Khảo sát đặc điểm đột biến asxl1 và runx1 trên bệnh nhân bạch cầu cấp dòng tủy tại bệnh viện truyền máu huyết học

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - TRẦN THỊ KIỀU OANH KH O SÁT Đ C ĐI M ĐỘT BIẾN ASXL1 VÀ RUNX1 TR N B NH NH N BẠCH CẦU C P D NG TỦY TẠI B NH VI N TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - TRẦN THỊ KIỀU OANH KH O SÁT Đ C ĐI M ĐỘT BIẾN ASXL1 VÀ RUNX1 TR N B NH NH N BẠCH CẦU C P D NG TỦY TẠI B NH VI N TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC CHUYÊN NGÀNH: HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU MÃ SỐ: NT 62 72 25 01 LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS.BS PHAN THỊ XINH THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2020 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu kết trình bày luận văn hoàn toàn trung thực chưa cơng bố cơng trình nghiên cứu khác Người làm nghiên cứu Trần Thị Kiều Oanh MỤC LỤC Đ T V N ĐỀ CHƯ NG TỔNG QUAN TÀI I U ch cầu cấp 1.1.1 Đị 1.1.2 ị 1.1.3 1.1.4 1.1.5 1.1.6 1.1.7 1.1.8 1.1.9 1.1.10 Đ ng tủy .8 10 12 15 15 ị 17 Đột iến ASXL1 19 1.2.1 Đ 19 1.2.2 .21 1.2.3 Đột bi n ASXL1 chuy n d ng ác tính .22 1.2.4 Độ y 25 1.2.5 ị y ộ .26 Đột iến RUNX1 27 1.3.1 Đ 27 1.3.2 29 1.3.3 Đột bi n RUNX1 chuy n d ng ác tính 30 1.3.4 Đột bi ỡng RUNX1 b ch c u c p dòng t y .32 1.3.5 u trị b ch c u c p dòng t y ột bi n RUNX1 .33 1.4 Tình hình nghiên cứu đột biến gen ASXL1 RUNX1 34 1.4.1 Tình hình nghiên c ột bi n gen ASXL1 RUNX1 th gi i 34 1.4.2 Tình hình nghiên c ột bi n gen ASXL1 RUNX1 Vi t Nam 36 CHƯ NG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯ NG PHÁP NGHI N CỨU 38 2.1 Thiết kế nghiên cứu: 38 2.2 Thời gian địa điểm thực nghiên cứu 38 2.2.1 Th i gian nghiên c u 38 2.2.2 Đị m nghiên c u 38 Đối tượng nghiên cứu .38 2.3.1 ục tiêu: 38 2.3.2 Dân s nghiên c u 38 2.3.3 n mẫu 38 2.3.4 ỡ ẫ 39 Phương pháp nghiên cứu 40 2.4.1 40 2.4.2 Hóa ch t, thi t bị dụng cụ 41 2.4.3 Thi t k mồi 43 2.4.4 Giải trình t 1 45 2.4.5 u trị, õ u trị 48 2.5 Thu thập số liệu xử lí số liệu 49 2.5.1 p s li u .49 2.5.2 Công cụ thu th p s li u .49 2.5.3 Đị n s nghiên c u 49 2.5.4 Th k ng kê: 54 2.6 Vấn đề y đức 55 CHƯ NG KẾT QU NGHIÊN CỨU 56 Đặc điểm chung dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng dân số nghiên cứu .57 3.1.1 Đ 3.1.2 Đ m dịch t , lâm sàng c a dân s nghiên c u 57 m v c n lâm sàng lúc ch a dân s nghiên c u .58 Đặc điểm đột biến gen ASXL1 RUNX1 61 3.2.1 Các ki ột bi n gen 61 3.2.2 ữa y u t v i s hi n di n c ột bi n gen ASXL1, RUNX1 65 Đánh giá đáp ứng điều trị nhóm bệnh nhân có đột biến ASXL1, RUNX1 72 3.3.1 Đ 3.3.2 Đ 3.3.3 Đ m di n ti u trị 73 u trị tỉ l tái phát 74 m v OS, EFS RFS .76 Đánh giá đáp ứng điều trị nhóm có đột biến ASXL1, RUNX1 bệnh nhân có NST đồ ình thường .80 3.4.1 mv u trị tỉ l tái phát c ột bi n ASXL1 và/ho c RUNX1 so v i nhóm b nh nhân khơng có ột bi n .80 3.4.2 m v OS, EFS, RFS c ột bi n ASXL1, RUNX1 so v i nhóm b nh nhân khơng có ột bi n .82 Phân tích đa iến tác động đột biến ASXL1 RUNX1 lên OS, EFS .86 CHƯ NG BÀN UẬN .89 Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng dân số nghiên cứu 89 4.1.1 Đ 4.1.2 Đ 4.1.3 Đ m tuổi, gi i .89 m tri u ch ng lâm sàng 89 m v c n lâm sàng 90 Đặc điểm đột biến gen ASXL1 RUNX1 