Điều trị ung thư vú giai đoạn sớm bằng liệu pháp bảo tồn

Bảo tồn vú là một trong những phương pháp phẫu thuật tiêu chuẩn cho bệnh nhân carcinôm vú giai đoạn sớm và cho kết quả sống còn tương đương đoạn nhũ và cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân tốt hơn

VÚ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ GIAI ĐOẠN SỚM BẰNG LIỆU PHÁP BẢO TỒN TRẦN VIỆT THẾ PHƯƠNG1, NGUYỄN ANH LN2, NGUYỄN ĐỖ THÙY GIANG3, THẠCH XN HỒNG4 TĨM TẮT Giới thiệu: Bảo tồn vú phương pháp phẫu thuật tiêu chuẩn cho bệnh nhân carcinôm vú giai đoạn sớm cho kết sống tương đương đoạn nhũ cải thiện chất lượng sống bệnh nhân tốt Phương pháp: Từ tháng 01/2008 đến tháng 12/2017, có 146 bệnh nhân carcinơm vú giai đoạn sớm điều trị bảo tồn đủ tiêu chuẩn đưa vào nghiên cứu Trong điều trị bảo tồn, phẫu thuật cắt rộng quanh bướu với rìa diện cắt cách bờ bướu tối thiểu 1cm khơng cịn tế bào bướu vi thể, nạo hạch nách nhóm I – II có định Sau phẫu thuật, bệnh nhân định xạ trị toàn tuyến vú ± xạ khu trú bướu, hạch nách hay đỉnh nách - địn Điều trị hỗ trợ với hóa trị có định, phối hợp với điều trị nội tiết có thụ thể nội tiết ER/PR dương tính, với liệu pháp nhắm trúng đích HER2 dương tính Kết quả: Tuổi trung bình 45,0 tuổi, kích thước bướu trung bình 1,8cm Tỉ lệ tái phát chỗ - vùng 4,1%, tình trạng di hạch làm tăng tỉ lệ tái phát chỗ - vùng có ý nghĩa thống kê Tỉ lệ tái phát xa 3,4%, yếu tố tuổi trẻ, tình trạng di hạch làm tăng tỉ lệ di xa có ý nghĩa thống kê Tỉ lệ sống cịn tồn (SCTB) sống cịn khơng bệnh (SCKB) năm 97,3% 92,0% Các yếu tố tiên lượng độc lập SCTB SCKB năm gồm tuổi, tình trạng di hạch thụ thể nội tiết ER/PR Kết luận: Bệnh nhân carcinôm vú giai đoạn sớm điều trị bảo tồn có kết sống cao, phương pháp nên tiếp tục triển khai tương lai nhằm tăng cường khả bảo tồn tuyến vú nâng cao chất lượng sống cho bệnh nhân ABSTRACT Treatment of early breast cancer by breast conserving therapy Introduction: Breast conserving therapy is a standard method for early breast cancer, with similar OS and better cosmetic outcome compared to mastectomy Method: 146 patients with early breast cancer treated with conserving therapy from January 2008 to December 2017 Lumpectomy with negative margins and sentinel node biopsy or axillary lymph node dissection at level I – II, followed by radiotherapy Hormonal therapy is indicated for positive ER/PR and/or targeted therapy for positive HER2 Results: Mean age: 45.0 years, mean tumor size: 1.8cm, follow-up median time: 85.1 months Locoregional recurrence rate: 4.1%, distant recurrence rate is 3.4% Metastatic lymph node status statistically increases the rate of recurrence Young age, positive lymph node are the prognostic factors Five-year OS and 5-year DFS rates are 97.3% and 92.0%, respectively Age, metastatic lymph node and endocrine status are independent factors of OS and DFS Conclusion: Breast cancer patients treated with breast conserving therapy have good OS and DFS and should be a standard option for early breast cancer treatment TS.BS Phó Trưởng Khoa Ngoại - Bệnh viện Ung Bướu TP HCM BSCKII Trưởng Khoa Ngoại - Bệnh viện Ung Bướu TP HCM ThS.BS Phó Trưởng Khoa Ngoại - Bệnh viện Ung Bướu TP HCM Học viên cao học - Bộ môn Ung thư - Đại học Y Dược TP HCM TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 361 VÚ ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư vú (UTV) ung thư thường gặp gây tử vong nhiều phụ nữ Trước đây, UTV xem bệnh lý chỗ - vùng nên việc đoạn nhũ tận gốc xem phẫu thuật tiêu chuẩn Phẫu thuật Halsted hay Patey với việc cắt bỏ toàn tuyến vú với ngực kèm nạo hạch nách nhóm I, II III Phương pháp để lại nhiều di chứng khó phục hồi có nhiều nhược điểm mặt thẩm mỹ tồn khuyết hổng tổ chức khó bù đắp[30] Từ năm 1970, nhờ vào tiến sinh học phân tử với thành tựu nghiên cứu khoa học nhiều lĩnh vực, UTV xem bệnh toàn thân Việc điều trị phối hợp đa mơ thức, bao gồm phẫu thuật, hóa trị, xạ trị, liệu pháp nội tiết sinh học Các nghiên cứu ban đầu Veronesi Fisher liệu pháp bảo tồn vú ghi nhận kết sống lâu dài tương đương với đoạn nhũ tận gốc biến đổi[13] Từ năm 1991, nhằm hạn chế tối đa ảnh hưởng phương pháp đoạn nhũ đem lại, đảm bảo kết sống mang lại kết thẩm mỹ tốt cho người bệnh, phẫu thuật bảo tồn vú áp dụng để điều trị bệnh nhân carcinơm vú giai đoạn cịn sớm [27] Nhiều nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên chứng minh khơng có khác biệt kết sống phẫu thuật đoạn nhũ phẫu thuật bảo tồn vú sau 10 - 20 năm theo dõi, khơng có khác biệt tỉ lệ tái phát carcinôm vú đối bên, di xa xuất ung thư thứ hai[36] Tại Bệnh viện (BV) Ung Bướu thành phố Hồ Chí Minh, từ tháng 9/2002, phương pháp bảo tồn vú triển khai áp dụng điều trị carcinôm vú giai đoạn sớm Nghiên cứu bệnh viện Ung bướu TPHCM vào năm 2008 102 bệnh nhân theo dõi từ tháng 9/2002 đến tháng 12/2007 cho thấy tỉ lệ sống cịn khơng bệnh (SCKB) sau năm năm 91,8% 89,9% tỉ lệ sống cịn tồn (SCTB) sau năm năm 97,9% 93,8%[1] Nhìn chung, tiên lượng bệnh nhân carcinơm vú giai đoạn tốt Tuy nhiên, trung vị thời gian theo dõi tương đối ngắn (45,1 tháng), nên chưa khẳng định mối liên quan có ý nghĩa số yếu tố tiên lượng lên kết sống cịn tái phát Nhằm đóng góp thêm kinh nghiệm việc chọn lựa điều trị, tiên lượng theo dõi bệnh nhân carcinôm vú điều trị với liệu pháp bảo tồn tương lai đạt kết tốt hơn, tiến hành nghiên cứu hồi cứu nhằm “Đánh giá sống cịn bệnh nhân carcinơm vú giai đoạn sớm điều trị bảo 362 tồn” qua thời gian theo dõi 10 năm (từ năm 2008 đến 2017) Mục tiêu đánh giá kết sống cịn tồn bộ, sống cịn khơng bệnh khảo sát yếu tố tiên lượng ảnh hưởng đến kết sống bệnh nhân, đánh giá tỉ lệ tái phát khảo sát yếu tố tiên lượng ảnh hưởng đến khả tái phát nhóm bệnh nhân ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng đưa vào nghiên cứu tất bệnh nhân chẩn đốn carcinơm vú giai đoạn 0, I, II (Tis, T1-2 với T2 ≤ 4cm, N0-1, M0) theo bảng xếp hạng TNM AJCC năm 2010 Được điều trị bảo tồn khoa Ngoại - Bệnh viện Ung Bướu TP Hồ Chí Minh từ năm 2008 đến 2017 Phẫu thuật bảo tồn theo phương pháp cắt rộng với diện cắt cách bờ bướu ≥ 1cm, phối hợp sinh thiết hạch lính gác, nạo hạch nách nhóm I - II có định Diện cắt đánh giá phương pháp cắt lạnh lúc phẫu thuật cắt thường sau Hóa trị tân hỗ trợ hỗ trợ có định Điều trị với liệu pháp nội tiết thụ thể nội tiết dương tính Điều trị với liệu pháp nhắm trúng đích HER2 dương tính Xạ trị toàn tuyến vú 50 Gy/25 lần ± khu trú vào bướu 10 - 16Gy/5 - lần, xạ vào hạch nách, đỉnh nách - đòn 46 - 50 Gy/23 - 25 lần Hoặc phác đồ giảm phân liều với liều xạ toàn tuyến vú 41,6 Gy/16 lần ± tăng cường vào bướu 10,4 Gy/4 lần, hạch nách hay đỉnh nách - đòn có định Số liệu sử lý phần mềm thống kê SPSS 20 Phân tích mối tương quan biến số phép kiểm Chi bình phương Test xác Fisher, với độ tin cậy 95% p2 21 94% Phải 67 91% Trái 79 94% 86% 100% 100% I 96 94% IIA 30 96% 78% IIB 12 75% 77% Lumina A 76 98% 90% Luminal B - HER2 (-) 100% 13 100% 82% 100% 100% 89% 0,155 0,843 80% 90% 0,468 0,043 0,555 91% 0,214 Luminal B - HER2 (+) 0,72 100% 0,317 363 VÚ HER2 dương 32 76% 113 95% 77% Tam âm/Dạng đáy Số hạch di Hạch di Hóa trị Xạ trị 91% 0,000 0,000 1-3 25 95% 85% ≥4 67% 51% Có 33 88% Khơng 113 95% Có 119 92% 77% 0,015 0,002 91% 86% 0,412 Khơng 27 100% Có 142 93% 0,212 100% 87% 0,673 0,560 Không 100% 100% Có 104 99% 90% Khơng 42 80% khác biệt tỉ lệ tái phát Tại bện viện Ung Bướu TPHCM, phương pháp bảo tồn cho carcinôm vú giai đoạn sớm bắt đầu áp dụng từ tháng 9/2002, có tổng kết bước đầu tình trạng tái phát chỗ - vùng, di xa vào năm 2008 Trong đó, tỉ lệ tái phát chỗ - vùng di xa 2,9% 1%, với trung vị thời gian theo dõi 45,1 tháng[1] Trong snghiên cứu chúng tôi, sau trung vị thời gian theo dõi 85,1 tháng, tỉ lệ 4,1% 3,4% So sánh với số nghiên cứu lớn giới, nhìn chung tỉ lệ tái phát nghiên cứu tương đối thấp Bảng Tỉ lệ tái phát chỗ (hoặc chỗ - vùng) theo thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên (RCT) Tái phát Nghiên cứu Năm Số ca Trung vị theo dõi (năm) EORTC10801 2000 448 13,4 I - II 19,7% * Bằng phương pháp hồi qui Cox, ghi nhận yếu tố tiên lượng độc lập lên SCTB năm tuổi (p=0,009), tình trạng di hạch (p=0,017) điều trị nội tiết (p=0,006) Các yếu tố tiên lượng độc lập lên SCKB năm gồm tuổi (p=0,04) tình trạng di hạch (p=0,012) Milan I 2002 352 20 I 8,8% NSABPB06 2002 628 20 I - II 2,7% GustaveRoussy 2003 88 22 I 7,8% NCI 2003 121 18,4 I - II 22,0% Bảng Tương quan tỉ lệ sống năm với yếu tố tiên lượng qua phân tích đa biến DBCG82TM 2008 367 19,6 I - II 4,5% BV Ung Bướu 2008 102 3,8 I - II 2,9% NC 2018 146 7,1 0-I-II 4,1% * Nội tiết 0,012 0,144 82% Phân tích đa biến