Tư vấn và xét nghiệm di truyền cho người có nguy cơ ung thư vú và ung thư buồng trứng di truyền

Bài viết trình bày tiêu chuẩn đánh giá nguy cơ xét nghiệm di truyền; Tư vấn di truyền trước xét nghiệm; Chọn lựa phương pháp xét nghiệm di truyền ban đầu; Tiếp cận với các kết quả âm tính hoặc thiếu thông tin;...

TƯ VẤN VÀ XÉT NGHIỆM DI TRUYỀN CHO NGƯỜI CÓ NGUY CƠ UNG THƯ VÚ VÀ UNG THƯ BUỒNG TRỨNG DI TRUYỀN

PHAN THỊ HỒNG ĐỨC1

Địa chỉ liên hệ: Phan Thị Hồng Đức

Email: phanthihongduc@yahoo.com.vn Ngày nhận bài: 08/10/2020 Ngày phản biện: 03/11/2020

Ngày chấp nhận đăng: 05/11/2020

1 TS.BS Phó Trưởng Khoa Nội tuyến vú, tiêu hóa, gan, niệu - Bệnh viện Ung Bướu TP HCM

MỞ ĐẦU

Mặc dù hầu hết ung thư vú và buồng trứng là

đơn lẻ, khoảng 6% ca ung thư vú và 15% ung thư

buồng trứng gây ra do các thay đổi sinh bệnh (gây

hại) ở các gen nhạy cảm ung thư vú 1 (BRCA1)

hoặc (BRCA2) Các yếu tố di truyền khác chiếm tỉ lệ

thấp trong ung thư vú và ung thư buồng trứng

Các cá thể nhất định với tiền căn gia đình bị

ung thư vú hoặc buồng trứng có thể có lợi ích từ

việc đánh giá di truyền để xác định nguy cơ của bản

thân họ hoặc các thành viên trong gia đình cho các

ung thư như thế hoặc có liên quan Với các bệnh

nhân trải qua việc xét nghiệm di truyền, đòi hỏi

chuyên môn để đảm bảo xét nghiệm sẽ được diễn

dịch đầy đủ và các kết quả thích hợp để giúp đỡ

trong chẩn đoán hoặc ảnh hưởng điều trị cho bệnh

nhân hoặc các thành viên gia đình có nguy cơ ung

thư di truyền

TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ NGUY CƠ XÉT NGHIỆM

DI TRUYỀN

Liên quan tiền căn cá nhân hoặc gia đình

Trong khi những phụ nữ không bị ảnh hưởng

thường có các mối quan tâm về nguy cơ ung thư di

truyền, bất cứ khi nào có thể, điều lý tưởng để bắt

đầu xét nghiệm di truyền một thành viên gia đình có

khả năng dương tính với thay đổi sinh bệnh, mà

thường là một phụ nữ bị ảnh hưởng bởi ung thư vú

hoặc ung thư buồng trứng giai đoạn sớm (bất kỳ

tuổi) Khoảng ½ HBOC (Hereditary Breast and

Ovarian Cancer Syndrome), xuất hiện do các thay

đổi xuyên thấu cao của BRCA1 or BRCA2 (BRCA),

di truyền kiểu gen trội

Các dữ liệu có sẵn gợi ý các cá thể với nhiều

loại ung thư có tiềm năng là các ứng cử viên tốt cho

xét nghiệm gen liên quan HBOC Đó là ung thư vú

và ung thư tụy di căn, bất kể tiền căn gia đình Xét

nghiệm di truyền ở những ca như vậy cũng có thể

ảnh hưởng các chọn lựa điều trị (như người BRCA

với ung thư vú tam âm, tiến xa có thể thích hợp cho

điều trị ức chế polyadenosine diphosphate-ribose polymerase [PARP])

Các hướng dẫn từ NCCN, the American College of Medical Genetics and Genomics, và the National Society of Genetic Counselors cung cấp tiêu chuẩn chi tiết để xác định các ứng cử viên để tư vấn di truyền và xét nghiệm có thể cho HBOC Tiêu chuẩn chính cho đánh giá nguy cơ ung thư di truyền và các xét nghiệm có thể gồm tiền căn cá nhân sau đây:

 Ung thư vú nữ chẩn đoán lúc ≤ 50 tuổi

 Ung thư vú tam âm (TNBC) chẩn đoán lúc ≤ 60 tuổi

 ≥2 ung thư vú nguyên phát

 Ung thư buồng trứng hoặc vòi trứng, hoặc ung thư phúc mạc nguyên phát

 Ung thư vú nam

 Bất kỳ ung thư liên quan HBOC, bất kể tuổi lúc chẩn đoán, và Ashkenazi (trung tâm hoặc Đông Âu) dòng họ Jewish

 Ung thư vú và 1 họ hàng có ung thư vú hoặc buồng trứng chẩn đoán ≤ 50 tuổi, hoặc 2 họ hàng ung thư vú, tiền liệt tuyến, và/ hoặc ung thư tụy, chẩn đoán ở bất kỳ tuổi

 Ung thư tiền liệt tuyến di căn, tại vùng hoặc tại chỗ nguy cơ cao đến rất cao

 Thay đổi sinh bệnh BRCA xác định từ phân tích gen, bất kể loại bướu

Bệnh nhân không có tiền căn gia đình bị ung thư nhưng với bất kỳ tiêu chuẩn sau cũng là các ứng

cử viên thích hợp để xét nghiệm:

 Một thay đổi sinh bệnh học ở BRCA1 hoặc BRCA2 ở họ hàng sinh học

 Ít nhất 2 cá nhân có ung thư vú nguyên phát ở

cùng phía của gia đình, ít nhất 1 người chẩn

đoán ≤50 tuổi

 Họ hàng hàng thứ nhất hoặc thứ 2 với bất kỳ

vấn đề sau: ung thư vú ≤45 tuổi, ung thư buồng

trứng, ung thư vú nam, ung thu tụy, ung thư tiền

liệt tuyến di căn hoặc ≥2 nguyên phát ung thư

vú ở một cá thể đơn độc hoặc ở cùng 1 phía

của gia đình với ít nhất một người chẩn đoán ≤

50 tuổi

 Tiền căn gia đình có ≥3 ung thư liên quan hội

chứng ung thư di truyền

Những tiêu chuẩn khác cho xét nghiệm di

truyền như, Hiệp hội các nhà phẫu thuật vú ở Hoa

Kỳ (American Society of Breast Surgeons) khuyến

cáo xét nghiệm di truyền nên làm cho người có tiền

căn cá nhân bị ung thư vú, thêm vào những tiêu

chuẩn đã có NCCN The United States Preventive

Services Task Force (USPSTF) khuyến cáo phụ nữ

có tiền căn cá nhân hoặc gia đình bị ung thư vú,

buồng trứng, vòi trứng hoặc phúc mạc hoặc có một

dòng họ có liên quan các đột biến gene BRCA1/2

nên được đánh giá với phương tiện đánh giá nguy

cơ gia đình (như the Ontario Family History

Assessment Tool, The International Breast Cancer

Intervention Study [IBIS] instrument, hoặc phiên bản

chính của BRCAPRO, nhưng không phải Gail)