93 4.2.1 Các ki ột bi n gen 93 4.2.2 ữa y u t v i s hi n di n c ột bi n gen ASXL1, RUNX1 94 Đánh giá đáp ứng điều trị dân số nghiên cứu 100 4.3.1 Đ 4.3.2 Đ mv u trị tỉ l tái phát 100 m v OS, EFS RFS c a dân s nghiên c u 103 4.4 Bàn luận trường hợp bệnh nhân mang đột biến ASXL1 RUNX1 107 4.5 H n chế đề tài 108 KẾT LUẬN 109 KIẾN NGHỊ 110 TÀI LI U THAM KH O PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VI T BC B ch cầu BCCDT B ch cầu cấp dòng tủy BN Bệnh nhân BV TMHH Bệnh viện Truyền máu huyết học CTM Công thức máu Cs Cộng GTT Giải trình tự NST Nhiễm sắc thể SHPT Sinh học phân tử TIẾNG ANH Aorto-gonado-mesonephros region (Vùng động m ch chủ - AGM tuyến sinh dục – trung thận) AKT1 AKT Serine/Threonine Kinase (Danh từ riêng) AML Acute myeloid leukemia (B ch cầu cấp dòng tủy) aPTT Activated partial thromboplastin time (Thời gian ho t hóa thromboplastin phần) ASXL1 Additional sex combs-like (Danh từ riêng) BAP1 BRCA1 associated protein 1(Danh từ riêng) BCOR BCL6 corepressor (Danh từ riêng) BRD4 BET bromodomain-containing protein (Danh từ riêng) CBF Core binding factor (Yếu tố gắn lõi) CEBPA CCAAT-enhancer binding protein A (Danh từ riêng) CH Clonal hematopoiesis (T o máu đơn CLP Common lymphocyte progenitor (Tiền thân dòng lympho) CMML Chronic Myelomonocytic Leukemia (B ch cầu m n dòng tủy) CMP Common myeloid progenitor (Tiền thân dịng tủy) CR Complete remission (Lui bệnh hồn toàn) CRP C reactive protein (Danh từ riêng) DEUBAD Deubiquitinase adaptor (Danh từ riêng) DMT3A DNA methyltransferase 3A (Danh từ riêng) EED Embryonic Ectoderm Development (Phát triển ngo i bì phôi) EFS Event free survival (Thời gian sống không biến cố) EVI-1 Ecotropic Viral Integration Site EZH2 Enhancer of zeste homolog (Danh từ riêng) FISH Fluorescent in situ hybridization (Lai t i chỗ phát huỳnh ng) quang) FLT3 Fms-like tyrosine kinase (Danh từ riêng) GMP Granulocyte–macrophage progenitor (Tiền thân dòng h t – đ i thực bào) HCFC1 Host cell factor C1 (Danh từ riêng) HGB Hemoglobin (Danh từ riêng) HLA Human leucocyte antigen (Kháng nguyên b ch cầu người) ID3 Inhibitor of DNA Binding (Danh từ riêng) IDH1 Isocitrate dehydrogenase (NADP(+)) (Danh từ riêng) IDH2 Isocitrate dehydrogenase (NADP(+)) (Danh từ riêng) ITDs Internal tandem duplications (Nhân đôi nội) LDH Lactate Dehydrogenase (Danh từ riêng) MDS Myelodysplastic syndrome (Hội chứng lo n sinh tủy) MEP Megakaryocyte–erythrocyte progenitor (Tiền thân dòng hồng cầu – tiểu cầu) MLL Mixed-lineage leukemia (B ch cầu cấp thể hỗn hợp) MPN Myeloproliferative neoplasms (Hội chứng tân sinh tăng sinh tủy) National Comprehensive Cancer Network (M ng Lưới Ung NCCN Thư Quốc Gia Hoa Kỳ) NPM1 Nucleophosmin (Danh từ riêng) NR Non remission (Không lui bệnh) OGA O-GlcNAcase (Danh từ riêng) OGT O-Linked N-Acetylglucosamine (GlcNAc) Transferase (Danh từ riêng) OS Overall survival (Thời gian sống toàn bộ) PCR Polymerase chain reaction (Phản ứng chuỗi polymerase) PEBP2aB Phosphatidylethanolamine-binding protein 2aB (Danh từ riêng) PHF6 PHD Finger Protein (Danh từ riêng) PLT Platelet (Tiểu cầu) POLR2A RNA Polymerase II Subunit A (Danh từ riêng) POLR2B RNA Polymerase II Subunit B (Danh từ riêng) POLR2C RNA Polymerase II Subunit C (Danh từ riêng) PR Partial remission (Lui bệnh phần) PRC Polycomb repressive complex proteins (Danh từ riêng) PR-DUB Polycomb-repressive deubiquitinase (Danh từ riêng) PT Prothrombin time (Thời gian prothrombi) pTEFb positive Transcription elongation factor b (Danh từ riêng) RAR-α Retinoic acid receptor alpha (Danh từ riêng) RFS Relapse free survival (Thời gian sống không tái phát bệnh) RUNX1 Runt-related transcription factor (Danh từ riêng) SETBP1 SET binding protein 1(Danh từ riêng) SF3B1 Splicing Factor 3b Subunit (Danh từ riêng) SMC1A Structural Maintenance Of Chromosomes 1A (Danh từ riêng) SMC3 Structural maintenance of chromosomes protein (Protein ổn định cấu trúc nhiễm sắc thể 3) SRSF2 Serine And Arginine Rich Splicing Factor (Danh từ riêng) STAG2 Stromal Antigen (Danh từ riêng) SUZ12 SUZ12 Polycomb Repressive Complex Subunit (Danh từ riêng) TET2 Tet methylcytosine dioxygenase (Danh từ riêng) UBE2O Ubiquitin Conjugating Enzyme E2 O (Danh từ riêng) USP7 Ubiquitin Specific Peptidase (Danh từ riêng) WT1 Wilms tumor (Danh từ riêng) Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 109 KẾT UẬN Qua nghiên cứu khảo sát đặc điểm đột biến ASXL1 RUNX1 bệnh nhân BCCDT t i BVTMHH, rút số kết luận sau dân số bệnh nhân khảo sát: Đặ đ ểm lâm sàng, cận lâm sàng nhóm b nh nhân BCCDT nghiên cứu Tuổi trung bình bệnh nhân 39 tuổi Hầu hết BN thiếu máu, giảm tiểu cầu, gan to, diện tế bào non máu ngo i biên Đa số thuộc thể M4 M2 có NST ình thường Đột biến g n thường gặp NPM1 (31,5%) CEBPA (29,6%), FLT3-TKD gặp với 3,7% Tỉ l đặ đ ể đ t bi n gen ASXL1 RUNX1 Tỉ lệ đột biến ASXL1 7,9% D ng thường gặp c.1934insG (62,5%) Tỉ lệ đột biến RUNX1 7,9 Đa số đột biến d ng lệch khung, gặp d ng xon sai nghĩa Phát d ng xon chưa báo cáo Đáp ứ đ u trị, thời gian s ng toàn b b đ t bi n ASXL1 RUNX1 Dân số chung: tỉ lệ CR 72,6% OS trung vị 20 tháng, EFS 15,5 tháng, RFS 16 tháng Đ t bi n ASXL1: Không có khác biệt tỉ lệ đ t CR tỉ lệ tái phát sau đ t CR gi a nhóm có đột biến ASXL1 so với nhóm khơng có đột biến Bệnh nhân có đột biến ASXL1 có OS, EFS RFS ngắn so với nhóm khơng có đột biến Đột biến RUNX1: Bệnh nhân có đột biến RUNX1 có tỉ lệ đ t CR thấp tỉ lệ không đáp ứng điều trị cao so với nhóm khơng mang đột biến Khơng có khác biệt OS, nhiên S R S có khuynh hướng ngắn gi a nhóm có khơng có đột biến RUNX1 Tn thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 110 KIẾN NGHỊ Cần triển khai thường quy kỹ thuật giải trình tự chuỗi N tìm đột biến gen ASXL1 RUNX1 cho bệnh nhân T, đặc biệt nhóm có NST ình thường Cần áp dụng kỹ thuật giải trình tự gen hệ nh m tăng khả phát đột biến ASXL1, RUNX1 đột biến gen khác kèm theo o tương tác gi a đột biến gen yếu tố quan trọng tiên lượng bệnh nhân BCCDT; từ khảo sát tính tương quan gi a đột biến gen Thực cơng trình nghiên cứu với số mẫu lớn thực khoảng thời gian ài để đánh giá đầy đủ xác dự hậu bệnh nhân T có đột biến ASXL1 RUNX1 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh TÀI I U THAM KH O TÀI LI U TIẾNG VI T Châu Thúy Hà (2016), "Khảo sát đột biến g n LT , P , NPM đánh giá đáp ứng điều trị bệnh nhân b ch cầu cấp dịng tủy có nhiễm sắc thể đồ bình thường ", Lu ă t nghi p Nội trú, Đ i học Y ược TP HCM Đỗ Hoàng Cúc Nguyễn Minh Tuấn (2 8), "Đặc điểm