Đặc điểm Số ca Tuổi Hạch di Nội tiết SCTB năm SCKB năm Tỉ lệ (%) Tỉ lệ (%) ≤ 35 24 > 35 122 96% Có 33 88% p 81% 63% 0,009 0,04 94% 77% 0,017 Khơng 113 95% Có 104 99% Khơng 42 80% p 0,012 91% 0,006 BÀN LUẬN Ngay từ ngày đầu triển khai phương pháp bảo tồn carcinôm vú giai đoạn sớm thay cho phương pháp đoạn nhũ vốn tồn từ nhiều năm trước đó, vấn đề đáng lo ngại nguy tái phát chỗ - vùng di xa sau điều trị Tuy nhiên, sau nhiều năm theo dõi, với nhiều báo cáo từ nghiên cứu lớn trung tâm khác nhau, khơng có khác biệt có ý nghĩa tỉ lệ sống hai phương pháp điều trị này, có 364 Giai đoạn chỗ (%) (Chú thích: * Tái phát chỗ - vùng) (Nguồn: Current Oncology, 2013)[7] Tuy nhiên, khác biệt nhiều nguyên nhân: 1) Nghiên cứu chúng tơi có trung vị thời gian theo dõi tương đối ngắn, chưa đủ thời gian để phát thêm trường hợp tái phát 2) Tiêu chuẩn chọn vào khác tùy theo nghiên cứu, chọn carcinôm vú giai đoạn sớm bao gồm carcinơm chỗ (giai đoạn 0), làm cho tiên lượng chung nhóm tốt Hai nghiên cứu từ Gustave-Roussy Milan I lựa chọn bệnh nhân với kích thước bướu 2cm lâm sàng khơng có hạch di Nghiên cứu NSABP-B06 chọn kích thước bướu ≤ cm, nghiên cứu cịn lại từ NCI, EORTC DBCG chọn kích thước bướu lên đến 5cm 3) Các thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên (RCT) không đồng chi tiết điều trị phẫu thuật, xạ trị, liệu pháp toàn thân theo thời kỳ, trung tâm nơi tiến hành nghiên cứu 4) Ngồi ra, khơng thống TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM VÚ định nghĩa tái phát chỗ nghiên cứu đưa đến kết ghi nhận khác biệt Trong nghiên cứu NSABP-B06, nghiên cứu với số mẫu lớn nhất, định nghĩa tái phát chỗ bao gồm tình trạng tái phát thành ngực sẹo mổ cũ, tái phát mô tuyến vú bên xếp vào thất bại mặt thẩm mỹ[7] Mặt khác, nghiên cứu lớn trước thực cách 10 năm, tỉ lệ tái phát thấp nghiên cứu chúng tơi hiệu phương pháp điều trị ngày tốt hơn, phương thức tiếp cận tiến hiểu biết chất sinh học UTV tốt Hơn nữa, tiêu chuẩn chọn vào điều trị bảo tồn bao gồm trường hợp thuộc giai đoạn 0, nhóm có tiên lượng tốt Để có đánh giá xác hơn, cần so sánh thêm với nghiên cứu gần Theo nhiều nghiên cứu khác giới, tình trạng tái phát chỗ - vùng sau điều trị bảo tồn có liên quan chặt chẽ đến khả tăng nguy di xa tử vong Phân tích yếu tố dịch tể, lâm sàng, bệnh học điều trị, ghi nhận yếu tố tình trạng di hạch sau phẫu thuật có liên quan có ý nghĩa đến tỉ lệ tái phát chỗ - vùng sau điều trị bảo tồn, với p=0,009 Sự liên quan phù hợp với nhiều báo cáo giới[3],[12],[34] Trong nghiên cứu này, khơng ghi nhận có trường hợp vừa tái phát chỗ - vùng vừa di xa Tuy nhiên, tái phát chỗ - vùng làm tăng tỉ lệ tử vong cách có ý nghĩa thống kê (p=0,013) Ngoài yếu tố tiên lượng trên, cịn có yếu tố tuổi tác, chủng tộc, tình trạng thừa cân, khoảng thời gian phẫu thuật đến tái phát, tình trạng thụ thể nội tiết, xạ trị liệu pháp toàn thân ảnh hưởng đến khả tái phát chỗ - vùng[3],[12],[34] Một phân tích gộp thực vào năm 2011, gồm hai nghiên cứu DBCG-82TM EORTC-10801 1.772 bệnh nhân đưa vào, với trung vị thời gian theo dõi 118 tháng, qua phân tích đa biến cho thấy nhóm bệnh nhân ≤35 tuổi điều trị phương pháp bảo tồn có liên quan có ý nghĩa đến tỉ lệ tái phát chỗ - vùng cao so với phương pháp đoạn nhũ (35% so với 7%) Nghiên cứu khác EORTC 22881/10882 5.569 bệnh nhân có UTV giai đoạn sớm điều trị bảo tồn, có khơng xạ trị vào bướu, qua trung vị thời gian theo dõi 77,4 tháng, ghi nhận nhóm bệnh nhân trẻ (≤40 tuổi) có tỉ lệ tái phát cao nhóm cịn lại (p=0,003)[5] Một báo cáo từ Trung tâm ung thư Anderson thuộc Đại học Texas nguy tái phát chỗ - vùng 652 bệnh nhân trẻ tuổi (≤ 35 tuổi) có UTV điều trị bảo tồn, thời gian theo dõi 10 TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM năm, ghi nhận tỉ lệ tái phát 20%, tương tự với tỉ lệ nghiên cứu trước đó[5] Trong nghiên cứu chúng tơi, nhóm tuổi ≤35 làm tăng tỉ lệ tái phát chỗ - vùng cao so với nhóm tuổi > 35 (14,3% so với 2,5%), nhiên khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê (p=0,056) Tỉ lệ tái phát nhóm tuổi khơng khác biệt nhiều so với báo cáo khác giới Tỉ lệ tái phát từ nghiên cứu tác giả khác Elkhuizen cộng năm 1998, Coulombe cộng năm 2007, BV Đại học Chiang Mai năm 2016 28,0%, 18,0%, 10,27%[5] Bảng Tỉ lệ tái phát chỗ - vùng nhóm bệnh nhân trẻ (≤ 35 tuổi ) Nghiên cứu Năm Số ca Thời gian theo dõi (năm) Tái phát chỗ (%) Elkhuizen cs 1998 1.360 10 28,0% Coulombe cs 2007 1.597 10 18,0% M.D Anderson 2009 652 10 20,0% Chiang Mai 2016 185 7,5 10,27 NC 2018 146 7,1 14,3% (Nguồn: Semin Radiat Oncol, 2011)[5] Mặc dù có nhiều báo cáo nguy tái phát cao UTV điều trị bảo tồn nhóm phụ nữ trẻ, việc định phương pháp phẫu thuật đoạn nhũ cho nhóm tuổi cịn nhiều tranh cãi cịn phụ thuộc nhiều yếu tố khác Có thể khơng có khác biệt có ý nghĩa mặt sống phương pháp bảo tồn đoạn nhũ nhóm tuổi này[7] Tình trạng di hạch nách có liên quan đến tỉ lệ tái phát chỗ - vùng sau điều trị bảo tồn Tuy nhiên, phụ thuộc vào phương thức điều trị trước đó, bệnh nhân có xạ trị vào hạch vùng hay không Xạ trị sau phẫu thuật bảo tồn đóng vai trị việc kiểm sốt chỗ - vùng Theo Fisher cộng sự, phẫu thuật bảo tồn xạ trị sau làm giảm đáng kể tỉ lệ tái phát[19] Kết từ phân tích tổng hợp thực Nhóm hợp tác nhà thử nghiệm lâm sàng UTV giai đoạn sớm (EBCTCG) báo cáo cần thiết xạ trị sau phẫu thuật bảo tồn[16] Mặc dù vai trò xạ trị chứng minh, chưa thống định xạ trị vào vùng hạch di Theo hướng dẫn từ NCCN, xạ trị vào vùng hạch đòn đòn nên khuyến cáo cho bệnh nhân có hạch nách di từ - hạch[2], số nghiên cứu khác báo cáo tỉ lệ tái phát thấp nhóm di - 365 VÚ hạch dù có hay không xạ trị vào hạch vùng này[11],[20],[23] Đặc điểm di xa yếu tố tiên lượng Sự biểu di xa UTV ung thư quan khác, xem yếu tố tiên lượng xấu Tất bệnh