Đánh giá hiệu quả điều trị ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối bằng phương pháp thay huyết tương kết hợp với thuốc ức chế miễn dịch tại bệnh viện truyền máu huyết học

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ***** HOÀNG NGUYÊN KHANH ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BAN XUẤT HUYẾT GIẢM TIỂU CẦU HUYẾT KHỐI BẰNG PHƯƠNG PHÁP THAY HUYẾT TƯƠNG KẾT HỢP VỚI THUỐC ỨC CHẾ MIỄN DỊCH TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC LUẬN VĂN CHUN KHOA CẤP II THÀNH PHỐ HỜ CHÍ MINH – NĂM 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ***** HOÀNG NGUYÊN KHANH ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BAN XUẤT HUYẾT GIẢM TIỂU CẦU HUYẾT KHỐI BẰNG PHƯƠNG PHÁP THAY HUYẾT TƯƠNG KẾT HỢP VỚI THUỐC ỨC CHẾ MIỄN DỊCH TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC CHUYÊN NGÀNH: TRUYỀN MÁU - HUYẾT HỌC MÃ SỐ : CK 62 72 25 01 LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS.BSCKII PHÙ CHÍ DŨNG THÀNH PHỐ HỜ CHÍ MINH – NĂM 2020 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu kết nêu luận văn trung thực chưa công bố công trình Tác giả luận văn Hồng Ngun Khanh MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC HÌNH DANH MỤC BẢNG DANH MỤC BIỂU ĐỜ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN Y VĂN .4 1.1 ĐẠI CƯƠNG .4 1.2 CƠ CHẾ BỆNH SINH 1.2.1 Yếu tố von Willerbrand 1.2.2 ADAMTS13 1.2.3 Sự điều hòa yếu tố von Willerbrand tiểu cầu ADAMTS13 1.2.4 Các nguyên nhân gây thiếu hụt ADAMTS13 .10 1.3 DỊCH TỄ 11 1.4 TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG .11 1.5 CẬN LÂM SÀNG 14 1.6 CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH .19 1.7 CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT 19 1.8 ĐIỀU TRỊ 20 1.8.1 Điều trị TTP mắc phải 20 1.8.2 Điều trị thể TTP khác .26 1.8.3 Các hướng điều trị 27 1.9 TÌNH HÌNH CÁC NGHIÊN CỨU VỀ BAN XUẤT HUYẾT GIẢM TIỂU CẦU HUYẾT KHỐI 28 1.9.1 Các nghiên cứu ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối giới 28 1.9.2 Các nghiên cứu ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối Việt Nam .29 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30 2.1 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU 30 2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 30 2.2.1 Dân số mục tiêu .30 2.2.2 Dân số nghiên cứu 30 2.2.3 Cỡ mẫu 30 2.2.4 Tiêu chuẩn chọn bệnh 30 2.2.5 Tiêu chuẩn loại trừ 31 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31 2.3 2.3.1 Các bước tiến hành nghiên cứu .31 2.3.2 Sơ đồ nghiên cứu : 33 2.3.3 Phương tiện, kỹ thuật áp dụng nghiên cứu 34 2.3.4 Định nghĩa biến số nghiên cứu .37 2.3.5 Các tiêu chuẩn áp dụng nghiên cứu .41 2.3.6 Phương pháp thu thập xử lý số liệu 43 2.4 ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU .44 2.5 VẤN ĐỀ Y ĐỨC 45 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 46 ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ, LÂM