lâm sàng di truyền học phân tử b ch cầu cấp dịng tủy có đa ội thể nhiểm sắc thể tr em" Y H c TP Hồ Chí Minh, 22, pp 96-104 Huỳnh Văn Mẫn, Nguyễn Tấn Bỉnh (2 4), "Điều trị bệnh b ch cầu cấp dòng tủy với phác đồ 7-3 7-3-5: nghiên cứu năm ( 999-2004) t i Bệnh viện Truyền máu Huyết học TP HCM" Y h c th c hành, 497, pp 12 - 18 Phan Thị Xinh, oàng nh V (2 4), "Đột biến gen FLT3 bệnh b ch cầu cấp dịng tủy khơng có bất thường nhiễm sắc thể " Y H c TP Hồ Chí Minh, 18 (1), pp 232 - 236 TÀI LI U TIẾNG ANH Abdel-Wahab O., Adli M., LaFave L M., Gao J., Hricik T., et al (2012), "ASXL1 mutations promote myeloid transformation through loss of PRC2mediated gene repression" Cancer Cell, 22 (2), pp 180-93 Abuhelwa Z., Al Shaer Q., Taha S., Ayoub K., Amer R (2017), "Characteristics of De Novo Acute Myeloid Leukemia Patients in Palestine: Experience of An-Najah National University Hospital" Asian Pac J Cancer Prev, 18 (9), pp 2459-2464 Alharbi R A., Pettengell R., Pandha H S., Morgan R (2013), "The role of HOX genes in normal hematopoiesis and acute leukemia" Leukemia, 27 (5), pp 1000-8 Arber D A., Orazi A., Hasserjian R., Thiele J., Borowitz M J., et al (2016), "The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia" Blood, 127 (20), pp 2391-405 Asada S., Fujino T., Goyama S., Kitamura T (2019), "The role of ASXL1 in hematopoiesis and myeloid malignancies" Cell Mol Life Sci, 76 (13), pp 2511-2523 10 Balasubramani A., Larjo A., Bassein J A., Chang X., Hastie R B., et al (2015), "Cancer-associated ASXL1 mutations may act as gain-of-function mutations of the ASXL1-BAP1 complex" Nat Commun, 6, pp 7307 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 11 Ben-Ami O., Friedman D., Leshkowitz D., Goldenberg D., Orlovsky K., et al (2013), "Addiction of t(8;21) and inv(16) acute myeloid leukemia to native RUNX1" Cell Rep, (6), pp 1131-43 12 Bertoli S., Tavitian S., Huynh A., Borel C., Guenounou S., et al (2017), "Improved outcome for AML patients over the years 2000-2014" Blood Cancer J, (12), pp 635 13 Boisset J C., van Cappellen W., Andrieu-Soler C., Galjart N., Dzierzak E., et al (2010), "In vivo imaging of haematopoietic cells emerging from the mouse aortic endothelium" Nature, 464 (7285), pp 116-20 14 Byrd J C., Mrózek K., Dodge R K., Carroll A J., Edwards C G., et al (2002), "Pretreatment cytogenetic abnormalities are predictive of induction success, cumulative incidence of relapse, and overall survival in adult patients with de novo acute myeloid leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B (CALGB 8461)" Blood, 100 (13), pp 4325-36 15 Carbuccia N., Murati A., Trouplin V., Brecqueville M., Adelaide J., et al (2009), "Mutations of ASXL1 gene in myeloproliferative neoplasms" Leukemia, 23 (11), pp 2183-6 16 Chen M J., Yokomizo T., Zeigler B M., Dzierzak E., Speck N A (2009), "Runx1 is required for the endothelial to haematopoietic cell transition but not thereafter" Nature, 457 (7231), pp 887-91 17 Cheng Y., Wang Y., Wang H., Chen Z., Lou J., et al (2009), "Cytogenetic profile of de novo acute myeloid leukemia: a study based on 1432 patients in a single institution of China" Leukemia, 23 (10), pp 1801-6 18 Chou W C., Huang H H., Hou H A., Chen C Y., Tang J L., et al (2010), "Distinct clinical and biological features of de novo acute myeloid leukemia with additional sex comb-like (ASXL1) mutations" Blood, 116 (20), pp 4086-94 19 Deplus R., Delatte B., Schwinn M K., Defrance M., Méndez J., et al (2013), "TET2 and TET3 regulate GlcNAcylation and H3K4 methylation through OGT and SET1/COMPASS" Embo j, 32 (5), pp 645-55 20 Dohner H., Estey E., Grimwade D., Amadori S., Appelbaum F R., et al (2017), "Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel" Blood, 129 (4), pp 424-447 21 Gaidzik V I., Teleanu V., Papaemmanuil E., Weber D., Paschka P., et al (2016), "RUNX1 mutations in acute myeloid leukemia are associated with distinct clinico-pathologic and genetic features" Leukemia, 30 (11), pp 2160-2168 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 22 Gaidzik V I., Bullinger L., Schlenk R F., Zimmermann A S., Rock J., et al (2011), "RUNX1 mutations in acute myeloid leukemia: results from a comprehensive genetic and clinical analysis from the AML study group" J Clin Oncol, 29 (10), pp 1364-72 23 Geva Mika, Shouval Roni, Fein Joshua A, Danylesko Ivetta, Shem-Tov Noga, et al., Lactate Dehydrogenase Is a Key Prognostic Factor in Acute Myeloid Leukemia and Lymphoma Patients Undergoing Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation, 2019, American Society of Hematology Washington, DC 24 Gou H., Zhou J., Ye Y., Hu X., Shang M., et al (2016), "The prevalence and clinical profiles of FLT3-ITD, FLT3-TKD, NPM1, C-KIT, DNMT3A, and CEBPA mutations in a cohort of patients with de novo acute myeloid leukemia from southwest China" Tumour Biol, 37 (6), pp 7357-70 25 Goyama S., Schibler J., Cunningham L., Zhang Y., Rao Y., et al (2013), "Transcription factor RUNX1 promotes survival of acute myeloid leukemia cells" J Clin Invest, 123 (9), pp 3876-88 26 Greif P A., Konstandin N P., Metzeler K H., Herold T., Pasalic Z., et al (2012), "RUNX1 mutations in cytogenetically normal acute myeloid leukemia are associated with a poor prognosis and up-regulation of lymphoid genes" Haematologica, 97 (12), pp 1909-15 27 Guo Y., Yang H., Chen S., Zhang P., Li R., et al (2018), "Reduced BAP1 activity prevents ASXL1 truncation-driven myeloid malignancy in vivo" Leukemia, 32 (8), pp 1834-1837 28 Giri Smith, Shostrom Valerie, Gundabolu Krishna, Islam K M., Pathak Ranjan, et al (2015), "Overall Survival (OS) of Acute Myeloid Leukemia (AML) Treated at Academic Center (AC) Versus Non-Academic Center (NAC)" Blood, 126, pp 533-533 29 Hsu Y C., Chiu Y C., Lin C C., Kuo Y Y., Hou H A., et al (2017), "The distinct biological implications of Asxl1 mutation and its roles in leukemogenesis revealed by a knock-in mouse model" J Hematol Oncol, 10 (1), pp 139 30 Hyde R K., Kamikubo Y., Anderson S., Kirby M., Alemu L., et al (2010), "Cbfb/Runx1 repression-independent blockage of differentiation and accumulation of Csf2rb-expressing cells by Cbfb-MYH11" Blood, 115 (7), pp 1433-43 31 Ichikawa M., Yoshimi A., Nakagawa M., Nishimoto N., Watanabe-Okochi N., et al (2013), "A role for RUNX1 in hematopoiesis and myeloid leukemia" Int J Hematol, 97 (6), pp 726-34 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 32 Inoue D., Fujino