Những người có khả năng gia tăng nguy cơ di

truyền dựa trên các công cụ như thế nên được tư

vấn di truyền và, nếu thích hợp, xét nghiệm di

truyền, trong khi những người không có chỉ định như

trên không cần phải tư vấn hoặc xét nghiệm di

truyền thường quy Mặc dù không có nghiên cứu

đánh giá tính hiệu quả của tư vấn và xét nghiệm di

truyền trong việc giảm tần xuất và tử suất của các

ung thư liên quan BRCA, phân tích hệ thống 14

nghiên cứu (với khoảng 44.000 bệnh nhân) thấy

rằng độ chính xác từ trung bình đến cao của 8 công

cụ đánh giá nguy cơ tiên đoán sự hiện diện các thay

đổi BRCA1/2

Các công thức toán học có thể nặng nề trong

hoàn cảnh lâm sàng và do các hạn chế của việc

đánh giá tiền căn gia đình (như tiền căn gia đình

không rõ, cỡ gia đình nhỏ…) Hơn nữa, nhiều mẫu

đánh giá nguy cơ cho các đột biến gene nguy cơ

cao (như BRCA1 và BRCA2) và không đánh giá các

phenotypes ít xuyên thấm hơn, như những người có

liên quan với các gene nguy cơ trung bình (như

checkpoint kinase 2 [CHEK2], ataxia-telangiectasia

mutated [ATM]), hoặc các hội chứng khác ít gặp hơn

có liên quan với ung thư vú hoặc buồng trứng, như

hội chứng Lynch

Với những người có các thay đổi sinh bệnh bướu tự thân hoặc mất ổn định vi vệ tinh - Xét nghiệm bướu thực hiện để hướng dẫn điều trị ở bệnh nhân ung thư có thể xác định các thay đổi sinh bệnh BRCA (và các gene khác) các thay đổi cũng có thể hiện diện ở dòng tế bào mầm Bằng chứng từ nghiên cứu cho thấy mối liên quan giữa bướu bất ổn

vi vệ tinh hoặc khiếm khuyết sửa chữa ghép cặp sai

và hội chứng Lynch, bất kể loại bướu nguyên phát

Do đó, xét nghiệm dòng tế bào mầm là quan trọng cho các bệnh nhân nhận được các kết quả như thế, bất kể loại ung thư Thông tin có thể ảnh hưởng các quyết định điều trị, và cũng có thể có liên quan các thành viên trong gia đình

Nếu xét nghiệm di truyền mở rộng hơn với một bảng đa gene được chỉ định dựa trên tiền căn cá nhân hoặc gia đình của bệnh nhân nhưng không phải toàn bộ các thay đổi dòng tế bào mầm cũng sẽ được phát hiện ở bướu Nói cách khác, các thay đổi

tự thân có khả năng hoạt động được xác định lần đầu trong các bướu và sau đó được xác nhận có ở các bệnh nhân không đủ tiêu chuẩn trong các hướng dẫn xét nghiệm di truyền Do đó, xét nghiệm bảng gene là phù hợp cho các bệnh nhân này

MẪU ĐÁNH GIÁ NGUY CƠ

Các công thức này hầu hết hữu ích trong đánh giá các cá thể ở nguy cơ cao có tiền căn gia đình dương tính bao gồm BRCAPRO, Claus, và Tyrer-Cuzick Các công thức khác kết hợp một tiền căn gia đình hàng thứ nhất bị ung thư vú và các yếu tố khác bao gồm the National Cancer Institute's Breast Cancer Risk Assessment Tool (BCRAT) và Breast Cancer Surveillance Consortium Nguy cơ ung thư

vú nguồn gốc từ BCRAT (Gail model 2) được sử dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng, nhưng công thức này không nắm bắt đủ thông tin tiền căn gia đình cho những phụ nữ có tiền căn gia đình rộng hơn

Bởi vì các công thức toán học có thể ước lượng dưới mức khả năng mà một cá thể sẽ có xét nghiệm dương tính với một thay đổi sinh bệnh học trong BRCA, cũng như các gene HBOC khác và hơi nặng

nề để hữu dụng trong một thiết lập lâm sàng truyền thống, có thể sử dụng lần đầu tiêu chuẩn định lượng của NCCN để xác định các ứng cử viên thích hợp cho xét nghiệm di truyền

Các công thức toán học tuy nhiên có thể rất hữu ích trong những tình huống sau đây để cung cấp:

 Các nguy cơ ung thư vú (và có thể buồng trứng) cho những phụ nữ có nguy cơ thấp và/ hoặc những người từ chối xét nghiệm di truyền

 Các khả năng người mang đột biến BRCA

trước khi xét nghiệm, nếu đòi hỏi cho các mục

đích chứng minh cho bảo hiểm và/ hoặc cung

cấp tái bảo hiểm cho những bệnh nhân nguy cơ

thấp

 Nguy cơ ung thư vú nguyên phát hoặc đối bên,

và nguy cơ ung thư buồng trứng có thể, sau khi

âm tính (thiếu thông tin) xét nghiệm gene BRCA

(với hoặc không với xét nghiệm đa gene

Về vấn đề ước lượng nguy cơ của một phụ nữ

phát triển ung thư vú, hầu hết các công thức chiếm

phần lớn các HBOC có thể quy cho các đột biến

BRCA, và không cái nào cung cấp khả năng về cơ

hội xét nghiệm dương tính cho một thay đổi gene

sinh bệnh học có nguy cơ trung bình hoặc cao khác

TƯ VẤN DI TRUYỀN TRƯỚC XÉT NGHIỆM

Nếu có thể, tất cả các bệnh nhân là ứng cử viên

cho xét nghiệm di truyền nên được chuyển đến một

nhà cung cấp di truyền có chứng chỉ, chẳng hạn như

một nhà tư vấn di truyền được hội đồng chứng nhận

Mục đích của tư vấn trước xét nghiệm là để cung

cấp cho một cá nhân với một sự đánh giá nguy cơ di

truyền dựa trên tiền căn cá nhân và gia đình của họ,

và để thảo luận về các chọn lựa cho và các liên

quan về xét nghiệm di truyền

Tiền căn y khoa và đánh giá phả hệ

Một thành phần quan trọng của tư vấn trước xét

nghiệm là xem lại chi tiết tiền căn y khoa trong quá

khứ của bệnh nhân và tiền căn gia đình, mà sẽ bao

gồm thông tin về các họ hàng nội và ngoại, tốt nhất

là ít nhất 3 thế hệ Quá trình này là chính để xác định

không chỉ cá nhân nào nên được tư vấn di truyền,

mà còn là công cụ để yêu cầu xét nghiệm và tư vấn

chính xác cho bệnh nhân về cơ sở hợp lý cho xét

nghiệm và khả năng có kết quả xét nghiệm dương

tính Trong các trường hợp hiếm gặp, phả hệ phát

hiện ra sự hiện diện của hội chứng ung thư di truyền

hiếm gặp trong những trường hợp đó xét nghiệm di

truyền chuyên biệt có thể được chỉ định

Mẫu đánh giá nguy cơ toán học

Mẫu đánh giá nguy cơ toán học có thể được sử

dụng để cung cấp cho bệnh nhân với các ước lượng

nguy cơ ung thư và khả năng xét nghiệm dương tính

cho một đột biến gene

Thảo luận về các khuyến cáo xét nghiệm di truyền

Khuyến cáo cho xét nghiệm bảng đa gene bao

gồm các gene nguy cơ trung bình/ cao Ngoài ra,

thảo luận chọn lựa để yêu cầu một bảng lớn bao

gồm các gene mới hơn, trong đó ít bằng chứng hơn

về nguy cơ và điều trị Thảo luận khả năng kết quả

xét nghiệm dương tính, bao gồm tỉ lệ cao của các thay đổi có ý nghĩa không chắc chắn với các bảng gene lớn hơn

Các liên quan với xét nghiệm di truyền

Các lợi ích có thể, các hạn chế, và những nguy

cơ của xét nghiệm, các khuyến cáo điều trị y khoa cũng như các liên hệ với họ hàng

Thảo luận vầ các cân nhắc tài chính

Với những bệnh nhân cân nhắc xét nghiệm

di truyền, điều quan trọng xác định các cân nhắc về tài chính

Tại Hoa Kỳ, hầu hết các công ty bảo hiểm chi trả ≥90% chi phí thương mại của BRCA1/BRCA2 (BRCA) hoặc xét nghiệm bảng đa gene ở các ứng

cử viên thích hợp Hơn nữa, nhiều phòng xét nghiệm thương mại làm cho bệnh nhân không đủ chi phí (tối thiểu mức miễn bảo hiểm) nếu xét nghiệm được bảo hiểm chi trả Một thư y khoa cần thiết để làm hồ sơ về khả năng tác động của một kết quả dương tính khi tầm soát hoặc các khuyến cáo phẫu thuật cho một cá nhân Nhiều công ty cung cấp các chọn lựa tự chi trả cho xét nghiệm đa gene với

≤ $250 Trong một số trường hợp khi bệnh nhân không thể kham nổi xét nghiệm, xét nghiệm của các thành viên gia đình hàng thứ nhất có thể cung cấp bằng chứng hữu ích Nếu một thay đổi sinh bệnh được xác định, xét nghiệm những họ hàng cho thay đổi đơn độc (hoặc gene đơn độc) có thể thực hiện không tốn kém

Thảo luận sự bảo vệ hợp pháp chống lại sự phân biệt đối xử về di truyền

Mối lo ngại về khả năng gây hại cho bệnh nhân trải qua xét nghiệm di truyền từ nỗi lo sợ của họ về

sự phân biệt đối xử về di truyền, mà có thể là một lý

do thông thường cho việc từ chối xét nghiệm di truyền May mắn rằng tại Hoa Kỳ, các luật liên bang

và các tiểu bang cung cấp nhiều sự bảo vệ chống lại

sự phân biệt đối xử về di truyền

Tư vấn trước xét nghiệm thường diễn ra trực tiếp, tuy nhiên tư vấn qua điện thoại ngày nay cũng tăng lên Hai nghiên cứu lớn ngẫu nhiên về tư vấn qua điện thoại so với nói chuyện trực tiếp trước và sau xét nghiệm di truyền BRCA cho thấy 2 phương pháp của phân phối dịch vụ có tính an toàn và hiệu quả tương đương Mặc dù tư vấn di truyền qua điện thoại mở rộng tiếp cận với dịch vụ này, có hơi chút thấp hơn ở những phụ nữ được tư vấn qua điện thoại, tuy nhiên, điều quan trọng để đánh giá các cá nhân về sự đau đớn, hoặc lo lắng, như các các nhân nhất định có thể tốt hơn khi tư vấn tiếp xúc trực tiếp trước và sau xét nghiệm bất cứ khi nào có thể

Mặc dù các vấn đề về tâm lý có thể cản trở một

số cá nhân có nguy cơ cao làm xét nghiệm di truyền,

các nghiên cứu đã chứng minh không có bằng

chứng của các nguy cơ chính của rối loạn chức

năng tâm lý ở những người làm xét nghiệm, bao

gồm những người xét nghiệm dương tính với một

đột biến BRCA Do đó, những bệnh nhân nguy cơ

cao nên được khuyến khích tiếp tục xét nghiệm, đặc

biệt nếu việc quản lý y khoa của họ hoặc họ hàng

của họ có khả năng thay đổi do xét nghiệm dương

tính Các cá nhân có nguy cơ cao từ chối xét nghiệm

di truyền nên được giới thiệu đến tư vấn di truyền,

tiếp cận với thông tin liên quan xét nghiệm di truyền,

và trợ giúp tâm lý nếu họ lo lắng hoặc đau buồn

Ngay cả nếu cuối cùng họ không tiếp tục xét nghiệm,

những cá nhân này nên nhận được các hướng dẫn

cá thể hóa cho việc tầm soát ung thư và giảm nguy

cơ dựa trên tiền căn cá nhân và gia đình

CHỌN LỰA PHƯƠNG PHÁP XÉT NGHIỆM DI

TRUYỀN BAN ĐẦU

Tiếp cận gợi ý

Với hầu hết những bệnh nhân đủ tiêu chuẩn

của NCCN cho việc xét nghiệm HBOC, xét nghiệm

bảng đa gene thế hệ mới, bao gồm những người

trước đó xét nghiệm không có bảng đa gene thế hệ

mới (điển hình những người xét nghiệm trước năm

2013) Xét nghiệm này có thể được thực hiện sử

dụng máu, nước bọt hoặc niêm mạc má Mặc dù

chọn lựa cho bệnh nhân đủ tiêu chuẩn cho một

hội chứng ung thư di truyền chuyên biệt (như

Li-Fraumeni hoặc Cowden) là xét nghiệm chỉ với gene

đơn độc có liên quan, điển hình cũng cung cấp một

bảng đa gene cho những bệnh nhân này, nhằm để

bao trùm các khả năng có các khác biệt khác,

đặc biệt khi có sự khác biệt chi phí có thể là không

đáng kể

Một số xét nghiệm giới hạn có thể là một chọn

lựa thích hợp trong nhiều bối cảnh nhất định, nếu có

sẵn; ví dụ:

 Với những bệnh nhân là ứng cử viên cho xét

nghiệm bảng đa gene nhưng ưa thích hơn việc

tối thiểu hóa khả năng các thay đổi có ý nghĩa

không rõ Các bảng đa gene có thể phát sinh

dữ liệu cho việc quản lý lâm sàng tối ưu chưa

được xác định ngay, và do đó, nhiều bệnh nhân

có thể chọn lựa xét nghiệm thực hiện với bảng

gene nhỏ hơn của các gene mà nguy cơ của nó

đặc trưng hơn

 Với dòng họ Ashkenazi Jewish không có tiền

căn ung thư cá nhân hoặc gia đình Ở những

bệnh nhân như thế, thường cung cấp xét

nghiệm chỉ cho 3 thay đổi sinh bệnh đã biết

hội của một kết quả dương tính là gần 1 trong

40 và 90% những người có một thay đổi sinh bệnh trong BRCA có 1 trong 3 đột biến đã biết Tùy thuộc vào phòng xét nghiệm sử dụng, xét nghiệm có thể bao gồm phân tích giải trình tự đầy đủ của gene BRCA genes

 Tuy nhiên, với bệnh nhân Ashkenazi Jewish với tiền căn cá nhân hoặc gia đình gợi ý HBOC, cung cấp xét nghiệm bảng đa gene tương tự những bệnh nhân không phải Jewish, cung cấp các đột biến không phải đã biết trong BRCA và thay đổi sinh bệnh trong các gene nhạy cảm khác quan sát được trong 4 - 5% bệnh nhân Jewish có ung thư vú

 Với bệnh nhân thuộc về gia đình có một thay đổi sinh bệnh đã biết, cung cấp xét nghiệm cho thay đổi đơn độc (hoặc dựa trên phòng xét nghiệm, giải trình tự của toàn bộ gene trong đó thay đổi được xác định) Ở cá nhân Ashkenazi Jewish, xét nghiệm 3 đột biến đã biết BRCA bất

kể thay đổi sinh bệnh nào được xác định trong gia đình

Tuy nhiên, cần lưu ý rằng xét nghiệm bảng đa gene có thể là xét nghiệm thiếu hụt ở một số phòng xét nghiệm (như không cung cấp xét nghiệm vị trí/ gene đơn độc) và có thể có chi phí tương tự hoặc thấp hơn xét nghiệm cho thay đổi/ gene gia đình đơn độc Hơn nữa, mặc dù khả năng của việc tìm thấy một thay đổi sinh bệnh học trong một gene khác hơn gene này là thấp, ước lượng các nguy cơ có thể khó khăn trong một số ca, đặc biệt khi có cỡ gia đình nhỏ, thông tin tiền căn gia đình hạn chế, hoặc ít phụ nữ trong gia đình Khi có những cân nhắc này, một số bệnh nhân có thể yêu cầu xét nghiệm bảng

đa gene

Cung cấp cho họ hàng sự chọn lựa xét nghiệm bảng đa gene không được khuyến cáo bởi các hướng dẫn; tuy nhiên, cung cấp nó trong những tình huống nhất định Chẳng hạn như, người đầu tiên được khảo sát không nhận được xét nghiệm bảng gene, hoặc phía khác của gia đình có gợi ý ung thư

di truyền, khuyến cáo rằng họ hàng có nguy cơ cần xét nghiệm đa gene

Các cân nhắc đặc biệt

Với những người trải qua xét nghiệm bảng gene thế hệ mới

Cung cấp cho những bệnh nhân tiền căn đồng nhất với HBOC chọn lựa xét nghiệm bảng gene bước một, mặc dù những thay đổi sinh bệnh BRCA hầu hết thường liên quan những phụ nữ có HBOC, gần 4 - 7% có một thay đổi sinh bệnh với khả năng liên quan ung thư vú và buồng trứng Các đột biến

thường gặp nhất như vậy có trong các gene nguy cơ

trung bình, bao gồm checkpoint kinase 2 (CHEK2),

đồng hành và định vị của BRCA2 (PALB2), và

ataxia-telangiectasia mutated (ATM) Hơn nữa, xét

nghiệm bảng đa gene đang xác định các cá nhân

không phù hợp chặt chẽ với các tiêu chuẩn xét

nghiệm cho một hội chứng đã cho nhưng mang các

thay đổi sinh bệnh học trong các gene liên quan

Mặc dù một số các thay đổi sinh bệnh học đánh

giá bằng các bảng đa gene là không thường gặp và

ngay cả hiếm, những cá nhân phải được chuẩn bị

cho khả năng mà một thay đổi xuyên thấu cao có thể

được xác định ngay cả khi không có biểu hiện cổ

điển của hội chứng liên quan Vì thế, các can thiệp

mức độ tích cực cao có thể được khuyến cao, như

cân nhắc tầm soát nội soi tiêu hóa trên và cắt dạ dày

dự phòng trong thiết lập của cadherin 1 (CDH1),

ngay cả nếu không có ung thư dạ dày trong gia đình

Thêm vào đó, bởi vì một số rất lớn các gene mà xét

nghiệm có thể được thực hiện (khoảng từ 5 -≥ 80),

số thay đổi của ý nghĩa không chắc chắn (variants of

uncertain significance (VUSs) có thể được xác định

là một vấn đề Tỉ lệ của sự phát hiện VUS cũng thay

đổi dựa trên quần thể và trong số các phòng xét

nghiệm thực hiện

Cuối cùng, trong các bảng gene lớn, nhiều gene

đánh giá là tương đối xác định mới Các thay đổi

sinh bệnh học trong các gene này là hiếm, nguy cơ

ung thư là không đặc trưng rõ, không có hướng dẫn

cho việc quản lý y khoa, và vai trò của xét nghiệm

tiên đoám cho các thành viên gia đình thì không

chắc chắn

Với những người xét nghiệm trước đó không có

bảng gene thế hệ mới

Với những bệnh nhân trước đó đã đánh giá các

đột biến BRCA, cung cấp việc đánh giá lại sử dụng

xét nghiệm bảng gene thế hệ mới Điều này đặc biệt

thích đáng cho những bệnh nhân đủ tiêu chuẩn của

NCCN cho xét nghiệm HBOC Thêm vào đó, những

bệnh nhân nào xét nghiệm BRCA trước năm 2006 là

không thích hợp cho việc có phân tích hoàn chỉnh

của các gene này

Với những người thuộc chủng tộc

Những cá nhân Ashkenazi Jewish không có tiền

căn cá nhân hoặc gia đình mắc bệnh ung thư, đánh

giá nguy cơ ung thư cung cấp chọn lựa để theo đuổi

xét nghiệm di truyền, hơn là chỉ quan sát Trong

những ca như vậy, đánh giá 3 thay đổi sinh bệnh

học đã biết trong BRCA, 185delAG (cũng được biết

như 187delAG hoặc c.68 - 69delAG) trong BRCA1,

5382insC (cũng được biết như 5385insc hoặc

c.5266dupC) trong BRCA1, hoặc 6174delT

(c.5946delT) trong BRCA2 Nhiều xét nghiệm BRCA

rộng rãi hơn và xét nghiệm cho các đột biến trong các gene khác (như xét nghiệm bảng gene) nên được cân nhắc trên từng ca cho những người có tiền căn cá nhân hoặc gia đình mắc bệnh ung thư, nhưng không nên chỉ định thường quy cho những người thiếu tiền căn

Với tần suất các đột biến đã biết của BRCA

trong quần thể Ashkenazi Jewish, có sự bàn cãi về việc có hay không những cá nhân như thế nên được thường quy cung cấp xét nghiệm BRCA bất kể tiền căn cá nhân hoặc gia đình bị ung thư

Một nghiên cứu dựa trên quần thể phát hiện rằng xét nghiệm di truyền dựa trên chỉ tiêu chuẩn tiền căn gia đình có thể bỏ lỡ nhiều người mang đột biến trong số những người có chủng tộc Ashkenazi Jewish Trong nghiên cứu này, 8195 người nam Ashkenazi Jewish không chọn lọc được xét nghiệm, trong đó có 175 người mang đột biến BRCA đã biết được xác định Một nửa những người mang đột biến không có tiền căn gia đình bị ung thư vú hoặc buồng trứng có ý nghĩa Những họ hàng nữ của họ sau đó được cung cấp xét nghiệm, phát hiện 211 người mang đột biến Kết quả nguy cơ ung thư vú và buồng trứng là so sánh được với những người mang đột biến được trích dẫn điển hình trong y văn Một nghiên cứu ngẫu nhiên tầm soát quần thể trong số những người Ashkenazi Jews ở vương quốc Anh phát hiện 56% nhiều hơn người mang đột biến BRCA trong chỉ tầm soát tiền căn gia đình, và không đưa đến các kết quả ngoại ý về tâm lý hoặc chất lượng cuộc sống Thêm vào đó, tầm soát quần thể trong những phụ nữ Ashkenazi Jewish ≥30 tuổi được tìm thấy có chi phí - hiệu quả hơn tầm soát tiền căn gia đình

Do đó, xét nghiệm dựa trên quần thể ở người Ashkenazi Jewish sẽ xác định một số đáng kể những người mang đột biến mà sẽ không phát hiện được, và những cá thể này có thể có lợi ích từ việc tầm soát ung thư và các can thiệp giảm nguy cơ

TƯ VẤN SAU XÉT NGHIỆM

Tư vấn sau xét nghiệm cung cấp một cơ hội để xem lại thông tin về các hội chứng HBOC và cho các bệnh nhân để hiểu và nắm được các kết quả xét nghiệm của họ, và để cân nhắc các bước tiếp theo nếu cần

Một thành phần quan trọng của tư vấn sau xét nghiệm là thông báo cho bệnh nhân và các thành viên gia đình của họ về các mối liên quan của kết quả xét nghiệm, xác định các cá nhân có nguy cơ dựa trên cấu trúc phả hệ, và khuyến khích chia sẻ thông tin này với người thân (như các bản sao của

tư vấn di truyền) Cuối cùng, họ nên quy định khi

nào, nếu có thể, họ sẽ tiết lộ kết quả mà không có

bảng đồng thuận của bệnh nhân Các bác sĩ nên

dẫn chứng bằng tài liệu rằng các bệnh nhân đã

được thông báo về ai trong gia đình học có nguy cơ

cao bị ung thư di truyền và các khả năng liên quan

TIẾP CẬN VỚI CÁC KẾT QUẢ DƯƠNG TÍNH

Một kết quả dương tính có nghĩa là một thay đổi

sinh bệnh học (như gây hại) được xác định trong

một gene như BRCA1 hoặc BRCA2 Hầu hết các

thay đổi này là cắt cụt protein, trong khi những cái

khác có thể từ một bất thường về số lượng hoặc

hình dạng của sản phẩm của gene (protein) Một số

thay đổi sinh bệnh học là duy nhất với các gia đình

cá thể, trong khi những cái khác được báo cáo trong

nhiều gia đình khác nhau

TIẾP CẬN VỚI CÁC KẾT QUẢ ÂM TÍNH HOẶC

THIẾU THÔNG TIN

Định nghĩa

Các kết quả âm tính

Một kết quả âm tính có nghĩa là một thay đổi

sinh bệnh được xác định trong một thành viên của

gia đình bệnh nhân (thường là họ hàng hàng thứ

nhất hoặc thứ hai như một cha, mẹ, anh chị em,

cô hoặc chú) được loại trừ trong xét nghiệm cá

nhân Một ví dụ của loại kết quả này sẽ là khi một

đứa trẻ của một cha mẹ với xét nghiệm đột biến có

hại BRCA1/BRCA2 (BRCA) âm tính cho đột biến đó

Những phụ nữ với các kết quả xét nghiệm âm

tính thật BRCA thường được tư vấn rằng nguy cơ

ung thư vú và buồng trứng của họ là tương tự với

quần thể chung; nguy cơ ước lượng, tuy nhiên, có

thể được biến đổi dựa trên tiền căn gia đình gợi ý về

cha mẹ không mang đột biến và các yếu tố nguy cơ

sinh sản truyền thống

Điều ít rõ ràng hơn là làm thế nào để diễn dịch

các kết quả âm tính trong các gia đình có một thay

đổi sinh bệnh trong một gene nguy cơ trung bình

như checkpoint kinase 2 (CHEK2) hoặc trong các

gene hiếm như RAD50 Trong những gia đình này,

thường không thể biết có hay không các thay đổi xác

định hướng tới ung thư trong gia đình, hoặc có hay

không các thay đổi gene khác hoặc đa hình đơn

nucleotide (SNPs) có thể được phân phối đến các

nguy cơ ung thư gia tăng Do đó trong những gia

đình có các loại thay đổi gene nguy cơ trung bình

này, xét nghiệm gene ở những cá nhân có nguy cơ

có thể không cung cấp một câu hỏi xác định về nguy

cơ ung thư hoặc điều trị Có hay không các xét

nghiệm hơn nữa được chỉ định tùy thuộc vào tình

huống và nguy cơ của cá nhân, cũng như xét

nghiệm nào được thực hiện

Kết quả không đủ thông tin (âm tính)

Có hai loại kết quả không đủ thông tin Loại thứ nhất có khi các kết quả xét nghiệm di truyền không chỉ ra sự hiện diện của một thay đổi sinh bệnh, và không có thay đổi sinh bệnh nhạy cảm ung thư được biết trong gia đình Loại thứ hai được biết là một thay đổi có ý nghĩa không chắc chắn (variant of uncertain significance (VUS))

Loại thứ nhất của kết quả âm tính thiếu thông tin có thể là do một số khả năng mà tùy thuộc, một phần về xét nghiệm cái gì được thực hiện Các khả năng bao gồm:

 Một thay đổi sinh bệnh có thể hiện diện trong một trong các gene được xét nghiệm, nhưng chúng không thể phát hiện được bởi các phương pháp sẵn có Với sự tiến bộ về kỹ thuật, các loại thay đổi này được nghĩ rằng là hiếm

 Một thay đổi sinh bệnh có thể hiện diện trong một gene mà xét nghiệm không thực hiện Nếu

có sự nghi ngờ mạnh trên lâm sàng về hội chứng di truyền, xét nghiệm bảng đa gene nên được chỉ định

 Nếu một cá nhân không bị ảnh hưởng là người đầu tiên làm xét nghiệm trong gia đình, một kết quả âm tính có thể có nghĩa là anh hoặc cô ấy không thừa hưởng một thay đổi sinh bệnh mà

có thể có hiện diện trong những họ hàng khác

 Có khả năng cho ung thư đơn lẻ, như ung thư

vú, có trong các gia đình HBOC Do đó, nếu một cá nhân bị ảnh hưởng có xét nghiệm âm tính, hãy còn có thể là hợp lý để cung cấp xét nghiệm cho những cá thể khác trong gia đình, tốt nhất là với một ung thư liên quan HBOC Khi

sự cố này có thể được ghi nhận lại, cá nhân bị ảnh hưởng được nói rằng là một "phenocopy," quy cho một người không mang đột biến với một ung thư HBOC (thường là vú) trong một gia đình được biết có chứa một thay đổi sinh bệnh trong các gene như BRCA Trong các gia đình BRCA dương tính, những phụ nữ không mang đột biến gia đình phát triển ung thư vú tại tỉ lệ hơi cao hơn hoặc tương tự với quần thể chung

Tỉ lệ cao hơn của ung thư vú ở người không mang đột biến có thể liên quan với các biến đổi

di truyền

Các thay đổi có ý nghĩa không chắc chắn

Khi một thay đổi gene được xác định nhưng ý nghĩa lâm sàng của nó không rõ, đây là một VUS Trong trường hợp này, điều không rõ là nếu thay đổi

là một thay đổi sinh bệnh học không xác định, một tính đa hình lành tính (như thay đổi bình thường

trong gene), hoặc một thay đổi với nguy cơ ung thư

trung bình Một số cá nhân có thể xét nghiệm dương

tính và hãy còn có một hoặc nhiều kết quả VUS Với

những cá nhân thiếu một thay đổi sinh bệnh, mà một

hoặc nhiều hơn VUS được xác định, kết quả được

cân nhắc thiếu thông tin Các cá nhân như thế nên

được quản lý dựa trên tiền căn cá nhân và gia đình,

và không nên được tư vấn như thể thay đổi là sinh

bệnh học

Cho tỉ lệ cao của VUS đạt được từ bảng đa

gene, những bệnh nhân phải được thông báo rằng

các dấu hiệu như thế được mong đợi, và ngoài giờ

đó, nhiều VUS sẽ được tái phân loại Tiêu chuẩn

chuẩn, xác định bởi các hiệp hội chuyên nghiệp

cũng như các thước đo chức năng, dịch tễ học và

lâm sàng được sử dụng để xác định nếu một VUS

có thể được tái phân loại như một thay đổi bình

thường hoặc có hại trong gene VUSs thường được

xuống bậc grade đến các thay đổi lành tính hoặc có

khả năng lành tính Tuy nhiên, một số lượng nhỏ

VUSs được tái xếp loại theo cách như thế mà quản

lý lâm sàng bị thay đổi Do đó, các nhà cung cấp

phải xem lại các tái phân loại VUS khi đạt được từ

phòng xét nghiệm (hoặc dò hỏi về tái xếp loại khi

thích hợp), và thông báo bệnh nhân

Dựa trên 20 năm kinh nghiệm và hơn một tỉ

mẫu xét nghiệm đột biến gây hại BRCA, tỉ lệ của

việc xác định một VUS trong một phòng xét nghiệm

chính ở Hoa Kỳ là 2,1%, giảm 84% trong suốt thập

kỷ vừa qua Tỉ lệ VUS trong BRCA là cao hơn trong

những nhóm chủng tộc xác định như các cá nhân là

chủng tộc châu Phi, châu Á hoặc Trung Đông

Các loạt sau đây phác họa sự thay đổi trong phát

hiện VUS

Trong số 1100 bệnh nhân có xét nghiệm bảng

gene ung thư vú hoặc buồng trứng

14 - 19 gene (không có BRCA), khoảng phát hiện

VUS giữa 19,8 - 25,6%

Trong số gần 5600 bệnh nhân ung thư vú xét

nghiệm BRCA âm tính cho 8 gene có khuynh hướng

di truyền (ataxia-telangiectasia mutated [ATM],

cadherin 1 [CHD1], CHEK2, nibrin [NBN], đồng hành

và định vị của BRCA2 [PALB2], RAD51C, RAD51D,

và protein bướu p53 [TP53]), qua the German

Consortium for Hereditary Breast and Ovarian

cancer, 15% có VUSs, với hầu hết những phụ nữ

này chỉ có một VUS

Trong số 10.000 bệnh nhân tiếp nối được xét

nghiệm, gần một nửa có ung thư vú, tỉ lệ VUS là

35% trong số những người nào xét nghiệm 29

genes, và 7,4% trong số những người nào xét

nghiệm 6 gene nguy cơ cao ung thư vú Tỉ lệ VUS

cho toàn bộ mẫu và tất cả bảng bảng gene (bao gồm gene ung thư đại trực tràng, tụy và nội mạc tử cung)

là 24%

Bệnh nhân có kết quả VUS (hoặc dương tính)

từ xét nghiệm đa gene có thể tham gia vào một ghi nhận ung thư online gọi là Prospective Registry of Multiplex Testing (PROMPT), một nỗ lực hợp tác giữa các viện hàn lâm và các phòng xét nghiệm thương mại tại Hoa Kỳ để nghiên cứu và tái xếp loại những loại kết quả này

Trong một số thiết lập lâm sàng, những họ hàng của bệnh nhân có VUS có thể được xét nghiệm cho nghiên cứu lâm sàng để theo dấu vết sự thay đổi trong gia đình, dữ liệu từ đây có thể hữu ích trong việc tổng hợp để tái xếp loại thay đổi

Quản lý nguy cơ ung thư vú

Như đã thảo luận, xét nghiệm di truyền thêm có thể được cho phép cho một số bệnh nhân có kết quả

âm tính không đủ thông tin hoặc VUS trong bảng đa gene HBOC mở rộng

Tuy nhiên, với những người không theo đuổi xét nghiệm thêm hoặc những người có xét nghiệm thêm cũng không đủ thông tin, xác định một nguy cơ của cá nhân phát triển ung thư có thể là thử thách,

và nó phụ thuộc nhiều vào tiền căn gia đình, hoặc tiền căn ung thư của cá nhân và các yếu tố nguy cơ,

và loại xét nghiệm được thực hiện

Không có tiền căn cá nhân bị ung thư vú

Với những phụ nữ không có bệnh ung thư, các phương tiện toán học có thể sử dụng để đánh giá nguy cơ ung thư vú của họ, và những người này có thể được chọn lựa dựa trên tính thích hợp của họ trong các tình huống cụ thể Trong thực hành, thường sử dụng cả hai công thức BRCAPRO và Tyrer-Cuzick để cung cấp một khoảng các nguy cơ ung thư vú Công thức BRCAPRO thường tiên đoán các nguy cơ ung thư vú trung bình đến hơi cao so với quần thể chung, với những người có xét nghiệm

BRCA không đủ thông tin Nói cách khác, các nguy

cơ tiên đoán thường cao hơn nhiều so với các mẫu định lượng

Tiếp cận với việc quản lý nguy cơ ung thư vú tùy thuộc vào nguy cơ cao hoặc thấp

Phụ nữ có nguy cơ cao

Phụ nữ có nguy cơ cao ung thư vú trong suốt cuộc đời (định nghĩa là nguy cơ ít nhất 20%) nên tiến hành tầm soát nhũ ảnh hàng năm, chụp MRI hàng năm, và khám lâm sàng mỗi 6 - 12 tháng bắt đầu trước 10 năm so với thành viên trong gia đình trẻ nhất bị ảnh hưởng và không trước 25 tuổi đối với MRI Chẳng hạn như, nếu phụ nữ có một chị em gái

bị ung thư vú chẩn đoán lúc 30 tuổi, thêm vào đó có

tiền căn gia đình ung thư vú khác, khuyến cáo chụp

MRI bắt đầu ở tuổi 25 Phụ nữ có nguy cơ suốt đời

15 - 20% có thể cũng cân nhắc MRI

Những phụ nữ có kỳ vọng sống thêm ít nhất

10 năm cũng có thể cân nhắc các lựa chọn giảm

nguy cơ Chẳng hạn như phụ nữ có nguy cơ ung thư

vú 5 năm ít nhất 1,7% hoặc nguy cơ ung thư suốt

đời là 20% có thể cân nhắc hóa phòng ngừa với các

tác nhân như tamoxifen, raloxifene, hoặc một thuốc

ức chế aromatase, làm giảm nguy cơ ung thư vú

khoảng 50%

Những phụ nữ có nguy cơ rất cao bị ung thư vú

và các kết quả xét nghiệm âm tính không đủ thông

tin có thể muốn thảo luận về chọn lựa đoạn nhũ

giảm nguy cơ

Các phụ nữ không có nguy cơ cao

Phụ nữ có nguy cơ ung thư vú suốt đời dưới

15% có thể được tầm soát như quần thể chung,

hoặc có phần hơi tích cực hơn tùy thuộc vào nguy

cơ chuyên biệt của họ Do những hạn chế về đánh

giá nguy cơ định lượng, tầm soát ban đầu sớm có

thể được khuyến cáo dựa trên tiền căn gia đình

Tiền căn cá nhân bị ung thư vú

Những phụ nữ có một tiền căn cá nhân bị ung

thư vú có nguy cơ ung thư vú đối bên (contralateral

breast cancer (CBC)) khoảng 4 - 7% trong 5 - 10

năm đầu tiên sau chẩn đoán Những người này với

một tiền căn gia đình có một nguy cơ cao hơn, ngay

cả với kết quả BRCA không đủ thông tin (âm tính)

Các nguy cơ này ngay cả quan trọng hơn so với

người trẻ tuổi hơn

Trong khi các công thức như BRCAPRO có thể

là ước lượng chung về nguy cơ ung thư vú ở những

phụ nữ có BRCA âm tính, những công cụ này không

có giá trị cho việc đánh giá nguy cơ CBC

BRCAPRO nhằm cho bệnh nhân có ý thức về mức

độ nguy cơ CBC Lưu ý là, BRCAPRO hiệu chuẩn lại

yếu tố trong tiền căn của CBC trong việc tiên đoán

khả năng người mang đột biến BRCA

Với nhiều người ung thư vú sống sót có tiền

căn gia đình bị ung thư vú, nguy cơ suốt đời phát

triển một CBC có thể được tầm soát tăng cường với

MRI vú thêm vào nhũ ảnh Mặc dù một hội chuyên

gia của Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ kết luận rằng

không đủ bằng chứng để khuyến cáo hoặc chống lại

việc chụp MRI vú ở những người sống sót, MRI có

thể thích hợp cho việc tầm soát những người sống

sót có các yếu tố nguy cơ khác, như những người

có liên quan với điều trị hoặc sinh sản hoặc tiền căn

gia đình Các nghiên cứu là cần thiết để xác định có

hay không tầm soát MRI ở những người ung thư vú sống sót có liên quan với việc giảm tử vong

Như một lựa chọn theo dõi, những phụ nữ có nguy cơ gia tăng bị CBC có thể cân nhắc đoạn nhũ

2 bên, với việc đoạn nhũ đối bên thực hiện ở thời điểm chẩn đoán hoặc sau đó Trong khi một số nghiên cứu gợi ý có lợi ích sống còn từ tiến trình này, có khả năng có sai số chọn lựa, và các nghiên cứu sau đó không chứng minh được lợi ích sống còn cho việc đoạn nhũ đối bên dự phòng Một lưu ý cũng quan trọng là, nếu những phụ nữ này nhận liệu pháp nội tiết hỗ trợ cho bệnh lý có thụ thể nội tiết dương, họ sẽ có khoảng 50% giảm nguy cơ trong việc phát triển một ung thư vú mới

Quản lý tiền căn ung thư buồng trứng

Không có tiền căn gia đình bị ung thư buồng trứng

Những phụ nữ không có tiền căn gia đình bị ung thư buồng trứng và các kết quả xét nghiệm di truyền âm tính thường được cân nhắc ở nguy cơ trung bình bị ung thư buồng trứng và không là ứng

cử viện cho tầm soát ung thư buồng trứng

Với những người có kết quả BRCA âm tính

(đặc biệt từ một kết quả bảng đa gene âm tính bao gồm các gene ung thư buồng trứng) và không có tiền căn gia đình bị ung thư buồng trứng, không cung cấp việc cắt buồng trứng - vòi trứng 2 bên giảm nguy cơ (risk-reducing bilateral salpingo-oophorectomy (rrBSO)) ngay cả nếu có tiền căn gia đình mạnh về ung thư vú có hiện diện) Tuy nhiên, những phụ nữ hậu mãn kinh có cắt tử cung vì lý do lành tính có thể cân nhắc quyền rrBSO

Mặc dù những phụ nữ không chọn lọc với một tiền căn trước đó có ung thư vú được báo cáo về phương diện lịch sử có nguy cơ tăng nhẹ ung thư buồng trứng, có khả năng phần lớn nguy cơ này được phân phối cho các thay đổi sinh bệnh trong

các gene nhạy cảm như BRCA Trong những gia

đình có ung thư vú nhưng không có ung thư buồng trứng hoặc hội chứng di truyền HBOC khác, dường như không có vẻ tăng nguy cơ ung thư buồng trứng Việc đánh giá nguy cơ cho tất cả các phụ nữ nên xem xét đến những yếu tố nguy cơ khác liên quan với ung thư buồng trứng như vô sinh, các yếu

tố sinh sản và sử dụng nội tiết

Tiền căn gia đình có ung thư buồng trứng

Khi một phụ nữ có tiền căn gia đình có tiền căn gia đình bị ung thư buồng trứng xét nghiệm âm tính cho một bảng gene bao gồm các gene có liên quan ung thư buồng trứng, nguy cơ bị ung thư buồng trứng của cô ta có thể hãy còn tăng so với quần thể chung Do đó, tiếp cận những phụ nữ với xét nghiệm

di truyền âm tính và có một tiền căn gia đình bị ung

thư buồng trứng được tóm tắt dưới đây:

 Thảo luận việc sử dụng thuốc ngừa thai uống ở

phụ nữ tiền mãn kinh có thể giảm có ý nghĩa

nguy cơ ung thư buồng trứng, đặc biệt với việc

sử dụng trong thời gian dài và bất kể tiền căn

gia đình và/ hoặc khả năng di truyền dễ mắc

bệnh được nhận biết

 Những phụ nữ có nguy cơ cao bị ung thư

buồng trứng, đặc biệt nếu họ hậu mãn kinh và

đã cắt tử cung vì các lý do lành tính, cũng có

thể được cung cấp một rrBSO

 Hiệu quả hạn chế của việc tầm soát sẵn có của

ung thư buồng trứng, bao gồm xét nghiệm máu

CA 125 và siêu âm qua ngã âm đạo, và do đó

tiếp cận này không được khuyến cáo

Tiếp cận này dựa trên các dữ liệu dịch tễ gợi ý

nguy cơ gia tăng về ung thư buồng trứng trong số

những phụ nữ có tiền căn gia đình bị ung thư buồng

trứng Chẳng hạn như, các nghiên cứu gợi ý rằng

những phụ nữ có họ hàng hàng thứ nhất có ung thư

buồng trứng có khoảng 5% nguy cơ ung thư buồng

trứng, và 3,5% nguy cơ nếu cô ta có một họ hàng

hàng thứ hai và 7% nguy cơ ung thư buồng trứng

nếu cô ta có 2 họ hàng bị ảnh hưởng Tuy nhiên,

một số trong nguy cơ này có thể do các thay đổi sinh

bệnh trong BRCA, và với một độ rộng ít hơn, trong

các gene khác có liên quan ung thư buồng trứng

(như RAD51C, RAD51D, BRCA1-interacting protein

1 [BRIP1]) Trong một nghiên cứu, họ hàng hàng thứ

nhất của những bệnh nhân với ung thư buồng trứng

và không có một thay đổi sinh bệnh trong BRCA có

một nguy cơ gia tăng ung thư buồng trứng so với

quần thể chung (relative risk [RR] 2.24, 95% CI

1.71-2.94) Khuyến cáo những phụ nữ có xét nghiệm di

truyền âm tính và tiền căn gia đình bị ung thư buồng

trứng rằng nguy cơ ung thư buồng trứng của họ có

thể gia tăng so với quần thể chung, nhưng kết hợp

tiền căn gia đình khi đưa ra các khuyến cáo quản lý

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN CÁO

Mặc dù đa số các ung thư vú và buồng trứng là

đơn lẻ, một số nhỏ ung thư vú và buồng trứng gây ra

do các đột biến dòng tế bào mầm trong breast

cancer susceptibility gene 1 (BRCA1) hoặc breast

cancer susceptibility gene (BRCA2) (BRCA) Các

thay đổi sinh bệnh di truyền giải thích có số lượng ít

hơn của ung thư vú và ung thư buồng trứng

Tiêu chuẩn chính của đánh giá nguy cơ di

truyền bao gồm, tiền căn cá nhân ung thư vú nữ

được chẩn đoán ≤50 tuổi, ung thư vú tam âm

(TNBC) chẩn đoán ≤60 tuổi, hoặc tiền căn cá nhân

vú nam Bất cứ khi nào có thể, những bệnh nhân là các ứng cử viên cho xét nghiệm di truyền nên được giới thiệu đến một nhà cung cấp di truyền có chứng chỉ hành nghề

Cung cấp cho đa số các bệnh nhân có tiền căn đồng nhất với ung thư vú/ buồng trứng di truyền (hereditary breast/ ovarian cancer (HBOC)) chọn lựa thực hiện xét nghiệm bảng đa gene như xét nghiệm bước một

Những bệnh nhân có nguy cơ cao trước đó đã

thực hiện xét nghiệm BRCA và ai muốn thêm xét

nghiêm di truyền HBOC nên được tư vấn liên quan

cơ hội họ có thể chứa một thay đổi sinh bệnh trong

BRCA hiếm gặp không phát hiện được, thay đổi sinh

bệnh (nếu xét nghiệm trước 2006) hoặc một thay đổi sinh bệnh trong gene khác, và nên được cung cấp xét nghiệm bảng gene thế hệ mới

Với những phụ nữ có kết quả xét nghiệm âm tính hoặc thiếu thông tin, các công thức định lượng

có thể giúp xác định những phụ nữ với nguy cơ cao mắc ung thư buồng trứng trong suốt đời ít nhất 20% Các phụ nữ này là ứng cử viên thích hợp cho tầm soát ung thư vú bằng MRI thêm vào nhũ ảnh Những phụ nữ với các kết quả xét nghiệm

di truyền âm tính không đủ thông tin mà không có tiền căn gia đình bị ung thư buồng trứng có vẻ không

có nguy cơ gia tăng phát triển ung thư buồng trứng

Do đó, cắt buồng trứng - vòi trứng 2 bên không được chỉ định cho việc giảm nguy cơ ung thư buồng trứng

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Risch HA, McLaughlin JR, Cole DE, et al Prevalence and penetrance of germline BRCA1 and BRCA2 mutations in a population series of

649 women with ovarian cancer Am J Hum Genet 2001; 68:700

2 Couch FJ, Shimelis H, Hu C, et al Associations Between Cancer Predisposition Testing Panel Genes and Breast Cancer JAMA Oncol 2017; 3:1190

3 Tung N, Lin NU, Kidd J, et al Frequency of Germline Mutations in 25 Cancer Susceptibility Genes in a Sequential Series of Patients With Breast Cancer J Clin Oncol 2016; 34:1460

4 Chong HK, Wang T, Lu HM, et al The validation and clinical implementation of BRCAplus: a comprehensive high-risk breast cancer diagnostic assay PLoS One 2014; 9:e97408

5 LaDuca H, Stuenkel AJ, Dolinsky JS, et al Utilization of multigene panels in hereditary

cancer predisposition testing: analysis of more

than 2,000 patients Genet Med 2014; 16:830

6 Tung N, Battelli C, Allen B, et al Frequency of

mutations in individuals with breast cancer

referred for BRCA1 and BRCA2 testing using

next-generation sequencing with a 25-gene

panel Cancer 2015; 121:25

7 Kurian AW, Ward KC, Howlader N, et al Genetic

Testing and Results in a Population-Based

Cohort of Breast Cancer Patients and Ovarian

Cancer Patients J Clin Oncol 2019; 37:1305

8 Robson ME, Bradbury AR, Arun B, et al

American Society of Clinical Oncology Policy

Statement Update: Genetic and Genomic

Testing for Cancer Susceptibility J Clin Oncol

2015; 33: 3660

9 Ford D, Easton DF, Stratton M, et al Genetic

heterogeneity and penetrance analysis of the

BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer

families The Breast Cancer Linkage

Consortium Am J Hum Genet 1998; 62: 676

10 Hu C, Hart SN, Polley EC, et al Association

Between Inherited Germline Mutations in Cancer

Predisposition Genes and Risk of Pancreatic

Cancer JAMA 2018; 319: 2401

11 Syngal S, Furniss CS Germline Genetic Testing

for Pancreatic Ductal Adenocarcinoma at Time

of Diagnosis JAMA 2018; 319: 2383

12 National Comprehensive Cancer Network

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology

Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast

https://www.nccn.org/professionals/physician_gls

/pdf/genetics_screening.pdf (Accessed on

October 23, 2019)

13 Hampel H, Bennett RL, Buchanan A, et al A

practice guideline from the American College of

Medical Genetics and Genomics and the

National Society of Genetic Counselors: referral

indications for cancer predisposition

assessment Genet Med 2015; 17:70

14 Alsop K, Fereday S, Meldrum C, et al BRCA mutation frequency and patterns of treatment response in BRCA mutation-positive women with ovarian cancer: a report from the Australian Ovarian Cancer Study Group J Clin Oncol 2012; 30:2654

15 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Genetic/Familial High-risk Assessment: Prostate Version 1.2018 https://www.nccn.org/professionals/physician_gls /pdf/prostate.pdf (Accessed on August 13, 2018)

16 American Society of Breast Surgeons Consensus Guideline on Genetic Testing for

http://www.breastsurgeons.org/docs/statements/ Consensus-Guideline-on-Genetic-Testing-for-Hereditary-Breast-Cancer.pdf (Accessed on August 27, 2019)

17 US Preventive Services Task Force, Owens DK, Davidson KW, et al Risk Assessment, Genetic Counseling, and Genetic Testing for BRCA-Related Cancer: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement JAMA 2019; 322:652

18 Nelson HD, Pappas M, Cantor A, et al Risk Assessment, Genetic Counseling, and Genetic Testing for BRCA-Related Cancer in Women: Updated Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force JAMA 2019; 322:666

19 Beitsch PD, Whitworth PW, Hughes K, et al Underdiagnosis of Hereditary Breast Cancer: Are Genetic Testing Guidelines a Tool or an Obstacle? J Clin Oncol 2019; 37:453

20 Latham A, Srinivasan P, Kemel Y, et al Microsatellite Instability Is Associated With the Presence of Lynch Syndrome Pan-Cancer J Clin Oncol 2019; 37:286