Tổng hợp các nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị của palbociclib kết hợp letrozole/fulvestrant so với các liệu pháp nội tiết tương ứng không chứa palbociclib trong điều trị ung thư vú di căn/tiến xa, thông qua các đáp ứng trên lâm sàng và những biến cố bất lợi của thuốc đối với người bệnh khi điều trị.
Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số * 2020 Nghiên cứu HIỆU QUẢ CỦA PALBOCICLIB KẾT HỢP VỚI LETROZOLE/FULVESTRANT TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ DI CĂN/TIẾN XA: TỔNG QUAN CÁC KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU GIAI ĐOẠN 2015-2019 Phạm Ngọc Thủy Tiên*, Trần Thị Điền Linh*, Hồng Thy Nhạc Vũ* TĨM TẮT Đặt vấn đề: Palbociclib sử dụng phối hợp với letrozole/fulvestrant thử nghiệm lâm sàng điều trị ung thư vú di căn/tiến xa Nhiều nghiên cứu thực nhằm đánh giá hiệu độ an toàn phác đồ người bệnh điều trị Mục tiêu: Tổng hợp nghiên cứu đánh giá hiệu điều trị palbociclib kết hợp letrozole/fulvestrant so với liệu pháp nội tiết tương ứng không chứa palbociclib điều trị ung thư vú di căn/tiến xa, thông qua đáp ứng lâm sàng biến cố bất lợi thuốc người bệnh điều trị Đối tượng - Phương pháp nghiên cứu: Quy trình tổng quan tiến hành thơng qua việc tìm kiếm tổng hợp thông tin liên quan đến việc đánh giá hiệu palbociclib kết hợp letrozole/fulvestrant so với liệu pháp nội tiết khác điều trị ung thư vú di căn/tiến xa, giai đoạn 2015-2019 Tiêu chí tổng hợp bao gồm đặc điểm quần thể mục tiêu, đối tượng mục tiêu nghiên cứu, tiêu chí đánh giá hiệu lâm sàng, biến cố bất lợi, thiết kế nghiên cứu, phương pháp phân tích thống kê, kết công bố thử nghiệm Kết quả: Trong 14 nghiên cứu chọn để tổng hợp, có nghiên cứu (50,0%) palbociclib + letrozole, bảy nghiên cứu (50,0%) palbociclib + fulvestrant 85,7% nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có đối chứng, mù đôi thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III 14 nghiên cứu sử dụng thời gian sống bệnh không tiến triển (PFSs), đáp ứng khách quan (ORs), tỉ lệ lợi ích đáp ứng lâm sàng (CBRs) làm tiêu chí đánh giá hiệu điều trị Kết luận: Kết tổng quan ghi nhận việc kết hợp palbociclib với letrozole/fulvestrant làm kéo dài thời gian sống bệnh không tiến triển (PFSs), đồng thời cải thiện đáp ứng tỉ lệ lợi ích đáp ứng lâm sàng điều trị ung thư vú di căn/tiến xa người bệnh Từ khóa: palbociclib, hiệu lâm sàng, liệu pháp nội tiết, ung thư vú di căn/tiến xa, tổng quan hệ thống ABSTRACT EFFICACY OF PALBOCICLIB IN COMBINATION WITH LETROZOLE/ FULVESTRANT FOR ADVANCED/METASTATIC BREAST CANCER TREATMENT: REVIEWS ON RESULTS OF RELATED STUDIES IN THE PERIOD 2015-2019 Pham Ngoc Thuy Tien, Tran Thi Dien Linh, Hoang Thy Nhac Vu * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol 24 - No - 2020: 85 - 93 Background: Palbociclib, which is used for advanced/metastatic breast cancer treatment, get along with letrozole/fulvestrant in clinical trials The number of efficacy analysis aiming to assessing both clinical outcomes and safety of these regimens have been for patients during treatment Objective: To aggregating the evaluations of efficacy studies, relating to palbociclib plus letrozole/fulvestrant in comparison with the corresponding endocrine therapies without palbociclib for advanced/metastatic breast cancer treatment, by exploring not only clinical responses but also adverse events of Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS.TS.DS Hoàng Thy Nhạc Vũ ĐT: 0913110200 * B - Khoa học Dược Email: hoangthynhacvu@ump.edu.vn 85 Nghiên cứu Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số * 2020 these drugs occurred in patients when participating in treatment Method: The process of this review was implemented searching and summing of information about effectiveness of palbociclib plus letrozole/fulvestrant, compared with other endocrine regimens for advanced/metastatic breast cancer in the period 2015-2019 The criterias of aggregation included properties of target population, specific objects and goals of researches, clinical endpoints, adverse events, design of trials, methodology of statistics analysis and the study outcomes of trials Results: Of the 14 studies in analyzing efficacy, there are studies using palbociclib + letrozole, studies indicating palbociclib + fulvestrant, which shared the same portion at 50.0% 85.7% was randomized, doubleblind, placebo-controlled and phase III clinical trials The clinical endpoints were evaluated by progression-free survivals, objective responses, and clinical benefits rates included in 14 studies Conclusion: These results suggest that patients treated with palbociclib plus letrozole/fulvestrant achieve prolonged PFS, improved OR and CBR concurrently in advanced/metastatic breast cancer treatment Keywords: palbociclib, clinical outcome, endocrine therapy, advanced/metastatic breast cancer, systematic review định điều trị ung thư di căn/tiến xa có ĐẶT VẤNĐỀ HR+/HER2- Thuốc có tác động trực tiếp lên Theo Hiệp hội ung thư Mỹ (American protein cyclin-dependent kinases 4/6 (CDK 4/6), Cancer Society), ung thư vú loại ung thư có chất đóng vai trị điều hịa phân chia tế khối u ác tính phát triển tế bào vú, bào Kết nghiên cứu in vitro cho xâm lấn mô xung quanh, di đến thấy palbociclib làm giảm tăng sinh dịng tế mơ xa hạch bạch huyết, não, gan, phổi bào ung thư vú HR+ cách làm ngừng chu kì xương Hiện nay, ung thư vú phần lớn xuất tế bào pha G1 Palbociclib đề xuất kết hợp với letrozole/fulvestrant fulvestrant nữ giới, số trường hợp ung thư xếp vào nhóm liệu pháp nội tiết (hormon) với vú ghi nhận nam giới Dựa báo cáo thực chế bám vào thụ thể estrogen (ER) phá hủy trạng ung thư toàn cầu (GLOBOCAN) năm 2018, thụ thể này; letrozole liệu pháp nội tiết loại ung thư mà phụ nữ Việt Nam với chế ức chế aromatase, làm ngừng mắc phải, ung thư vú loại ung thư phổ trình sản sinh estrogen buồng trứng biến, với ước tính có thêm 15.229 (khoảng 20,6%) số mô khác trường hợp phụ nữ Việt Nam mắc ung thư vú Trong giai đoạn gần đây, nhiều nghiên cứu năm 2018, có 6.103 trường hợp tử lâm sàng thực nhằm đánh giá vong(1) Với số liệu thu thập từ Viện nghiên hiệu tính an tồn liệu pháp nội tiết cứu ung thư quốc tế (IARC), số trường hợp ung phối hợp palbociclib với letrozole/fulvestrant thư vú dự đoán tăng lên hàng năm, với điều trị ung thư vú Để nhìn nhận ước tính vào có 22.662 trường hợp phụ nữ đầy đủ kết đạt được, nghiên Việt Nam mắc ung thư vú năm 2040, tăng 48,8% cứu tổng quan hệ thống đánh giá hiệu so với năm 2018(2) lâm sàng liệu pháp nội tiết có chứa palbociclib điều trị ung thư vú, công bố Phụ nữ tiền/hậu mãn kinh mắc ung thư vú giai đoạn từ tháng 01/2015 đến tháng di căn/tiến xa phần lớn có thụ thể nội tiết dương + 12/2019 thực tính (hormone receptor, HR ), thụ thể yếu tố phát triển biểu mơ âm tính (human epidermal ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNG PHÁP NGHIÊNCỨU growth factor receptor 2, HER2-) Palbociclib Đối tượng – Thiết kế nghiên cứu thuốc Cơ quan Quản lý thực phẩm Nghiên cứu tổng quan hệ thống, tìm kiếm dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt với tổng hợp công bố giai đoạn 2015-2019, 86 B - Khoa học Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số * 2020 có liên quan đến hiệu lâm sàng liệu pháp nội tiết sử dụng palbociclib kết hợp letrozole/fulvestrant điều trị ung thư vú di căn/tiến xa Phương pháp nghiên cứu Bằng sở liệu điện tử Pubmed, sử dụng tập hợp từ khóa tiến hành tìm kiếm phạm vi tiêu đề/tóm tắt, với cơng thức ((“palbociclib plus letrozole” OR “palbociclib plus fulvestrant” OR “efficacy of palbociclib”) AND “breast cancer”) Chọn nghiên cứu có thời gian cơng bố giai đoạn 01/2015-12/2019, thỏa mãn tiêu chí tổng hợp có tồn văn Nội dung tồn văn xem xét, từ tiến hành Nghiên cứu tổng hợp đánh giá thông tin liên quan đến thiết kế nghiên cứu, quần thể mục tiêu, tuổi trung bình người bệnh, đối tượng mục tiêu nghiên cứu, tiêu chí đánh giá hiệu quả, phương pháp phân tích thống kê áp dụng Dữ liệu tổng hợp vào Microsoft Excel 2016 Đặc điểm phân bố nghiên cứu mô tả tần số tỉ lệ phần trăm tương ứng KẾT QUẢ Có 14 nghiên cứu thỏa mãn tiêu chí để đưa vào tổng quan nghiên cứu đánh giá hiệu palbociclib kết hợp với letrozole/fulvestrant Quy trình tìm kiếm nghiên cứu mơ tả Hình Hình Quy trình tìm kiếm lựa chọn nghiên cứu đưa vào phân tích tổng quan mãn kinh mắc ung thư vú di căn/tiến xa có Đặc điểm nghiên cứu hiệu lâm sàng HR+/HER2-, có nghiên cứu(4,5,8-11,13) liệu pháp nội tiết chứa palbociclib quan tâm tiến hành đồng thời phụ nữ Trong 14 nghiên cứu(3-16) đánh giá hiệu ung thư vú giai đoạn tiền mãn kinh Độ lâm sàng xem xét, tất nghiên cứu tuổi trung bình phụ nữ bị ung thư vú thực đối tượng phụ nữ giai đoạn B - Khoa học Dược 87 Nghiên cứu nghiên cứu dao động từ 44 đến 72 tuổi; khoảng thời gian theo dõi tình trạng người bệnh dao động từ 2,5 đến 30 tháng Liên quan đến thiết kế nghiên cứu, có hai nghiên cứu (14,3%)(3,6) thử nghiệm cơng khai giai đoạn II (open-label phase II trial); 12 nghiên cứu (78,6%)(4-5,7-16) thử nghiệm mù đôi giai đoạn III (double-blind phase III trial) Các nghiên cứu thực đánh giá hiệu lâm sàng thuốc, ngồi có 12 nghiên cứu (85,7%)(3-9,11-15) đánh giá thêm độ an toàn thuốc; nghiên cứu(12) đánh giá lợi ích palbociclib + letrozole; nghiên cứu(10) dự đoán lợi ích dài hạn điều trị với palbociclib + fulvestrant; nghiên cứu(16) đánh giá hiệu lâm sàng với tỷ lệ đáp ứng khách quan người bệnh điều trị với palbociclib + letrozole Tiêu chí đánh giá hiệu lâm sàng tất nghiên cứu lựa chọn thời gian sống bệnh không tiến triển (progression-free survivals, PFSs) tính từ lúc bắt đầu thử nghiệm Bên cạnh đó, để đánh giá tổng quát hiệu điều trị, tất nghiên cứu đánh giá kèm theo đáp ứng khách quan (objective response, OR); tỉ lệ lợi ích lâm sàng (clinical benefits rate, CBR) người bệnh Có nghiên cứu(11) có đủ liệu để đánh giá hiệu lâm sàng dựa vào thời gian sống thêm toàn (overall survival, OS) Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số * 2020 Kaplan-Meier sử dụng để ước tính trung vị thời gian sống bệnh không tiến triển (medianPFSs)/OS(5-16), đánh giá tỉ số rủi ro (hazard ratio) hiệu chỉnh thơng qua mơ hình Cox(3,5-10,12-16); kiểm định logrank(3-5,7-16); mơ hình điều trị quần thể (STEPP)(5,15); mơ hình RPSFT – rank-preserving structural failure-time(11) Các kết đánh giá hiệu liệu pháp palbociclib kết hợp letrozole/fulvestrant điều trị ung thư vú giai đoạn di tiến xa Phác đồ palbociclib + letrozole thử nghiệm nghiên cứu(3,6,7,12,14-16), quần thể người bệnh chưa điều trị toàn thân liệu pháp nội tiết trước đó, chiếm tỉ lệ 50,0% Với người bệnh có đáp ứng khách quan sử dụng phác đồ palbociclib + letrozole có 37,2 tháng(16) sống với tình trạng khơng tiến triển Thêm vào đó, biến cố bất lợi gặp phổ biến giảm bạch cầu trung tính phần lớn nghiên cứu(3,6,7,12,14,15), đặc biệt người châu Á với tỉ lệ 95,4%(12) Các biến cố bất lợi khác xảy sử dụng phác đồ theo trình tự tần suất tỉ lệ giảm dần mệt mỏi, thiếu máu, buồn nôn nhiễm trùng Phác đồ palbociclib + fulvestrant thử nghiệm nghiên cứu(4-5,8-11,13), quần thể mục tiêu tương ứng với người có tình trạng bệnh tiến tiển/tái phát sau điều trị liệu pháp nội tiết từ trước, Các biến cố bất lợi (adverse events, AEs) thường xảy với người bệnh sử dụng liệu pháp nội tiết có chứa palbociclib nghiên cứu ghi nhận bao gồm giảm bạch cầu trung tính(3-9,11-15), mệt mỏi(3,6-7,12), thiếu máu(3,6,11-12), buồn nơn(4,6-7,9), nhiễm trùng(5-6,9) Ngồi ra, người bệnh xảy tình trạng viêm miệng(4,6-8,12-14), viêm hầu, họng(3,6,12,14) phát ban(5,8,9,13) chiếm tỉ lệ 50,0% Thời gian sống bệnh không Các phương pháp thống kê với nhiều kỹ thuật khác sử dụng nghiên cứu, kể đến phương pháp nhiễm trùng, thiếu máu xảy Trong 88 tiến triển thu phác đồ kết hợp, tất nghiên cứu, cao so với phác đồ đơn lẻ, với thời gian sống bệnh không tiến triển dài 34,9 tháng (11) Bên cạnh đó, biến cố bất lợi giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu chung, buồn nơn, người bệnh Nhật Bản có tỉ lệ bị giảm bạch cầu trung tính 93,0%(13) B - Khoa học Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số * 2020 Nghiên cứu Bảng Tổng hợp đặc điểm 14 nghiên cứu giai đoạn 2015-2019 đánh giá hiệu palbociclib kết hợp với letrozole/fulvestrant điều trị ung thư vú di căn/tiến xa Đối tượng nghiên cứu (Các nghiên cứu liên quan) Đặc điểm nghiên cứu PAL + LET vs Placebo + LET (n = 7) PAL + FUL vs Placebo + FUL (n = 7) (3,6,7,12,14-16) (4,5 8-11,13) n(%) Quần thể mục tiêu Chưa điều trị toàn thân trước 7(3,6,7,12,14-16) 7(50,0) Tiến triển/tái phát sau điều trị liệu pháp nội tiết trước 7(4,5,8-11,13) 7(50,0) Cỡ mẫu < 100 2(12,14) 1(13) 3(21,4) 100-200 3(3,6,7) 1(8) 4(28,6) (15,16) > 200 (4,5,9-11) 7(50,0) Mục tiêu nghiên cứu Đánh giá hiệu lâm sàng với tỷ lệ đáp ứng khách quan 1(16) Đánh giá lợi ích dài hạn Đánh giá hiệu (3,6,7,12,14-16) Đánh giá an toàn (3,6,7,12,14-16) Đánh giá lợi ích 1(7,1) 1(10) 1(7,1) (4,5,8-11,13) 14(100) (4,5,8,9,11,13) 13(92,9) 1(12) 1(7,1) 14(100) Tiêu chí đánh giá hiệu lâm sàng - Endpoints Thời gian sống bệnh không tiến triển – PFS 7(3,6,7,12,14-16) 7(4,5,8-11,13) Thời gian sống toàn – OS 1(11) 1(7,1) Đáp ứng khách quan – OR 7(3,6,7,12,14-16) 7(4,5,8-11,13) 14(100) Tỉ lệ lợi ích lâm sàng – CBR 7(3,6,7,12,14-16) 7(4,5,8-11,13) 14(100) 6(4,5,8,9,11,13) 12(85,7) 5(4 (4,5,8,9,13) 10(71,4) 4(28,6) Các biến cố bất lợi (AEs) 6(3,6,7,12,14,15) Giảm bạch cầu trung tính Giảm số lượng bạch cầu (3,6,7,12,14) 4(3,6,7,12) Mệt mỏi (3,6,12) (11) 4(28,6) Buồn nôn 2(6,7) 2(4,9) 4(28,6) Nhiễm trùng 1(6) 2(5,9) 3(21,4) 2(14,3) Thiếu máu Thiết kế thử nghiệm Thử nghiệm công khai giai đoạn II 2(3,6) Thử nghiệm mù đôi giai đoạn III (7,12,14-16) (4,5,8-11,13) 12(85,7) 6(5,8-11,13) 12(85,7) 7(4,5,8-11,13) 13(92,9) 5(5,8-10,13) 12(85,7) Phương pháp thống kê Kaplan-Meier Kiểm định logrank Mơ hình tỉ lệ rủi ro hiệu chỉnh – Cox Mơ hình điều trị quần thể nhỏ (STEPP) Mơ hình RPSFT 6(6,7,12,14-16) (3,7,12,14-16) 7(3, 6,7,12,14-16) (15) 2(14,3) 1(11) 1(7,1) (5) PAL = palbociclib; LET = letrozole; FUL = fulvestrant; PFS = progression-free survival; OS = overall survival OR = objective response; CBR = clinical benefits rate; STEPP = subpopulation treatment effect pattern plot RPSFT = rank-preserving structural failure-time B - Khoa học Dược 89 Nghiên cứu Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số * 2020 Bảng Mô tả kết 14 nghiên cứu giai đoạn 2015-2019 đánh giá hiệu palbociclib kết hợp với letrozole fulvestrant điều trị ung thư vú di căn/tiến xa Kết (nhóm kết hợp vs nhóm đơn lẻ) Nghiên cứu Tác giả (Năm) Cỡ mẫu Finn RS (2015)(3) 165 Turner NC (2015)(4) 521 Cristofanilli 521 M (2016)(5) Finn RS (2016)(6) Finn RS (2016)(7) 165 666 Đối tượng nghiên cứu Quần thể mục tiêu PAL PAL Tiến Di HR+ HER2+ + triển LET FUL * Tiền Hậu mãn mãn kinh kinh * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * Biến cố bất lợi (AEs) ghi nhận (%) Khác 74,0 43,0 vs vs 5,0 3,0 78,8 45,5 vs vs 3,5 4,1 81,0 50,0 vs vs 4,0 5,0 * * * * 105 * * * * Loibl S (2017)(9) * * * * * Cristofanilli 521 M (2018)(10) 90 * * * * * * Buồn nôn 40,0 35,0 vs vs 6,0 23,0 38,0 29,0 vs vs 26,7 26,2 - - - ≥ 65 tuổi 100,0 vs UT biểu mô UT biểu mô tiểu thùy Chưa điều trị toàn thân Đã điều trị toàn thân Di tới xương Di tới nội tạng Di tới phận khác Nonasians 521 Thiếu máu 86,5£ * * Mệt mỏi 100,0 vs 82,5£ * * PFS (tháng) < 65 tuổi Asians Iwata H (2017)(8) Giảm Giảm BC |BC trung chung tính Nhiễm trùng - 20,2 vs 10,2 - 9,2 vs 3,8 43,0 vs 30,0 9,5 vs 4,6 18,8 vs 7,7 26,2 vs 12,9 24,4 vs 11,1 100,0 vs 86,3£ 100,0 vs 72,2£ 9,4 vs 4,8 100,0 vs 86,5£ 24,4 vs 8,2 100,0 vs 82,5£ 16,1 vs 10,9 100,0 vs 90,9£ - vs 13,3 100,0 vs 83,7£ 12,8 vs 7,4 100,0 vs 82,6£ 24,4 vs 11,2 79,5 vs 6,3 92,0 vs 7,0 78,0 vs 3,0 85,9 vs 5,6 79,6 vs 2,9 39,0 vs 2,3 45,0 vs 3,0 51,0 vs 4,0 56,3 vs 2,8 47,8 vs 4,4 37,4 vs 27,5 - 35,1 vs 26,1 - 24,8 vs 14,5 - - - - - vs 5,8 - - - - 9,5 vs 3,8 - - - - 40,8 vs 36,1 30,3 vs 25,0 47,9 vs 33,3 40,1 vs 29,4 - - - - - - 9,5 vs 5,6 9,9 vs 3,9 11,2 vs 4,6 B - Khoa học Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số * 2020 Nghiên cứu Kết (nhóm kết hợp vs nhóm đơn lẻ) Nghiên cứu Tác giả (Năm) Turner NC (2018)(11) Im S-A (2019)(12) Cỡ mẫu Đối tượng nghiên cứu PAL PAL Tiến Di HR+ HER2+ + triển FUL LET 521 95 * 35 Mukai H (2019)(14) 46 * Rugo HS (2019)(15) 666 * 666 * * Masuda N (2019)(13) Rugo HS (2019)(16) Quần thể mục tiêu * * * * * * * Tiền Hậu mãn mãn kinh kinh * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * Biến cố bất lợi (AEs) ghi nhận (%) Khác Giảm Giảm BC |BC trung chung tính 70,0 vs 0,0 95,4 Asians vs 13,3 76,8 Nonvs asians 5,2 93,0 Nhật Bản vs 25,0 93,8 Nhật Bản vs 14,3 81,1 vs 6,3 Đã có OR Chưa có OR PFS (tháng) Mệt mỏi Thiếu máu Buồn nôn Nhiễm - - 4,0 vs 2,0 - - 34,9 vs 28,0 43,1 vs 6,7 38,3 vs 1,6 74,0 vs 13,0 62,5 vs 7,1 24,6 vs 20,0 39,6 vs 28,6 27,7 vs 13,3 36,1 vs 28,1 - - 25,7 vs 13,9 - - 26,7 vs 15,9 - - - - 13,6 vs 11,2 - - - - 22,2 vs 13,8 - - - - - 27,6 vs 14,5 - - - - - 37,2 vs 27,4 - - - - - 10,9 vs 5,6 trùng PAL = palbociclib; LET = letrozole; FUL = fulvestrant; PFS = progression-free survival; OR = objective response; BC = bạch cầu; Asians = người châu Á; Non-asians = người châu Á; £ tỉ lệ chung cho tất biến cố bất lợi (AEs) liên quan; * đặc điểm diện quần thể mục tiêu nghiên cứu mẫu, việc đánh giá kết quả, kết BÀNLUẬN đảm bảo độ tin cậy mang tính đại diện Kết tổng quan 14 nghiên cứu đánh giá cho quần thể nghiên cứu quy mô lớn hiệu palbociclib kết hợp với Các nghiên cứu phần lớn sử dụng letrozole/fulvestrant điều trị ung thư vú di phương pháp phân tích thống kê phù hợp, đảm căn/tiến xa giai đoạn 2015-2019 cho thấy bảo việc mơ tả xác cụ thể nguồn liệu phát triển tiến phương pháp đánh giá đầu vào liên quan đến đặc điểm người bệnh hiệu lâm sàng cách thiết kế thử Phương pháp Kaplan-Meier sử dụng để nghiệm liệu pháp nội tiết chứa palbociclib ước tính thời gian sống bệnh khơng tiến triển điều trị ung thư vú phụ nữ giai đoạn (PFSs)(3-10,12-16) thời gian sống toàn (OS)(11), mãn kinh Đây nghiên cứu đa trung cho phép đánh giá sống theo thời gian tâm, thực 50 vùng lãnh thổ 12 bệnh nhân rút khỏi thử quốc gia(3,6); 144(4-5,9-11) 186(7,15-16) trung tâm y nghiệm tiến hành nghiên cứu thời tế, bệnh viện 17 quốc gia, với số lượng người điểm khác Ngồi ra, mơ hình STEPP bệnh tham gia thử nghiệm dao động từ 35 đến áp dụng, nhằm khai thác liệu sâu 666 người Về thiết kế nghiên cứu, phần lớn để tìm hiểu liệu tiêu chí đánh giá hiệu lâm thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng, mù đơi sàng nghiên cứu PFSs có bị giai đoạn III, cho kết khách quan nhờ loại bỏ ảnh hưởng khoảng thời gian trước đó, lúc yếu tố gây nhiễu trình chọn B - Khoa học Dược 91 Nghiên cứu người bệnh chưa bắt đầu thử nghiệm khơng Mơ hình RPSFT áp dụng để hạn chế ảnh hưởng chéo nhóm đối chứng thử nghiệm Sự chặt chẽ cách kết hợp phương pháp thực thử nghiệm lâm sàng giúp tăng mức độ tin cậy, độ đúng, độ xác thực thống kê, góp phần làm tăng độ mạnh chứng lâm sàng Trong nghiên cứu tổng quan, có nghiên cứu Turner C (2018) đánh giá hiệu điều trị palbociclib + fulvestrant thông qua thời gian sống tồn (OS) Đây tiêu có độ tin cậy xác đủ mạnh để khẳng định hiệu điều trị liệu pháp thử nghiệm lâm sàng Trước nghiên cứu vào năm 2015 nhóm tác giả chứng minh liệu pháp palbociclib + fulvestrant làm kéo dài thời gian sống bệnh không tiến triển điều trị ung thư vú người bệnh, nhiên, liệu dài hạn liên quan đến hiệu palbociclib OS không thực Mặc dù tiêu ưa chuộng thử nghiệm lâm sàng, nhiên cần phải thu thập xử lý lượng lớn liệu đầu vào thời gian dài từ người bệnh xác định Vì vậy, việc đánh giá hiệu điều trị thơng qua tiêu chí PFSs dần chấp nhận sử dụng tổ chức y tế có uy tín, đồng thời trở thành tiêu chí bản, bắt buộc nghiên cứu lâm sàng, tạo bước đệm hỗ trợ nghiên cứu đánh giá hiệu thuốc điều trị ung thư vú giai đoạn di căn/tiến xa có HR+/HER2- Với phác đồ có chứa palbociclib, thơng qua tiêu chí đánh giá hiệu lâm sàng nghiên cứu PFSs, thấy thời gian sống bệnh khơng tiến triển quần thể mục tiêu cao so với phác đồ đơn lẻ Cụ thể với phác đồ palbociclib + letrozole so với phác đồ sử dụng letrozole có PFSs dài hẳn, dao động từ 9,4 đến 37,2 tháng(3,6,7,12,14-16) Đây khoảng thời gian mà tình trạng bệnh khơng tiến triển dài tất nghiên cứu giai đoạn III liên quan Mặt khác, điều trị với liệu pháp nội tiết có chứa palbociclib, 92 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số * 2020 người bệnh chịu biến cố bất lợi với tần suất tỉ lệ cao so với phác đồ đơn lẻ, tương ứng với đặc điểm nhóm quần thể phụ nghiên cứu Tình trạng giảm bạch cầu trung tính biến cố bất lợi thường gặp sử dụng phác đồ palbociclib + fulvestrant Ngoài ra, tỉ lệ người Nhật Bản sử dụng phác đồ palbociclib + letrozole bị giảm bạch cầu chung gấp 8,8 lần(14) so với phác đồ đơn lẻ sử dụng letrozole; với phác đồ palbociclib + fulvestrant, họ có tỉ lệ bị giảm bạch cầu trung tính cao nhất(13) so với nhóm quần thể mục tiêu nghiên cứu liên quan Ở người bệnh điều trị kết hợp với palbociclib, tỷ lệ mắc biến cố bất lợi huyết học cao nhóm giả dược, phổ biến giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu chung, thiếu máu, giảm tiểu cầu Thật ra, giảm tế bào máu điều trị với phác đồ có chứa palbociclib xem phản ứng thuốc tác động đích Khác với chế liệu pháp hóa trị liệu độc tế bào dẫn đến tác động gây chết theo chương trình (apoptosis), palbociclib có tác dụng ức chế phát triển phân chia tế bào (cytostatic), bao gồm tế bào máu dịng bạch cầu Chính mà tiền chất bạch cầu trung tính khơng thể phân chia phát triển thành bạch cầu trung tính Từ làm giảm tỉ lệ bạch cầu trung tính sử dụng phác đồ có palbociclib Mặt khác, nghiên cứu nhóm người bệnh châu Á (bao gồm Nhật Bản), biến cố bất lợi liên quan đến huyết học lại thường gặp, tình trạng giảm bạch cầu trung tính Nghiên cứu Masuda N (2019) cho số lượng bạch cầu trung tính sau điều trị tương quan với số lượng bạch cầu trung tính Nhật Bản nói riêng người châu Á nói chung, số lượng bạch cầu trung tính nhóm quần thể thấp so với quần thể khác, giải thích tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính cao người bệnh Nhật Bản người châu Á Ngoài ra, nghiên cứu cịn kết luận tình trạng giảm bạch cầu khơng liên quan B - Khoa học Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số * 2020 Nghiên cứu đến nồng độ đỉnh palbociclib máu hay cân nặng thấp, tuổi cao Kết tổng quan nghiên cứu chứng minh palbociclib kéo dài đáng kể thời gian sống không tiến triển bệnh so với nhóm Placebo người bệnh có đạt đáp ứng khách quan hay khơng, qua thấy đáp ứng khách quan điều kiện tiên để kéo dài sống không tiến triển bệnh quần thể điều trị palbociclib Nhìn chung, palbociclib dung nạp tốt biến cố bất lợi thường kiểm sốt dễ dàng thơng qua việc điều chỉnh liều thuốc biện pháp chăm sóc hỗ trợ tích cực KẾT LUẬN Kết nghiên cứu hiệu kết hợp palbociclib letrozole/fulvestrant cho thấy phác đồ có cải thiện đáng kể việc kéo dài thời gian sống bệnh không tiến triển cải thiện đáp ứng tỉ lệ lợi ích lâm sàng phân nhóm quần thể, so với liệu pháp nội tiết khác không chứa palbociclib điều trị ung thư vú di căn/tiến xa Các thông tin tổng hợp cập nhật tạo điều kiện thuận lợi cho quan quản lý việc xem xét đánh giá tiêu chí lựa chọn thuốc vào phác đồ điều trị, đồng thời, tạo cho nghiên cứu đánh giá chi phí hiệu quả, từ giúp nhà hoạch định sách việc định phân bổ ngân sách điều trị phù hợp TÀI LIỆU THAM KHẢO The GLOBOCAN in Viet Nam (2018) The global cancer observatory International Agency for Research on Cancer URL: https://bit.ly/3bvvlDo (access on 10/5/2020) The International Agency for Research on Cancer (IARC) Global Cancer Observatory (GCO): Cancer Tomorrow Tool URL: https://bit.ly/3dGZZLM (access on 9/5/2020) Finn RS, Crown JP, Lang I (2015) The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase study The Lancet Oncology, 16(1):25-35 Turner NC, Ro J, André F (2015) Palbociclib in hormonereceptor–positive advanced breast cancer New England Journal of Medicine, 373(3):209-219 Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I (2016) Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment B - Khoa học Dược 10 11 12 13 14 15 16 of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase randomised controlled trial The Lancet Oncology, 17(4):425-439 Finn RS, Crown JP, Ettl J (2016) Efficacy