T., Sheridan P., Zhang Y Z., Nagase R., et al (2018), "A novel ASXL1-OGT axis plays roles in H3K4 methylation and tumor suppression in myeloid malignancies" Leukemia, 32 (6), pp 1327-1337 33 Jan M., Snyder T M., Corces-Zimmerman M R., Vyas P., Weissman I L., et al (2012), "Clonal evolution of preleukemic hematopoietic stem cells precedes human acute myeloid leukemia" Sci Transl Med, (149), pp 149ra118 34 Kakosaiou K., Panitsas F., Daraki A., Pagoni M., Apostolou P., et al (2018), "ASXL1 mutations in AML are associated with specific clinical and cytogenetic characteristics" Leuk Lymphoma, 59 (10), pp 2439-2446 35 Kenneth Kaushansky Marshall A.Lichtman, Josef T.Prchal, Marcel M.Levi, Oliver W.Press, Linda J.Burns, Micheal A.Caligiuri (2015), "Williams Hematology, Acute Myelogenous Leukemia", pp 36 Kirtane K., Lee S J (2017), "Racial and ethnic disparities in hematologic malignancies" Blood, 130 (15), pp 1699-1705 37 Kitamura T (2018), "ASXL1 mutations gain a function" Blood, 131 (3), pp 274-275 38 Kumar C C (2011), "Genetic abnormalities and challenges in the treatment of acute myeloid leukemia" Genes Cancer, (2), pp 95-107 39 Khan M., Cortes J., Kadia T., Naqvi K., Brandt M., et al (2017), "Clinical Outcomes and Co-Occurring Mutations in Patients with RUNX1-Mutated Acute Myeloid Leukemia" Int J Mol Sci, 18 (8) 40 Majeti R., Weissman I L (2011), "Human acute myelogenous leukemia stem cells revisited: there's more than meets the eye" Cancer Cell, 19 (1), pp 910 41 Martin S.Tallman Jessica K.Altman, Frederick R.Appelbaum (2020), "NCCN guidelines Acute myeloid leukemia" 42 Micol Jean-Baptiste, Pastore Alessandro, Inoue Daichi, Duployez Nicolas, Kim Eunhee, et al (2017), "ASXL2 is essential for haematopoiesis and acts as a haploinsufficient tumour suppressor in leukemia" Nature Communications, (1), pp 15429 43 Mill C P., Fiskus W., DiNardo C D., Qian Y., Raina K., et al (2019), "RUNX1-targeted therapy for AML expressing somatic or germline mutation in RUNX1" Blood, 134 (1), pp 59-73 44 Mirrakhimov A E., Voore P., Khan M., Ali A M (2015), "Tumor lysis syndrome: A clinical review" World J Crit Care Med, (2), pp 130-8 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 45 Nagase R., Inoue D., Pastore A., Fujino T., Hou H A., et al (2018), "Expression of mutant Asxl1 perturbs hematopoiesis and promotes susceptibility to leukemic transformation" J Exp Med, 215 (6), pp 17291747 46 Omer Sitelbanat, Aa Kordofani, Im Osman, Oh Musa, Altayb Hisham, et al (2017), "Prevalence of the different FAB sub type of Acute Myeloid Leukemia related to hematological parameters in Sudanese" Journal of Hematology and Blood Disorders, 47 Pandolfi A., Barreyro L., Steidl U (2013), "Concise review: preleukemic stem cells: molecular biology and clinical implications of the precursors to leukemia stem cells" Stem Cells Transl Med, (2), pp 143-50 48 Paschka P., Schlenk R F., Gaidzik V I., Herzig J K., Aulitzky T., et al (2015), "ASXL1 mutations in younger adult patients with acute myeloid leukemia: a study by the German-Austrian Acute Myeloid Leukemia Study Group" Haematologica, 100 (3), pp 324-30 49 Paschka P., Döhner K (2013), "Core-binding factor acute myeloid leukemia: can we improve on HiDAC consolidation?" Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2013, pp 209-19 50 Pratcorona M., Abbas S., Sanders M A., Koenders J E., Kavelaars F G., et al (2012), "Acquired mutations in ASXL1 in acute myeloid leukemia: prevalence and prognostic value" Haematologica, 97 (3), pp 388-92 51 Preiss B S., Bergmann O J., Friis L S., Sørensen A G., Frederiksen M., et al (2010), "Cytogenetic findings in adult secondary acute myeloid leukemia (AML): frequency of favorable and adverse chromosomal aberrations not differ from adult de novo AML" Cancer Genet Cytogenet, 202 (2), pp 10822 52 Renaud Loic, Nibourel Olivier, Berthon Céline, Roumier Christophe, Rodriguez Céline, et al (2016), "De novo and secondary acute myeloid leukemia, real world data on outcomes from the French Haut de France Acute Myeloid Leukemia observatory", pp 53 Saika Makoto, Inoue Daichi, Nagase Reina, Sato Naru, Tsuchiya Akiho, et al (2018), "ASXL1 and SETBP1 mutations promote leukaemogenesis by r pr ssing T pathway g n s through histon ac tylation" Scientific Reports, 54 Sanchez R., Zhou M M (2011), "The PHD finger: a versatile epigenome reader" Trends Biochem Sci, 36 (7), pp 364-72 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 55 Scheuermann J C., de Ayala Alonso A G., Oktaba K., Ly-Hartig N., McGinty R K., et al (2010), "Histone H2A deubiquitinase activity of the Polycomb repressive complex PR-DUB" Nature, 465 (7295), pp 243-7 56 Schnittger S., Eder C., Jeromin S., Alpermann T., Fasan A., et al (2013), "ASXL1 exon 12 mutations are frequent in AML with intermediate risk karyotype and are independently associated with an adverse outcome" Leukemia, 27 (1), pp 82-91 57 Schnittger S., Dicker F., Kern W., Wendland N., Sundermann J., et al (2011), "RUNX1 mutations are frequent in de novo AML with noncomplex karyotype and confer an unfavorable prognosis" Blood, 117 (8), pp 2348-57 58 Shlush L I., Zandi S., Mitchell A., Chen W C., Brandwein J M., et al (2014), "Identification of pre-leukaemic haematopoietic stem cells in acute leukaemia" Nature, 506 (7488), pp 328-33 59 Sood R., Kamikubo Y., Liu P (2017), "Role of RUNX1 in hematological malignancies" Blood, 129 (15), pp 2070-2082 60 Su L., Gao S J., Li W., Tan Y H., Cui J W., et al (2014), "NPM1, FLT3ITD, CEBPA, and c-kit mutations in 312 Chinese patients with de novo acute myeloid leukemia" Hematology, 19 (6), pp 324-8 61 Tang J L., Hou H A., Chen C Y., Liu C Y., Chou W C., et al (2009), "AML1/RUNX1 mutations in 470 adult patients with de novo acute myeloid leukemia: prognostic implication and interaction with other gene alterations" Blood, 114 (26), pp 5352-61 62 Uni M., Masamoto Y., Sato T., Kamikubo Y., Arai S., et al (2019), "Modeling ASXL1 mutation revealed impaired hematopoiesis caused by derepression of p16Ink4a through aberrant PRC1-mediated histone modification" Leukemia, 33 (1), pp 191-204 63 Wang J., Li Z., He Y., Pan F., Chen S., et al (2014), "Loss of Asxl1 leads to myelodysplastic syndrome-like disease in mice" Blood, 123 (4), pp 541-53 64 Wiesner T., Obenauf A C., Murali R., Fried I., Griewank K G., et al (2011), "Germline mutations in BAP1 predispose to melanocytic tumors" Nat Genet, 43 (10), pp 