SÀNG, SINH HỌC CỦA BỆNH NHÂN 3.1 TRONG NGHIÊN CỨU .46 3.1.1 Đặc điểm dịch tễ 37 bệnh nhân nghiên cứu 46 3.1.2 Đặc điểm lâm sàng 37 bệnh nhân TTP 46 3.1.3 Đặc điểm sinh học 37 bệnh nhân TTP nghiên cứu 50 ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA ĐIỀU TRỊ BAN XUẤT HUYỂT GIẢM 3.2 TIỂU CẦU HUYẾT KHỐI CẤP TÍNH .54 3.2.1 Hiệu điều trị thay huyết tương bước đầu kết hợp Corticoid 37 bệnh nhân TTP 55 3.2.2 Hiệu điều trị kết hợp Rituximab trường hợp không đạt lui bệnh sau thay huyết tương + Corticoid 60 ĐÁNH GIÁ THỜI GIAN SỐNG CÒN VÀ TỶ LỆ TỬ VONG 64 3.3 3.3.1 Thời gian sống toàn (OS) 37 bệnh nhân nghiên cứu .64 3.3.2 Thời gian sống không tái phát (RFS) 37 bệnh nhân TTP nghiên cứu 64 Các yếu tố liên quan đến thời gian sống toàn (OS) thời gian sống 3.3.3 không tái phát (RFS) 65 3.3.4 Tỷ lệ tử vong nghiên cứu .73 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 74 ĐẶC ĐIỂM VỀ DỊCH TỄ, LÂM SÀNG VÀ SINH HỌC CỦA CÁC 4.1 BỆNH NHÂN BAN XUẤT HUYỂT GIẢM TIỂU CẦU HUYẾT KHỐI TRONG NGHIÊN CỨU .74 4.1.1 Đặc điểm dịch tễ nghiên cứu 74 4.1.2 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối nghiên cứu .75 Đặc điểm sinh học bệnh nhân nghiên cứu 77 4.1.3 HIỆU QUẢ CỦA ĐIỀU TRỊ BAN XUẤT HUYẾT GIẢM TIỂU CẦU 4.2 HUYẾT KHỐI CẤP TÍNH BẰNG 80 4.2.1 Hiệu điều trị thay huyết tương bước đầu 80 4.2.2 Hiệu điều trị kết hợp Rituximab trường hợp không đạt lui bệnh sau thay huyết tương + Corticoid 84 4.3 THỜI GIAN SỐNG CÒN VÀ TỶ LỆ TỬ VONG .86 4.4 HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI 96 KẾT LUẬN 97 KIẾN NGHỊ 99 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ADAMTS : A disintegrin and metalloprotease thrombospondin AML : Acute myeloid keukemia (Bạch cầu cấp dòng tủy) ANA : Antinuclear antibody (Kháng thể kháng nhân) Anti-dsDNA : Anti-double stranded DNA(Kháng thể kháng chuỗi kép DNA) aPTT : Activated partial thromboplastin time (thời gian thromboplastin phần hoạt hóa) ARV : Anti Retrovirus BUN : Blood urea nitrogen (Urea máu) CT scan : Computed tomography (Chụp cắt lớp) CUB : Complement C1r/C1s, Uegf, Bmp1 Cys : Cysteine rich region DIC : Disseminated intravascular coagulation (Đông máu nội mạch lan tỏa) Dis : Disintergrin ECG : Electrocardiography (Điện tâm đồ) ELISA : Enzyme-linked immunosorbent assay (Xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết với enzyme) FDP : Fibrin degradation products (Sản phẩm gián hóa fibrin) GPIB : Glycoprotein Ib GST : glutathione S-transferase HIV : Human immunodeficiency virus HRP : Horse radish peroxidise HUS : Hemolytic uremic syndrome (Hội chứng tán huyết tăng ure) ICSH : International Council for Standardization in Haematology (Hội đồng quốc tế chuẩn hóa huyết học) Ig : Immunoglobulin IVIG : Intravenous immunoglobulin (Immunoglobulin truyền tĩnh mạch) IWG-TTP : International Working Group of TTP (Nhóm làm việc quốc tế TTP) LDH : Lactate dehydrogenase MP : Metalloprotease MRI : Magnetic resonance imaging (Chụp cộng hưởng từ) OS : Overall survival (Thời gian sống toàn bộ) PT : Prothrombin time (thời gian prothrombin) RF : Rheumatoid factor (Yếu tố khớp) RFS : Relapse-free survival (Thời gian sống không tái phát) SLE : Systemic lupus erythematosus (Lupus ban đỏ hệ thống) Spa : Spacer TMA : Thrombotic microangiopathy (Bệnh lý huyết khối vi mạch) TSR : Thrombospondin type repeat TTP : Thrombotic thrombocytopenic purpura (Bệnh ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối) vW : von Willebrand DANH SÁCH HÌNH Hình 1.1: Cấu trúc phân tử yếu tố von Willebrand .8 Hình 1.2: Cấu trúc phân tử ADAMTS-13 vị trí điểm phân cắt vWF ADAMTS-13 Hình 1.3: Cơ chế hình thành huyết khối TTP Hình 1.4: Mảnh vỡ hồng cầu lam máu ngoại biên bệnh nhân TTP .15 Hình 1.5: Hình ảnh thiếu máu vùng vỏ vỏ não CT MRI (mũi tên) bệnh nhân TTP .16 Hình 1.6: Lưu đồ điều trị bệnh TTP 25 Hình 1.7: Các phương pháp điều trị TTP vị trí tác động chúng 28 Hình 2.1: Lưu đồ điều trị bệnh ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học TP.HCM 32 Hình 2.2: Sơ đồ nghiên cứu 34 Hình 2.3: Nguyên lý kỹ thuật thay huyết tương 35 Hình 2.4: Hệ thống máy COBE Spectra (trái) Spectra OPTIA (phải) 35 Hình 2.5: Nguyên lý xét nghiệm định lượng hoạt độ ADAMTS13 36 Hình 3.1: Kết chung 37 bệnh nhân TTP điều trị nghiên cứu 55 DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Biểu lâm sàng 70 bệnh nhân TTP (hoạt độ ADAMTS13 24 trước làm TPE ➢ Rối loạn điện giải, hạ đường huyết: cần tuân thủ đúng quy trình theo dõi XN định kỳ để phát rối loạn điện giải, hạ đường huyết để điều chỉnh kịp thời ➢ Hạ thân nhiệt: dịch thay có nhiệt độ thấp nhiệt độ máu máu khỏi thể bị nhiệt Khắc phục cách làm ấm dịch thay máu trước trả máu thể ➢ Nhiễm khuẩn: - Nhiễm khuẩn vị trí đặt catheter, đầu kết nối với thiết bị đặt mạch máu Khắc phục cách tuân thủ nguyên tắc vô khuẩn làm thủ thuật theo dõi sát dấu hiệu nhiễm khuẩn, rút bỏ Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM dụng cụ đặt lịng mạch cấy tìm vi khuẩn nghi ngờ có biểu nhiễm khuẩn - Do globulin miễn dịch sau điều trị Xử trí: truyền tĩnh mạch IG (100 đến 400mg/kg) - Lây truyền virus từ dịch thay (huyết tương tươi đông lạnh) ➢ Loại bỏ thuốc: Khi có thể, tất thuốc điều trị ngày nên sử dụng sau điều trị thay huyết tương Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PHỤ LỤC DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU STT Mã số bệnh Họ tên nhân Giới Năm tính sinh 19007554 NGƠ THỊ TUYẾT B Nữ 1992 18001721 ĐẶNG THỊ S Nữ 1966 16016053 TRƯƠNG VĨNH TUỆ Q Nam 1966 14007117 NGUYỄN HOÀI CẨM N Nữ 2002 15016799 ĐẶNG MINH H Nam 1957 18901131 LÊ THU N Nữ 1981 16009544 NGUYỄN THỊ XUÂN Đ Nữ 1984 16017877 NGUYỄN THỊ ĐÀO Q Nữ 1996 14001002 HỒ BẢO N Nữ 1999 10 18008950 DƯƠNG TUYẾT A Nữ 1977 11 17016789 ĐINH THỊ H Nữ 1968 12 16007070 TRƯƠNG BẢO