế tiếtt dịch vị giãnphế Co phế quản Mơi trường khan acid acetic khan Chuẩn độ dung dịch acid percloric 0,1 N 10 Chỉ định Tác dụng không mong muốn (ADR) Rối loạn tiêu hóa Toàn thân: Khô miệng, khó nuốt, khó phát âm, khát, sốt, giảm tiết dịch Loét dày - hành tá tràng: Ức chế khả tiết acid dịch vị phế quản Hội chứng kích thích ruột: Giảm co thắt đại tràng, giảm tiết dịch Mắt: Giãn đồng tử, khả điều tiết mắt, sợ ánh sáng ỉa chảy cấp mạn tính tăng nhu động ruột Tim - mạch: Chậm nhịp tim thoáng qua, sau nhịp tim nhanh, trống Cơn đau co thắt đường mật, đường tiết niệu (cơn đau quặn thận) ngực loạn nhịp Triệu chứng ngoại tháp: tác dụng phụ liệu pháp điều trị tâm Thần kinh trung ương: Lú lẫn, hoang tưởng, dễ bị kích thích thần Toàn thân: Phản ứng dị ứng, da bị đỏ ửng khô, nôn Bệnh Parkinson giai đoạn đầu nhẹ, Tiết niệu: ÐĐái khó Dùng trước phẫu thuật nhằm tránh tiết nhiều nước bọt Tiêu hóa: Giảm trương lực nhu động ống tiêu hóa, dẫn đến táo dịch đường hô hấp để ngừa tác dụng đối giao cảm bón (loạn nhịp tim, hạ huyết áp, chậm nhịp tim) xảy phẫu Thần kinh trung ương: Lảo đảo, choáng váng thuật ngộ độc phospho hữu nhịp tim chậm ngộ độc digitalis: Ðđiều trị thăm dò atropin co thắt phế quản Phòng say tàu - xe, đái không tự chủ, giãn đồng tử, khả điều tiết mắt Chống định Phì đại tuyến tiền liệt (gây bí đái), liệt ruột hay hẹp môn vị, nhược cơ, glôcôm góc đóng hay góc hẹp (làm tăng nhãn áp thúc đẩy xuất glôcôm) Trẻ em: Khi môi trường khí hậu nóng sốt cao Liều lượng cách dùng Dùng chỗ (nhỏ mắt): Trẻ em tuổi: giọt, - lần ngày Người lớn: giọt, - lần/ngày (1 giọt chứa khoảng 0,3 mg atropin sulfat) Điều trị toàn thân: Điều trị chống co thắt tăng tiết đường tiêu hóa: dựa vào khô mồm vừa phải làm dấu hiệu liều hiệu Điều trị nhịp tim chậm: 0,5 - mg tiêm tónh mạch, lặp lại cách - phút/lần tổng liều 0,04 mg/kg cân nặng Nếu không tiêm tónh mạch, cho qua ống nội khí quản ÐĐiều trị ngộ độc phospho hữu cơ: Người lớn: liều - mg hơn, tiêm bắp tónh mạch cách 10 - 30 phút/lần hết tác dụng muscarin có dấu hiệu nhiễm độc atropin Trong nhiễm độc phospho vừa đến nặng, 11 ... truyền thần kinh adrenergic hệ thống thần kinh ngoại biên Hiệu ứng giảm huyết áp Vì methyldopa coi thuốc liệt giao cảm có tác động trung ương làm giảm huyết áp gây ảnh hưởng hệ thống thần kinh. .. ATROPIN Tương tác thuốc Phải sử dụng thận trọng pilocarpin cho người bệnh dùng thuốc đối kháng beta - adrenergic, có khả xảy rối loạn dẫn truyền Thuốc có tác dụng giống thần kinh đối giao cảm... với thuốc chống tiểu dường, thuốc kích thích beta làm tăng đường huyết Không nên dùng kết hợp salbutamol dạng uống với thuốc chẹn beta (như propranolol) Khi định salbutamol cần phải giảm liều thuốc