and safety of palbociclib in combination with letrozole as first-line treatment of ER-positive, HER2-negative, advanced breast cancer: expanded analyses of subgroups from the randomized pivotal trial PALOMA-1/TRIO-18 Breast Cancer Research, 18(1):67 Finn RS, Martin M, Rugo HS (2016) Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer New England Journal of Medicine, 375(20):1925-1936 Iwata H, Im SA, Masuda N (2017) PALOMA-3: phase III trial of fulvestrant with or without palbociclib in premenopausal and postmenopausal women with hormone receptor–positive, human epidermal growth factor receptor 2–negative metastatic breast cancer that progressed on prior endocrine therapy-safety and efficacy in Asian patients Journal of Global Oncology, 3(4):289-303 Loibl S, Turner NC, Ro J (2017) Palbociclib combined with fulvestrant in premenopausal women with advanced breast cancer and prior progression on endocrine therapy: PALOMA3 results The Oncologist, 22(9):1028-1038 Cristofanilli M, DeMichele A, Giorgetti C (2018) Predictors of prolonged benefit from palbociclib plus fulvestrant in women with endocrine-resistant hormone receptor–positive/human epidermal growth factor receptor 2–negative metastatic breast cancer in PALOMA-3 European Journal of Cancer, 104:21-31 Turner NC, Slamon DJ, Ro J (2018) Overall survival with palbociclib and fulvestrant in advanced breast cancer New England Journal of Medicine, 379(20):1926-1936 Im SA, Mukai H, Park IH (2019) Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in postmenopausal asian women with metastatic breast cancer: results from the phase III, randomized PALOMA-2 study Journal of Global Oncology, 2019(5):1-19 Masuda N, Inoue K, Nakamura R (2019) Palbociclib in combination with fulvestrant in patients with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2negative advanced breast cancer: PALOMA-3 subgroup analysis of Japanese patients International Journal of Clinical Oncology, 24(3):262-273 Mukai H, Shimizu C, Masuda N (2019) Palbociclib in combination with letrozole in patients with estrogen receptor–positive, human epidermal growth factor receptor 2–negative advanced breast cancer: PALOMA-2 subgroup analysis of Japanese patients International Journal of Clinical Oncology, 24(3):274-287 Rugo HS, Finn RS, Diéras V (2019) Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up Breast Cancer Research and Treatment, 174(3):719-729 Rugo HS, Finn RS, Gelmon K (2019) Progression-free survival outcome is independent of objective response in patients with estrogen receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer treated with palbociclib plus letrozole compared with letrozole: analysis from PALOMA-2 Clinical Breast Cancer, 20(2):e173-e180 Ngày nhận báo: 14/05/2020 Ngày phản biện nhận xét báo: 31/05/2020 Ngày báo đăng: 20/07/2020 93 ... 89 Nghiên cứu Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số * 2020 Bảng Mơ tả kết 14 nghiên cứu giai đoạn 2015-2019 đánh giá hiệu palbociclib kết hợp với letrozole fulvestrant điều trị ung thư vú di căn/ tiến. .. quy mô lớn hiệu palbociclib kết hợp với Các nghiên cứu phần lớn sử dụng letrozole/ fulvestrant điều trị ung thư vú di phương pháp phân tích thống kê phù hợp, đảm căn/ tiến xa giai đoạn 2015-2019. .. giá hiệu ung thư vú giai đoạn tiền mãn kinh Độ lâm sàng xem xét, tất nghiên cứu tuổi trung bình phụ nữ bị ung thư vú thực đối tượng phụ nữ giai đoạn B - Khoa học Dược 87 Nghiên cứu nghiên cứu