Y Nữ 2011 13 14007730 TRỊNH KHẢI H Nam 1945 14 16000778 ĐOÀN THỊ NGỌC Q Nữ 1977 15 19900870 NGUYỄN THỊ L Nữ 1957 16 18903021 NGUYỄN MINH H Nam 1982 17 19900093 TRẦN THỊ CÚC H Nữ 1955 18 17021056 NGUYỄN VĂN H Nam 1966 19 18018805 VÕ THỊ KIM C Nữ 1996 20 17014122 LƯU THỊ Đ Nữ 1975 21 18901610 NGUYỄN QUỐC D Nam 1971 22 17004314 NGUYỄN THỊ YẾN P Nữ 1999 23 17003834 ĐINH THỊ THU H Nữ 1969 24 17001528 NGUYỄN THỊ H Nữ 1974 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM STT Mã số bệnh Họ tên nhân Giới Năm tính sinh 25 16001049 NGUYỄN THỊ THANH T Nữ 1979 26 19027555 TRẦN ĐÌNH K Nam 1959 27 18021419 NGUYỄN THỊ S Nữ 1983 28 19027509 HUỲNH THỊ KIM E Nữ 1959 29 16000050 NGUYỄN THỊ T Nữ 1977 30 19903194 PHẠM THỊ T Nữ 1955 31 19903058 ĐỖ PHAN ANH T Nữ 1979 32 19902612 NGÔ PHƯỚC T Nam 1996 33 19902659 NGUYỄN VĂN T Nam 1951 34 17018229 NGUYỄN VĂN T Nam 1964 35 19903158 TRẦN THỊ C Nữ 1987 36 15002540 TRẦN NGỌC B Nam 1953 37 16007687 NGUYỄN XUÂN M Nam 1957 38 17003500 NGUYỄN THỊ BÉ B Nữ 1969 XÁC NHẬN CỦA NƠI THU THẬP SỐ LIỆU BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC TP.HCM Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PHỤ LỤC BẢNG THU THẬP SỐ LIỆU A HÀNH CHÍNH Họ tên bệnh nhân: Năm sinh:…………………… Giới tính:  Nam Nữ Mã số bệnh nhân: Địa chỉ: Ngày chẩn đoán:… / …… / ……… B TIỀN CĂN: - Tiền gia đình mắc bệnh TTP:  Có  Khơng - Tiền thân:  Bệnh tự miễn  Viêm nhiễm mạn tính  Hội chứng Antiphospholipid  Đã mang thai Số lần mang thai: ………Năm mang thai gần nhất:………  Ghép tế bào gốc  Ung thư  Chấn thương  Phẫu thuật  Khác: - Các thuốc sử dụng vòng tuần trước chẩn đoán TTP:  Ticlopidine hay Clopidogel  Cyclosporin  Hóa trị ung thư  Quinine  Thuốc ngừa thai - Yếu tố khởi phát nghi ngờ:  Nhiễm trùng gần Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM  Đang mang thai hậu sản  Phẫu thuật gần  Sử dụng thuốc vịng tuần trước chẩn đốn - Triệu chứng tiền triệu  Tiêu chảy  Đi phân có máu  Nơn ói  Đau bụng  Viêm đường hơ hấp  Hội chứng giống cúm - Có truyền máu tuần trước chẩn đốn Nếu có, loại chế phẩm máu truyền  Hồng cầu lắng  Tiểu cầu  Huyết tương tươi đông lạnh  Kết tủa lạnh  Triệu chứng, hội chứng tiền triệu khác : C TRIỆU CHỨNG XUẤT HUYẾT LÚC CHẨN ĐOÁN - Triệu chứng toàn thân:  Mệt mỏi  Đau đầu  Vàng da niêm  Sốt - Triệu chứng xuất huyết lúc chẩn đoán  Chấm xuất huyết  Bầm da  Tiểu máu  Rong kinh – rong huyết  Đi tiêu phân đen Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM  Chảy máu mũi  Khác - Triệu chứng suy thận lúc chẩn đoán  Suy thận cấp  Cần chạy thận  Khác - Triệu chứng thần kinh lúc chẩn đốn  Hơn mê  Động kinh  Tê tay chân  Hoa mắt  Rối loạn vận động chi  Rối loạn vận ngơn (nói khó)  Chóng mặt  Đột quỵ  Thay đổi nhân cách  Kích động - Triệu chứng tim mạch lúc chẩn đoán  Đau thắt ngực  Tăng huyết áp  Đánh trống ngực - Những triệu chứng lâm sàng khác có D SINH HIỆU LÚC CHẨN ĐOÁN - Huyết áp: - Nhiệt