1018-21 65 Wu X., Bekker-Jensen I H., Christensen J., Rasmussen K D., Sidoli S., et al (2015), "Tumor suppressor ASXL1 is essential for the activation of INK4B expression in response to oncogene activity and anti-proliferative signals" Cell Res, 25 (11), pp 1205-18 66 Yang H., Kurtenbach S., Guo Y., Lohse I., Durante M A., et al (2018), "Gain of function of ASXL1 truncating protein in the pathogenesis of myeloid malignancies" Blood, 131 (3), pp 328-341 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 67 Zhang P., He F., Bai J., Yamamoto S., Chen S., et al (2018), "Chromatin regulator Asxl1 loss and Nf1 haploinsufficiency cooperate to accelerate myeloid malignancy" J Clin Invest, 128 (12), pp 5383-5398 68 Zhang P., Chen Z., Li R., Guo Y., Shi H., et al (2018), "Loss of ASXL1 in the bone marrow niche dysregulates hematopoietic stem and progenitor cell fates" Cell Discov, 4, pp 69 Zhou P., Wang Z., Yuan X., Zhou C., Liu L., et al (2013), "Mixed lineage leukemia (MLL5) protein regulates cell cycle progression and E2F1responsive gene expression via association with host cell factor-1 (HCF-1)" J Biol Chem, 288 (24), pp 17532-43 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ ỤC Hình minh họa đột biến ASXL1 RUNX1 Hình Đột bi n ASXL1 c.4243C/T Hình Đột bi n ASXL1 c.4276G/T Hình Đột bi n RUNX1 c.1178_1179insAGGG Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Hình Đột bi n RUNX1 c.319C>T Hình Đột bi n RUNX1 c.1210dupC Hình Đột bi n RUNX1 c.592G/A Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Hình Đột bi n RUNX1 c.1353_1354insT Hình Đột bi n RUNX1 c.167T/C Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ ỤC PHIẾU THU THẬP SỐ LI U MSNC…………… I HÀNH CHÁNH: Họ tên: .Số hồ sơ Năm sinh: Giớt tính: 1.N Nam Địa chỉ: II Đ C ĐI M VỀ B NH: Ngày ch n đoán ệnh: Huyết đồ ch n đoán : g : g/dL PLT: K/uL WBC: .K/uL NEU: K/uL Sinh hóa: LDH UI/L Triệu chứng thiếu máu □ ó □ Không Xuất huyết □ ó □ Không Nhiễm trùng □ ó □ Khơng Gan to □ Có □ Khơng Lách to □ ó □ Khơng H ch to □ ó □ Khơng Tỉ lệ Blast tủy, Promyelocyte tủy Phân lo i AML lúc ch n đoán Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Karyotype lúc ch n đoán: FISH lúc ch n đoán: PCR lúc ch n đoán Giải trình tự gen lúc ch n đốn III KẾT QU XÉT NGHI M Kiểu đột biến ASXL1 Vị trí Exon/Intron Kiểu đột biến RUNX1 Vị trí Exon/Intron IV KẾT QU ĐIỀU TRỊ: G đ n t n công Phác đồ giai đo n công Số ngày để hồi phục huyết đồ sau giai đo n công Biến chứng nhiễm trùng (thời gian KSTM) Tủy đồ sau giai đo n công MR sau giai đo n công Đánh giá đáp ứng: □ R □ PR □ NR □ Tử vong Đ u trị sau lui b nh: □ óa trị □ ỏ điều trị □ ị ghép TBG Đánh giá sau giai đo n Tăng cường 1: □ R □ PR □ Tái phát □ Tử vong □ Tái phát □ Tử vong Đánh giá sau giai đo n Tăng cường 2: □ R Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn □ PR Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Đánh giá sau giai đo n Tăng cường 3: □ R □ PR □ Tái phát □ Tử vong □ Tái phát □ Tử vong □ Mất dấu Tình tr ng t i (Ngày quan sát: ): □ R □ NR Thời gian từ lúc lui bệnh đến lúc tái phát (tháng): Thời gian từ lúc ch n đoán đến lúc tử vong/hiện t i (tháng): Lý tử vong: Ngày tháng năm Người thu thập Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn