Kh o sát đ c đi m đột biến asxl1 và runx1 tr n b nh nh n bạch cầu c p d ng tủy tại b nh vi n truyền máu huyết học

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - TRẦN THỊ KIỀU OANH KH O SÁT Đ C ĐI M ĐỘT BIẾN ASXL1 VÀ RUNX1 TR N B NH NH N BẠCH CẦU C P D NG TỦY TẠI B NH VI N TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - TRẦN THỊ KIỀU OANH KH O SÁT Đ C ĐI M ĐỘT BIẾN ASXL1 VÀ RUNX1 TR N B NH NH N BẠCH CẦU C P D NG TỦY TẠI B NH VI N TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC CHUYÊN NGÀNH: HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU MÃ SỐ: NT 62 72 25 01 LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS.BS PHAN THỊ XINH THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2020 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu kết trình bày luận văn hoàn toàn trung thực chưa cơng bố cơng trình nghiên cứu khác Người làm nghiên cứu Trần Thị Kiều Oanh MỤC LỤC Đ T V N ĐỀ CHƯ NG TỔNG QUAN TÀI I U ch cầu cấp 1.1.1 Đị 1.1.2 ị 1.1.3 1.1.4 1.1.5 1.1.6 1.1.7 1.1.8 1.1.9 1.1.10 Đ ng tủy .8 10 12 15 15 ị 17 Đột iến ASXL1 19 1.2.1 Đ 19 1.2.2 .21 1.2.3 Đột bi n ASXL1 chuy n d ng ác tính .22 1.2.4 Độ y 25 1.2.5 ị y ộ .26 Đột iến RUNX1 27 1.3.1 Đ 27 1.3.2 29 1.3.3 Đột bi n RUNX1 chuy n d ng ác tính 30 1.3.4 Đột bi ỡng RUNX1 b ch c u c p dòng t y .32 1.3.5 u trị b ch c u c p dòng t y ột bi n RUNX1 .33 1.4 Tình hình nghiên cứu đột biến gen ASXL1 RUNX1 34 1.4.1 Tình hình nghiên c ột bi n gen ASXL1 RUNX1 th gi i 34 1.4.2 Tình hình nghiên c ột bi n gen ASXL1 RUNX1 Vi t Nam 36 CHƯ NG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯ NG PHÁP NGHI N CỨU 38 2.1 Thiết kế nghiên cứu: 38 2.2 Thời gian địa điểm thực nghiên cứu 38 2.2.1 Th i gian nghiên c u 38 2.2.2 Đị m nghiên c u 38 Đối tượng nghiên cứu .38 2.3.1 ục tiêu: 38 2.3.2 Dân s nghiên c u 38 2.3.3 n mẫu 38 2.3.4 ỡ ẫ 39 Phương pháp nghiên cứu 40 2.4.1 40 2.4.2 Hóa ch t, thi t bị dụng cụ 41 2.4.3 Thi t k mồi 43 2.4.4 Giải trình t 1 45 2.4.5 u trị, õ u trị 48 2.5 Thu thập số liệu xử lí số liệu 49 2.5.1 p s li u .49 2.5.2 Công cụ thu th p s li u .49 2.5.3 Đị n s nghiên c u 49 2.5.4 Th k ng kê: 54 2.6 Vấn đề y đức 55 CHƯ NG KẾT QU NGHIÊN CỨU 56 Đặc điểm chung dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng dân số nghiên cứu .57 3.1.1 Đ 3.1.2 Đ m dịch t , lâm sàng c a dân s nghiên c u 57 m v c n lâm sàng lúc ch a dân s nghiên c u .58 Đặc điểm đột biến gen ASXL1 RUNX1 61 3.2.1 Các ki ột bi n gen 61 3.2.2 ữa y u t v i s hi n di n c ột bi n gen ASXL1, RUNX1 65 Đánh giá đáp ứng điều trị nhóm bệnh nhân có đột biến ASXL1, RUNX1 72 3.3.1 Đ 3.3.2 Đ 3.3.3 Đ m di n ti u trị 73 u trị tỉ l tái phát 74 m v OS, EFS RFS .76 Đánh giá đáp ứng điều trị nhóm có đột biến ASXL1, RUNX1 bệnh nhân có NST đồ ình thường .80 3.4.1 mv u trị tỉ l tái phát c ột bi n ASXL1 và/ho c RUNX1 so v i nhóm b nh nhân khơng có ột bi n .80 3.4.2 m v OS, EFS, RFS c ột bi n ASXL1, RUNX1 so v i nhóm b nh nhân khơng có ột bi n .82 Phân tích đa iến tác động đột biến ASXL1 RUNX1 lên OS, EFS .86 CHƯ NG BÀN UẬN .89 Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng dân số nghiên cứu 89 4.1.1 Đ 4.1.2 Đ 4.1.3 Đ m tuổi, gi i .89 m tri u ch ng lâm sàng 89 m v c n lâm sàng 90 Đặc điểm đột biến gen ASXL1 RUNX1 93 4.2.1 Các ki ột bi n gen 93 4.2.2 ữa y u t v i s hi n di n c ột bi n gen ASXL1, RUNX1 94 Đánh giá đáp ứng điều trị dân số nghiên cứu 100 4.3.1 Đ 4.3.2 Đ mv u trị tỉ l tái phát 100 m v OS, EFS RFS c a dân s nghiên c u 103 4.4 Bàn luận trường hợp bệnh nhân mang đột biến ASXL1 RUNX1 107 4.5 H n chế đề tài 108 KẾT LUẬN 109 KIẾN NGHỊ 110 TÀI LI U THAM KH O PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VI T BC B ch cầu BCCDT B ch cầu cấp dòng tủy BN Bệnh nhân BV TMHH Bệnh viện Truyền máu huyết học CTM Công thức máu Cs Cộng GTT Giải trình tự NST Nhiễm sắc thể SHPT Sinh học phân tử TIẾNG ANH Aorto-gonado-mesonephros region (Vùng động m ch chủ - AGM tuyến sinh dục – trung thận) AKT1 AKT Serine/Threonine Kinase (Danh từ riêng) AML Acute myeloid leukemia (B ch cầu cấp dòng tủy) aPTT Activated partial thromboplastin time (Thời gian ho t hóa thromboplastin phần) ASXL1 Additional sex combs-like (Danh từ riêng) BAP1 BRCA1 associated protein 1(Danh từ riêng) BCOR BCL6 corepressor (Danh từ riêng) BRD4 BET bromodomain-containing protein (Danh từ riêng) CBF Core binding factor (Yếu tố gắn lõi) CEBPA CCAAT-enhancer binding protein A (Danh từ riêng) CH Clonal hematopoiesis (T o máu đơn CLP Common lymphocyte progenitor (Tiền thân dòng lympho) CMML Chronic Myelomonocytic Leukemia (B ch cầu m n dòng tủy) CMP Common myeloid progenitor (Tiền thân dịng tủy) CR Complete remission (Lui bệnh hồn toàn) CRP C reactive protein (Danh từ riêng) DEUBAD Deubiquitinase adaptor (Danh từ riêng) DMT3A DNA methyltransferase 3A (Danh từ riêng) EED Embryonic Ectoderm Development (Phát triển ngo i bì phôi) EFS Event free survival (Thời gian sống không biến cố) EVI-1 Ecotropic Viral Integration Site EZH2 Enhancer of zeste homolog (Danh từ riêng) FISH Fluorescent in situ hybridization (Lai t i chỗ phát huỳnh ng) quang) FLT3 Fms-like tyrosine kinase (Danh từ riêng) GMP Granulocyte–macrophage progenitor (Tiền thân dòng h t – đ i thực bào) HCFC1 Host cell factor C1 (Danh từ riêng) HGB Hemoglobin (Danh từ riêng) HLA Human leucocyte antigen (Kháng nguyên b ch cầu người) ID3 Inhibitor of DNA Binding (Danh từ riêng) IDH1 Isocitrate dehydrogenase (NADP(+)) (Danh từ riêng) IDH2 Isocitrate dehydrogenase (NADP(+)) (Danh từ riêng) ITDs Internal tandem duplications (Nhân đôi nội) LDH Lactate Dehydrogenase (Danh từ riêng) MDS Myelodysplastic syndrome (Hội chứng lo n sinh tủy) MEP Megakaryocyte–erythrocyte progenitor (Tiền thân dòng hồng cầu – tiểu cầu) MLL Mixed-lineage leukemia (B ch cầu cấp thể hỗn hợp) MPN Myeloproliferative neoplasms (Hội chứng tân sinh tăng sinh tủy) National Comprehensive Cancer Network (M ng Lưới Ung NCCN Thư Quốc Gia Hoa Kỳ) NPM1 Nucleophosmin (Danh từ riêng) NR Non remission (Không lui bệnh) OGA O-GlcNAcase (Danh từ riêng) OGT O-Linked N-Acetylglucosamine (GlcNAc) Transferase (Danh từ riêng) OS Overall survival (Thời gian sống toàn bộ) PCR Polymerase chain reaction (Phản ứng chuỗi polymerase) PEBP2aB Phosphatidylethanolamine-binding protein 2aB (Danh từ riêng) PHF6 PHD Finger Protein (Danh từ riêng) PLT Platelet (Tiểu cầu) POLR2A RNA Polymerase II Subunit A (Danh từ riêng) POLR2B RNA Polymerase II Subunit B (Danh từ riêng) POLR2C RNA Polymerase II Subunit C (Danh từ riêng) PR Partial remission (Lui bệnh phần) PRC Polycomb repressive complex proteins (Danh từ riêng) PR-DUB Polycomb-repressive deubiquitinase (Danh từ riêng) PT Prothrombin time (Thời gian prothrombi) pTEFb positive Transcription elongation factor b (Danh từ riêng) RAR-α Retinoic acid receptor alpha (Danh từ riêng) RFS Relapse free survival (Thời gian sống không tái phát bệnh) RUNX1 Runt-related transcription factor (Danh từ riêng) SETBP1 SET binding protein 1(Danh từ riêng) SF3B1 Splicing Factor 3b Subunit (Danh từ riêng) SMC1A Structural Maintenance Of Chromosomes 1A (Danh từ riêng) SMC3 Structural maintenance of chromosomes protein (Protein ổn định cấu trúc nhiễm sắc thể 3) SRSF2 Serine And Arginine Rich Splicing Factor (Danh từ riêng) STAG2 Stromal Antigen (Danh từ riêng) SUZ12 SUZ12 Polycomb Repressive Complex Subunit (Danh từ riêng) TET2 Tet methylcytosine dioxygenase (Danh từ riêng) UBE2O Ubiquitin Conjugating Enzyme E2 O (Danh từ riêng) USP7 Ubiquitin Specific Peptidase (Danh từ riêng) WT1 Wilms tumor (Danh từ riêng) ... m? ?u đ? ?n CLP Common lymphocyte progenitor (Ti? ?n th? ?n d? ?ng lympho) CMML Chronic Myelomonocytic Leukemia (B ch c? ??u m n d? ?ng tủy) CMP Common myeloid progenitor (Ti? ?n th? ?n d? ? ?ng tủy) CR Complete remission... B ch c? ??u BCCDT B ch c? ??u c? ? ?p d? ?ng tủy BN B? ? ?nh nh? ?n BV TMHH B? ? ?nh vi? ? ?n Truy? ?n m? ?u huyết h? ?c CTM C? ?ng th? ?c m? ?u Cs C? ? ?ng GTT Giải tr? ?nh tự NST Nhi? ?m s? ?c thể SHPT Sinh h? ?c ph? ?n tử TI? ?NG ANH Aorto-gonado-mesonephros... t CR nh? ?m c? ? đ? ??t bi? ?n ASXL1 so với nh? ?m b? ? ?nh nh? ?n kh? ?ng c? ? đ? ??t bi? ?n 81 B? ? ?ng 3.30 Đ? ? ?c đi? ? ?m đ? ?p ? ?ng đi? ??u tr? ?? tỉ lệ tái phát sau đ t CR nh? ?m c? ? đ? ??t bi? ?n RUNX1 so với nh? ?m b? ? ?nh nh? ?n kh? ?ng c? ? đ? ??t