nhân chẩn đốn UTV có thêm chứng di xa (được xác định khám lâm sàng hay phương tiện chẩn đốn hình ảnh) nên xem UTV tiến triển di xa Mặc dù UTV có di xa liên quan đến tiên lượng xấu hơn, trước xem giai đoạn khơng cịn điều trị hiệu quả, với liệu pháp điều trị toàn thân ngày này, tỉ lệ sống bệnh nhân với UTV giai đoạn cải thiện rõ rệt, với trung vị thời gian sống tăng lên đến năm (từ vài tháng đến nhiều năm)[10],[15],[21],[22] Tỉ lệ di xa nghiên cứu ghi nhận 3,4%, với trung vị thời gian theo dõi 85,1 tháng Tỉ lệ nghiên cứu năm 2018 BV Ung Bướu UTV sau điều trị bảo tồn 1%, với trung vị thời gian theo dõi 45,1 tháng[1] Tính đến thời điểm chấm dứt nghiên cứu, có trường hợp di xa tử vong, trường hợp cịn sống, với trung bình thời gian sống cịn sau di xa 9,5 tháng (1,5 - 24,4 tháng) Tình trạng di xa có liên quan có ý nghĩa đến tỉ lệ tử vong sau điều trị bảo tồn (p=0,000) Tất trường hợp có di xa đến phổi, có trường hợp di xương So với báo cáo y văn UTV, quan thường di đến phổi - màng phổi, xương, gan, não, hạch ngồi vùng nách,… có nhiều trường hợp di từ quan trở lên[14] Các yếu tố tiên lượng liên quan đến tỉ lệ tái phát chỗ - vùng di xa ghi nhận từ báo cáo nhiều nghiên cứu giới gồm yếu tố tuổi, tình trạng di hạch, biểu thụ thể nội tiết phân nhóm sinh học bướu [24], [32], [33] Trong nghiên cứu này, sau phân tích, chúng tơi ghi nhận yếu tố tuổi liệu pháp nội tiết có liên quan có ý nghĩa đến tình trạng di xa Trong đó, tỉ lệ di xa nhóm tuổi ≤35 cao nhóm tuổi >35 (12,5% so với 1,64%, p=0,032), tương tự, nhóm khơng điều trị nội tiết cho tỉ lệ di xa cao so với nhóm điều trị nội tiết (9,52% so với 0,96%, p=0,024) Nhiều nghiên cứu báo cáo tỉ lệ di xa cao nhóm tuổi trẻ (≤35 tuổi ≤40 tuổi tùy nghiên cứu) Điều giải thích rằng, phụ nữ trẻ tuổi có mật độ tuyến vú dày đặc hơn, yếu tố nguy xuất bệnh lý ác tính vú cao gấp đến lần, độ nhạy phát sang thương phương tiện hình ảnh học nhũ ảnh siêu âm thấp so với đậm độ vú phụ 366 nữ lớn tuổi[9],[17]; đó, dễ dàng bỏ sót sang thương khơng điển hình Mặt khác, phụ nữ trẻ tuổi có xu hướng thuộc phân nhóm sinh học tam âm/dạng đáy nhiều hơn, nhóm luminal A B hơn, có grad mơ học cao, nhiều thành phần ống lan rộng (EIC) hơn, xâm lấn khoang mạch máu lymphô (LVSI) có biểu thụ thể nội tiết ER/PR âm tính nhiều hơn[4],[6],[8],[28] Tuy UTV phụ nữ trẻ tuổi có đặc tính sinh học xâm lấn hơn, riêng lẻ yếu tố khơng thể giải thích cách đầy đủ khác biệt kết điều trị, nhóm tuổi khơng phải chống định phương pháp bảo tồn Một nghiên cứu tổng hợp từ hai thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng châu Âu DBCG-82TM EORTC-10801 1.772 bệnh nhân, với 879 bệnh nhân điều trị bảo tồn, 893 bệnh nhân đoạn nhũ tận gốc biến đổi, cho thấy kích thước bướu lớn, tình trạng di hạch, grad mơ học cao, tình trạng xâm lấn khoang mạch máu lymphơ (LVSI) có ý nghĩa tiên lượng đến nguy di xa hai nhóm (p