độ: - Điểm Glasgow: E XÉT NGHIỆM LÚC CHẨN ĐOÁN - Huyết đồ: Số lượng hồng cầu (x 1012/L):………… Hb (g/dl):…………… Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM Hematocrit (%):………………… MCV (fL):……………… Số lượng bạch cầu (x 109/L):………… Số lượng tiểu cầu (x109/L):………… Tỷ lệ hồng cầu lưới (%): ………………… Chỉ số hồng cầu lưới :…………… Tỷ lệ % mảnh vỡ hồng cầu:………………… - Sinh hóa: AST/ALT (IU/L):……………/…………… Bilirubin gián tiếp/ trực tiếp (umol/L):…………… / …………… Creatinine (umol/L):…………… Haptoglobin (mg/dL):…………………… LDH (IU/L):………………… Điện giải đồ: ……………………………… - Đông máu: PT (s):…………… aPTT (s):……………… Fibrinogen (g/L):…………… d-Dimer:………………………… - Xét nghiệm miễn dịch: Coombs trực tiếp:  Dương tính  Âm tính Coombs gián tiếp:  Dương tính  Âm tính ANA:  Dương tính  Âm tính Anti-dsDNA:  Dương tính  Âm tính Kháng thể kháng Cardiolipin:  Dương tính Kháng thể kháng Phospholipid:  Dương tính Kháng thể kháng Sm:  Dương tính  Âm tính  Âm tính  Âm tính Khác: - Xét nghiệm siêu vi: HbsAg:  Dương tính  Âm tính HIV:  Dương tính  Âm tính HCV:  Dương tính  Âm tính - Tổng phân tích nước tiểu:  Bình thường  Bất thường  Không thực Nếu bất thường, ghi rõ bất thường: Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM - Kết CT scan :  Bình thường  Bất thường  Không thực Nếu bất thường, ghi rõ bất thường: - Kết MRI:  Bình thường  Bất thường  Không thực Nếu bất thường, ghi rõ bất thường: - Kết Xquang :  Bình thường  Bất thường  Khơng thực Nếu bất thường, ghi rõ bất thường: - Kết Siêu âm : Kết CT scan :  Bình thường  Bất thường  Không thực Nếu bất thường, ghi rõ bất thường: F ĐIỀU TRỊ - Thay huyết tương STT Ngày Thể tích Huyết đồ sau Sinh hóa sau Biến thay huyết huyết tương thay tương huyết thay tương tương _ : _ Hb: BilGT: / _/ _ TC: LDH _ : _ Hb: BilGT: / _/ _ TC: LDH _ : _ Hb: BilGT: / _/ _ TC: LDH _ : _ Hb: BilGT: / _/ _ TC: LDH _ : _ Hb: BilGT: / _/ _ TC: LDH thay - Có bổ sung Corticoid hay khơng?  Có Tn thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn  Khơng huyết thay chứng huyết tương (nếu có) Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM Nếu có, ngày bổ sung Corticoid: / _/ _ Liều Corticoid khởi động: _mg/kg Ngày kết thúc Corticoid: _/ / _ - Đánh giá đáp ứng sau thay huyết tương :  Lui bệnh lâm sàng  Bùng phát  Kháng trị  Không đánh giá - Có bổ sung Rituximab hay khơng? Có Khơng Nếu có, ngày bổ sung Rituximab: / _ / Liều Rituximab khởi động: _ mg/m2 Số đợt Rituximab: _ - Biến chứng với Rituximab:  Dị ứng  Nhiễm trùng  Tái hoạt siêu vi  Khác: - Đánh giá đáp ứng sau Rituximab  Lui bệnh lâm sàng  Bùng phát  Kháng trị  Không đánh giá G KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ - Ngày tái khám cuối cùng: / / - Tình trạng bệnh: Ổn định Tái phát - Nếu tái phát, ngày tái phát : / / _ - Có tử vong hay khơng? Có Khơng - Nếu tử vong, ngày xác định tử vong _ / _/ Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn