BÀI GIẢNG CHUYÊN đề dược lý THUỐC GIẢM ĐAU LOẠI MORPHIN

BÀI GIẢNG CHUYÊN ĐỀ: DƯỢC LÝ: THUỐC GIẢM ĐAU LOẠI MORPHIN MỤC TIÊU CHUYÊN ĐỀ: Sau học xong chuyên đề “Dược lý: Thuốc giảm đau loại Morphin”, người học nắm kiến thức có liên quan như: Tác dụng, Dược động học, Tác dụng không mong muốn, Áp dụng điều trị, Tương tác thuốc, Độc tính Thuốc giảm đau loại morphin; Các loại thuốc chống trầm cảm; Nguyên tắc sử dụng thuốc giảm đau NỘI DUNG ĐẠI CƯƠNG Đau chế bảo vệ thể Đau dây thần kinh cảm giác bị kích thích độ tác nhân vật lý hay hóa học (nhiệt, cơ, điện, acid hay base ) Dưới ảnh hưởng kích thích đau, thể giải phóng nhiều chất gây đau histamin, chất P, chất chuyển hóa acid, kinin huyết tương (brady kinin, kallidin ) Thuốc giảm đau chia làm loại: - Thuốc giảm đau loại morphin - Thuốc giảm đau loại morphin: paracetamol thuốc chống viêm không steroid - Thuốc giảm đau hỗ trợ: thuốc có tác dụng làm tăng hiệu giảm đau giảm nhẹ tác dụng không mong muốn thuốc THUỐC GIẢM ĐAU LOẠI MORPHIN Thuốc giảm đau loại morphin có chung đặc tính gây nghiện, thuộc "bảng A, gây nghiện", không kê đơn ngày Nhóm thuốc bao gồm: - Opiat: dẫn xuất thuốc phiện (opium), có tính chất giống morphin - Opioid: chất tổng hợp, bán tổng hợp, có tác dụng giống morphin gắn vào receptor morphin Nhựa khô thuốc phiện có chứa khoảng 25 alcaloid, morphin chiếm 10%, codein gần 0,5%, papaverin 0,8% Dựa vào cấu trúc hóa học, alcaloid thuốc phiện chia làm loại: - Nhân piperidin- phenanthren: morphin, codein , tác dụng ưu tiên thần kinh trung ương - Nhân benzyl- isoquinolein: papaverin Papaverin không gây ngủ, tác dụng chủ yếu làm giãn trơn (mạch vành, tiểu động mạch tim, phổi, não, sợi trơn phế quản, ruột, đường mật niệu quản) 2.1 Morphin Trong lâm sàng dùng muối morphin clohydrat dễ tan nước, chứa 75% morphin 2.1.1 Tác dụng Morphin có tác dụng chọn lọc với tế bào thần kinh trung ương, đặc biệt vỏ não Một số trung tâm bị ức chế (trung tâm đau, trung tâm hơ hấp, trung tâm ho), có trung tâm lại bị kích thích gây co đồng tử, nơn, chậm nhịp tim Tác dụng thuốc thay đổi theo loài, gây hưng phấn mèo, chuột nhắt, loài nhai lại, cá ức chế rõ người, chó, thỏ, chuột lang a) Receptor morphin (và opioid) Receptor đặc hiệu morphin tìm thấy từ cuối 1973, có loại loại lại có phân loại nhỏ Gần đây, receptor phát hiện, có tên N/ OFQ receptor Các receptor có nhiều sừng sau tuỷ sống động vật có xương sống, nhiều vùng thần kinh trung ương: Đồi thị, chất xám quanh cầu não, não Các receptor morphin cịn tìm thấy vùng chi phối hành vi (hạnh nhân, hồi hải mã, nhân lục, vỏ não), vùng điều hòa hệ thần kinh thực vật (hành não) chức phận nội tiết (lồi giữa) Ở ngoại biên, receptor có tuỷ thượng thận, tuyến ngoại tiết dày, đám rối thần kinh tạng Về mặt điều trị, receptor coi có chức phận riêng Tác dụng receptor: b) Tác dụng thần kinh trung ương * Tác dụng giảm đau: Morphin thuốc giảm đau mạnh làm tăng ngưỡng nhận cảm giác đau, thuốc làm giảm đáp ứng phản xạ với đau Tác dụng giảm đau morphin thuốc kích thích receptor muy kappa Morphin ức chế tất điểm chốt đường dẫn truyền cảm giác đau hệ thần kinh trung ương tuỷ sống, hành tuỷ, đồi thị vỏ não Như vậy, vị trí tác dụng morphin opioid chủ yếu nằm hệ thần kinh trung ương Khi dùng morphin, trung tâm vỏ não hoạt động bình thường, cảm giác đau mất, chứng tỏ tác dụng giả m đau morphin chọn lọc Khác với thuốc ngủ, tất trung tâm vỏ não bị ức chế, bệnh nhân hết đau Tác dụng giảm đau morphin tăng cường dùng thuốc an thần kinh Morphin làm tăng tác dụng thuốc tê * Gây ngủ: Morphin làm giảm hoạt động tinh thần gây ngủ Với liều cao gây mê làm tri giác * Gây sảng khoái: Cùng với tác dụng giảm đau, morphin làm lo lắng, bồn chồn, căng thẳng đau gây nên người bệnh cảm thấy thản, thư giãn dễ dẫn t ới sảng khoái Morphin làm thay đổi tư thế, làm tăng trí tưởng tượng, người bệnh trạng thái lạc quan cảm giác đói * Trên hơ hấp: Morphin tác dụng receptor μ2 ảnh hưởng trực tiếp đến trung tâm hô hấp Morphin ức chế trung tâm hô hấp hành tuỷ, làm trung tâm giảm nhạy cảm với CO2 nên tần số biên độ hô hấp giảm Khi nhiễm độc, cho thở O2 nồng độ cao, gây ngừng thở Ở trẻ đẻ trẻ cịn bú, trung tâm hơ hấp nhạy cảm với morphin dẫn xuất morphin Morphin qua hàng rào rau thai, hàng rào máu - não Vì vậy, cấm dùng morphin opioid cho người có thai trẻ em Morphin ức chế trung tâm ho tác dụng không mạnh codein, pholcodin, dextromethorphan * Tác dụng vùng đồi: Morphin làm thăng chế điều nhiệt làm thân nhiệt giảm nhẹ Tuy nhiên, dùng liều cao kéo dài, thuốc gây tăng nhiệt độ thể * Tác dụng nội tiết: Morphin tác động vùng đồi, ức chế giải phóng GnRH (Go nadotrop in- releasing hormone) CRF (corticotropin - releasing factor) làm giảm LH, FSH, ACTH, TSH beta endorphin Các opioid kích thích receptor muy, làm tăng tiết ADH (hormon kháng niệu), chất chủ vận receptor kappa lại làm giảm tiết ADH, gây lợi niệu * Co đồng tử: Do kích thích receptor muy kappa trung tâm thần kinh III, morphin opioid có tác dụng gây co đồng tử Khi ngộ độc morphin, đồng tử co mạnh, nhỏ đầu đanh ghim * Tác dụng gây buồn nơn nơn: Morphin kích thích trực tiếp trung tâm nôn sàn não thất IV, gây cảm giác buồn nôn nôn Khi dùng liều cao thuốc ức chế trung tâm c) Tác dụng ngoại biên * Trên tim mạch: liều điều trị morphin tác dụng tim mạch Liều cao làm hạ huyết áp ức chế trung tâm vận mạch * Trên trơn: - Cơ trơn ruột: thành ruột đám rối thần kinh có nhiều receptor với morphin nội sinh Morphin làm giảm nhu động ruột, làm giảm tiết mật, dịch tụy, dịch ruột làm tăng hấp thu nước, điện giải q ua thành ruột, gây táo bón Làm co vịng (mơn vị, hậu mơn ) co thắt oddi chỗ nối ruột tá - ống mật chủ - Trên trơn khác: morphin làm tăng trương lực, tăng co bóp nên gây bí đái (do co thắt vòng bàng quang), làm xuất hen người có tiền sử bị hen (do co khí quản) * Trên da: với liều điều trị morphin gây giãn mạch da ngứa, mặt, cổ, nửa thân người bệnh bị đỏ * Trên chuyển hóa: làm giảm oxy hóa, giảm dự trữ base, gây tích luỹ acid máu Vì vậy, người nghiện mặt bị phù, móng tay mơi thâm tím 2.1.2 Liên quan cấu trúc tác dụng Hai nhóm ảnh hưởng nhiều đến tác dụng morphin là: - Nhóm phenol vị trí 3: tác dụng giảm đau gây nghiện giảm alkyl hóa nhóm này, ví dụ codein (methyl morphin) N gược lại, tác dụng morphin tăng cường nhóm phenol vị trí bị hóa ester, acetyl morphin (acetyl hóa) Cơng thức: - Nhóm rượu vị trí 6: tác dụng giảm đau độc tính tăng lên thời gian tác dụng lại giảm nhóm bị khử H nhóm ceton (hydro morphin) hay bị hóa ester, hóa ether Tác dụng giảm đau gây nghiện tăng mạnh nhóm phenol rượu bị acetyl hóa, ví dụ heroin (diacetyl morphin) 2.1.3 Dược động học a) Hấp thu Morphin dễ hấp thu qua đường tiêu hóa, chủ yếu tá tràng, hấp thu qua niêm mạc trực tràng song phải qua chuyển hóa ban đầu gan nên sinh khả dụng morphin dùng đường uống thấp đường tiêm (chỉ khoảng 25%) Morphin hấp thu nhanh sau tiêm da tiêm bắp thâm nhập tốt vào tuỷ sống sau tiêm màng cứng màng cứng (trong ống sống) b) Phân phối Trong huyết tương, khoảng 1/3 morphin gắn với protein Morphin không lâu mô Mặc dù vị trí tác dụng chủ yếu morphin hệ thần kinh tr ung ương, có lượng nhỏ qua hàng rào máu não morphin tan mỡ opioid khác, codein, heroin methadon c) Chuyển hóa Con đường chuyển hóa morphin liên hợp với acid glucuronic vị trí gắn OH (3 6), cho morphin - 3- glucuronid khơng có tác dụng dược lý morphin - 6- glucuronid (chất chuyển hóa morphin) có tác dụng giảm đau mạnh morphin Khi dùng lâu, morphin - 6- glucuronid tích luỹ Thời gian bán thải morphin khoảng - giờ; morphin - 6glucuronic có thời gian bán thải dài d) Thải trừ Morphin thải trừ dạng nguyên chất Trên 90% liều dùng thải trừ qua thận 24 đầu dạng morphin - 3- glucuronid Morphin có chu kỳ gan - ruột, nhiều ngày sau cịn thấy chất chuyển hóa phân nước tiểu 2.1.4 Tác dụng không mong muốn Khi dùng morphin gặp số tác dụng khơng mong muốn: * Thường gặp: buồn nôn nôn (khoảng 20%), táo bón, ức chế thần kinh, co đồng tử, bí đái * Ít gặp: ức chế hơ hấp, ngứa, tốt mồ hôi, lú lẫn, ác mộng, ảo giác, co thắt túi mật, co thắt phế quản Morphin tiêm ngồi màng cứng gây buồn nơn, nơn, co thắt đường mật đường niệu dùng qua đường khác 2.1.5 Áp dụng điều trị a) Chỉ định - Giảm đau: dùng đau dội cấp tính đau khơng đáp ứng với thuốc giảm đau khác (đau sau chấn thương, đau sau phẫu thuật, đau thời kỳ cuối bệnh, đau ung thư ) Để giảm đau bệnh không chữa khỏi (như ung thư thời kỳ cuối), dùng morphin ngày - Phối hợp gây mê tiền mê b) Chống định - Trẻ em 30 tháng tuổi - Triệu chứng đau bụng cấp không rõ nguyên nhân - Suy hô hấp - Suy gan nặng - Chấn thương não tăng áp lực nội sọ - Hen phế quản (morphin gây c o thắt trơn phế quản) - Ngộ độc rượu cấp - Đang dùng chất ức chế monoaminoxidase c) Thận trọng Cần ý dùng morphin người cao tuổi, suy gan, suy thận, thiểu tuyến giáp, suy thượng thận, người có rối loạn tiết niệu - tiền liệt (nguy bí đá i), bệnh nhược - Thuốc làm giảm tỉnh táo, không nên lái xe vận hành máy dùng morphin - Không nên dùng morphin thời kỳ mang thai cho bú 10 2.1.6 Tương tác thuốc - Cấm phối hợp với thuốc ức chế monoaminoxidase gây trụy tim mạch, tăng thân nhiệt, mê tử vong Morphin dùng sau ngừng thuốc MAOI 15 ngày - Các chất vừa chủ vận vừa đối kháng morphin buprenorphin, nalbuphin, pentazocin làm giảm tác dụng giảm đau morphin (do ức chế cạnh tr anh receptor) - Các thuốc chống trầm cảm loại vòng, kháng histamin H1 loại cổ điển, barbiturat, benzodiazepin, rượu, clonidin làm tăng tác dụng ức chế thần kinh trung ương morphin 2.1.7 Độc tính a) Độc tính cấp * Triệu chứng ngộ độc: Các biểu ngộ độc cấp morphin xuất nhanh: người bệnh thấy nặng đầu, chóng mặt, miệng khơ, mạch nhanh mạnh, nơn Sau ngủ ngày sâu, đồng tử co nhỏ đầu đanh ghim không phản ứng với ánh sáng Thở chậm (2 - nhịp/ phút), nhịp thở Cheyne - Stokes, chết nhanh vài phút sau tiêm - sau uống trạng thái ngừng thở, mặt tím xanh, thân nhiệt hạ, đồng tử giãn trụy mạch Nếu mê kéo dài chết viêm phổi Hơn mê, đồng tử co nhỏ đầu đanh ghim suy giảm hô hấp triệu chứng thường gặp ngộ độc opioid * Xử trí: Cấp cứu bệnh nhân ngộ độc cấp morphin phải dựa vào tình trạng bệnh nhân lúc đưa vào bệnh viện Đầu tiên phải đảm bảo thơng khí cho bệnh 11 nhân thở oxy, hơ hấp nhân tạo Truyền dịch để giữ vững huyết áp, bệnh nhân hôn mê phải cho thở máy Giải độc naloxon (thuốc đối kháng với morphin) Tiêm tĩnh mạch naloxon mL = 0,4 mg cho người lớn trẻ em, cho liều ban đầu mg ngộ độc nặng Hai - ba phút sau bệnh nhân không tỉnh, dùng thêm 0,4 mg (có thể tới liều), sau dùng naloxon qua đường tiêm bắp Tổng liều naloxon tới 10 - 20 mg/ 24 Trong xử trí ngộ độc cấp morphin nên dùng naloxon qua đường truyền tĩnh mạch liên tục để dự phịng suy hơ hấp t rở lại naloxon có thời gian bán thải ngắn b) Độc tính mạn * Quen thuốc: Quen thuốc phụ thuộc vào liều dùng dùng lặp lại Người quen thuốc dùng morphin với liều gấp 10 - 20 lần liều ban đầu cao nhiều so với người bình thường Từ tìm morphin nội sinh, người ta cắt nghĩa tượng quen thuốc: chất chủ vận nội sinh receptor morphinic enkephalin bị giáng hóa q nhanh, nên khơng gây quen thuốc Enkephalin (và morphin) kích thích receptor, ức chế giải phóng số chất trung gian hố học, ức chế adenylcyclase, làm giảm sản xuất AMP vòng Khi dùng thuốc lặp lặp lại, thể phản ứng tăng tổng hợp AMP vịng, liều morphin sau đòi hỏi phải cao liều trước để receptor đáp ứng mạnh cũ, tượng que n thuốc * Nghiện thuốc: Một số tác giả cho dùng morphin ngoại sinh lâu dẫn tới hậu quả: - Receptor giảm đáp ứng với morphin 12 - Cơ thể giảm sản xuất morphin nội sinh Sự thiếu hụt morphin nội sinh làm người dùng phải lệ thuộc vào morphin ngoại lai, nghiện thuốc Người nghiện morphin thường có rối loạn tâm lý, nói điêu, lười biếng, ý vệ sinh thân thể Hay bị táo bón, co đồng tử, ngủ, chán ăn nên sút cân, thiếu máu, run Khả đề kháng kém, họ dễ bị chết bệnh truyền nhiễm Người nghiện ln "đói morphin", thuốc đột ngột, morphin nội sinh không đủ, receptor morphinic tình trạng chống lại tác động thường xuyên morphin bị rơi vào trạng thái "mất thăng bằng"; tỉ lệ GMPv/ AMPv bị đảo ngược, dẫn đến số rối loạn lâm sàng: vật vã, đau cơ, đau quặn bụng, vã mồ hôi, nôn, ỉa lỏng, chảy nước mũi, run, sởn gai ốc, dị cảm, tăng nhịp tim, tăng huyết áp, tăng thân nhiệt, giãn đồng tử, nước, sút cân Ngồi ra, cịn gặp số dấu hiệu thần kinh như: thao thức, bồn chồn, chán ăn, ngáp vặt, u sầu Các biểu nặng 36 - 72 sau dùng liều thuốc cuối dần sau - tuần * Cai nghiện morphin: Người nghiện cần cách ly, kết hợp lao động chân tay với tâm l ý liệu pháp dùng thuốc Trong thực tế, dù cai dễ bị nghiện lại Tải FULL (26 trang): https://bit.ly/3qrOWMU Dự phòng: fb.com/TaiHo123doc.net - Dùng thuốc loại morphin Phương pháp cổ điển để cai nghiện morphin dùng methadon, opioid có tác dụng kéo dài Methadon có tác dụng làm nhẹ đói ma túy, phong tỏa tác dụng gây khối cảm chất dạng thuốc phiện làm triệu chứng hội chứng cai xảy êm đềm hơn, nhẹ nhàng khơng thơi thúc tìm ma túy cấp bách người nghiện 13 Việc điều trị methadon chia làm giai đoạn: Điều trị công: liều thường dùng từ 10 - 40 mg/ngày (không 120 mg/ngày), kéo dài - ngày, sau bắt đầu giảm liều đợt, đợt giảm mg Điều trị trì: kéo dài từ - 12 tháng, sau giảm dần liều ngừng hẳn Hiện nay, dùng thử levomethadyl aceta t (L - α - acetylmethadon) cai nghiện heroin thuốc có thời gian tác dụng dài, ngày cần uống lần - Không dùng thuốc loại morphin + Điều trị triệu chứng: chống bồn chồn, vật vã benzodiazepin hay thuốc an thần kinh Chống đau thuốc giảm đau phi steroid (aspirin, paracetamol) Dùng loperamid (là opioid tác dụng thần kinh trung ương) để chống tiêu chảy Chống nôn, chống ngủ + Điều trị clonidin: vùng nhân lục (locus ceruleus) có nhiều nơron noradrena lin, nơron bình thường bị opioid tác động receptor muy ức chế Khi cai thuốc, nơron noradrenalin thoát ức chế, gây nên triệu chứng cường giao cảm, hiệu dùng clonidin, thuốc cường α2 adrenergic trước s ynap, có tác dụng làm giảm tiết noradrenalin Clonidin thường dùng 0,1 mg/lần, ngày lần (tối đa 0,4 mg/ngày), 3- tuần Ngồi dùng thuốc đối kháng với morphin naloxon, naltrexon 2.2 Dẫn xuất morphin Một số dẫn xuất morphin thebain, dionin, dicodid, eucodal có tác dụng giảm đau, gây sảng khoái, gây nghiện morphin Người nghiện 14 4959322 ... kinin, kallidin ) Thuốc giảm đau chia làm loại: - Thuốc giảm đau loại morphin - Thuốc giảm đau loại morphin: paracetamol thuốc chống viêm không steroid - Thuốc giảm đau hỗ trợ: thuốc có tác dụng... hiệu giảm đau giảm nhẹ tác dụng không mong muốn thuốc THUỐC GIẢM ĐAU LOẠI MORPHIN Thuốc giảm đau loại morphin có chung đặc tính gây nghiện, thuộc "bảng A, gây nghiện", không kê đơn ngày Nhóm thuốc. .. Tác dụng giảm đau: Morphin thuốc giảm đau mạnh làm tăng ngưỡng nhận cảm giác đau, thuốc làm giảm đáp ứng phản xạ với đau Tác dụng giảm đau morphin thuốc kích thích receptor muy kappa Morphin ức