Các phương pháp biến tính bề mặt dendrimer PAMAM

KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC THỦ DẦU MỘT BÁO CÁO ĐỀ TÀI SINH VIÊN NCKH NĂM HỌC 2015 - 2016 CÁC PHƯƠNG PHÁP BIẾN TÍNH BỀ MẶT DENDRIMER PAMAM GVHD: Ths Nguyễn Thị Bích Trâm SV thực hiện: Lê Thị Thu Thắm / D12HHHC Bình Dương, tháng năm 2016 i ii UBND TỈNH BÌNH DƯƠNG TRƯỜNG ĐẠI HỌC THỦ DẦU MỘT CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập – Tự – Hạnh phúc THÔNG TIN VỀ SINH VIÊN THỰC HIỆN ĐỀ TÀI I SƠ LƯỢC VỀ SINH VIÊN: Ảnh 4x6 Họ tên: Lê Thị Thu Thắm Sinh ngày: 07 tháng 10 năm 1993 Nơi sinh: Đăk Lăk Lớp: D12HHHC Khóa: 2012-2016 Khoa: Khoa Học Tự Nhiên Địa liên hệ: Phú Lợi - TP Thủ Dầu Một- Bình Dương Điện thoại: 0169 577 3405 Email: thutham0710@gmail.com II QUÁ TRÌNH HỌC TẬP (kê khai thành tích sinh viên từ năm thứ đến năm học): * Năm thứ 1: Ngành học: Hóa Học Khoa: Khoa Học Tự Nhiên Kết xếp loại học tập: TB * Năm thứ 2: Ngành học: Hóa Học Khoa: Khoa Học Tự Nhiên Kết xếp loại học tập: Khá *Năm thứ 3: Ngành học: Hóa Học Khoa: Khoa Học Tự Nhiên Kết xếp loại học tập: Khá *Năm thứ 4: Ngành học: Hóa Học Khoa: Khoa Học Tự Nhiên Kết xếp loại học tập: Khá Ngày 01 tháng 04 năm 2016 Sinh viên thực đề tài (ký, họ tên) Xác nhận lãnh đạo khoa (ký, họ tên) iii MỤC LỤC DANH SÁCH BẢNG vi DANH SÁCH HÌNH vii DANH SÁCH SƠ ĐỒ viii DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT ix THUYẾT MINH ĐỀ TÀI x CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 GIỚI THIỆU DENDRIMER 1.1.1 Khái niệm dendrimer 1.1.2 Tính chất dendrimer 1.1.2.1 Dendrimer có hình dạng, kích thước xác định 1.1.2.2 Khả hòa tan dendrimer .4 1.1.2.3 Tính mang vác 1.1.2.4 Tính đa hóa trị 1.1.2.5 Tính tương hợp sinh học 1.1.2.6 Độc tính tế bào dendrimer 1.1.2.7 Tính miễn dịch dendrimer 1.1.3 Các phương pháp tổng hợp 1.1.3.1 Phương pháp tổng hợp từ (Divergent) 1.1.3.2 Phương pháp tổng hợp từ vào (Convergent) 1.1.3.3 Phương pháp tổng hợp từ vào hai bước (Double-stage Convergent) .9 1.1.3.4 Phương pháp tổng hợp tăng lũy thừa hai (Double Exponential) .9 1.1.3.5 Phương pháp tổng hợp trực giao (Orthogonal) 10 1.1.3.6 Phương pháp tổng hợp với monomer siêu nhóm chức (Hypermonomer) .10 1.1.4 Ứng dụng .11 1.2 CƠ SỞ ĐÁNH GIÁ DENDRIMER PAMAM VÀ DẪN XUẤT 13 1.3 BIẾN TÍNH BỀ MẶT DENDRIMER PAMAM 16 1.3.1 Mục đích 16 1.3.2 Biến tính bề mặt dendrimer với tác nhân tương hợp sinh học 16 1.4 NHỮNG NGHIÊN CỨU BIẾN TÍNH DENDRIMER PAMAM VỚI CÁC TÁC NHÂN ALKYL 17 1.4.1 Các nghiên cứu giới 17 1.4.2 Các nghiên cứu nước 19 CHƯƠNG BIẾN TÍNH BỀ MẶT DENDRIMER PAMAM 21 2.1 NGUYÊN LIỆU VÀ HÓA CHẤT .21 2.2 DỤNG CỤ VÀ THIẾT BỊ 21 iv 2.3 QUY TRÌNH THỰC NGHIỆM 22 2.3.1 Biến tính dendrimer PAMAM G2.5 với Alkylamine .22 2.3.2 Biến tính bề mặt dendrimer PAMAM G3.0 với tác nhân Ankanoyl chloride 23 2.3.3 Biến tính dendrimer PAMAM G3.0 với Acid Carboxylic .24 2.3.4 Biến tính dendrimer PAMAM G3.0 với Alcohol 25 2.4 Phương pháp lí hóa đánh giá vật liệu 25 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .26 3.1 BIẾN TÍNH DENDRIMER PAMAM G2.5 VỚI ALKYLAMINE 26 3.2 BIẾN TÍNH DENDRIMER PAMAM G3.0 VỚI ANKANOYL CHLORIDE 28 3.3 BIẾN TÍNH DENDRIMER PAMAM G3.0 VỚI ACID CARBOXYLIC 31 3.4 BIẾN TÍNH DENDRIMER PAMAM G3.0 VỚI ALCOHOL .33 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .36 TÀI LIỆU THAM KHẢO 35 PHỤ LỤC 38 DANH SÁCH BẢNG v Bảng 1.1 Độ chuyển hóa, KLPT PAMAM biến tính xác định dựa vào phổ NMR [1] 16 Bảng 3.1 Dữ liệu phổ 1H-NMR sản phẩm phản ứng biến tính dendrimer PAMAM G2.5 với dodecylAlkylamine .27 Bảng 3.1 Dữ liệu phổ 1H-NMR sản phẩm khảo sát biến tính dendrimer PAMAM G3.0 với decanoyl chloride 30 Bảng 3.3 Dữ liệu phổ 1H-NMR sản phẩm dendrimer PAMAM G3.0 - Acid carboxylic 32 Bảng 3.4 Dữ liệu phổ 1H-NMR sản phẩm biến tính dendrimer PAMAM G3.0 với Alcohol 34 DANH SÁCH HÌNH Hình1.1 Cấu trúc phân tử dendrimer [2] Hình 1.2 Các hệ dendrimer [4] .1 Hình 1.3 Cấu trúc dendrimer PAMAM với lõi EDA hệ chẵn vi Hình 1.4 Cấu trúc dendrimer PAMAM với lõi hexane diAlkylamine hệ lẻ .2 Hình 1.5 Các dạng phân bố dendrimer dung dịch [7] Hình 1.6 Kích thước dendrimer kích thước vật chất thể [9] Hình 1.7 Các hình thức mang thuốc dendrimer [10] .5 Hình 1.8 Cấu trúc thành vách tế bào Eukaryotic [13] Hình 1.9 Phương pháp tổng hợp từ ngồi [14] .8 Hình 1.10 Phương pháp tổng hợp từ vào [14] Hình 1.11 Phương pháp tổng hợp từ vào hai bước Hình 1.12 Phương pháp tổng hợp tăng lũy thừa hai [14] 10 Hình 1.13 Phương pháp tổng hợp trực giao [13] 10 Hình 1.14 Phương pháp tổng hợp với monomer siêu nhóm chức [14] .10 Hình 1.19 Phổ 1H-MNR G2.5-(CO-NH-CH2(CH2)10CH3)z [1] 14 Hình 1.20 Phổ 1H-NMR PAMAM G3.0-(NH-CO-(CH2)8CH3)z [1] 15 Hình 1.21 Sơ đồ biến tính dendrimer PAMAM với nhóm alkyl bề mặt [21] .18 Hình 1.22 Cấu trúc hóa học dẫn xuất: (a) Alkylamineo/hexyl dendrimer PAMAM G4.0; (b) hydroxyl/hexyl dendrimer PAMAM G4.0; (c) glucosAlkylamine/hexyl dendrimer PAMAM G4.0 [37] 19 Hình 3.1 Cấu trúc dẫn xuất dendrimer PAMAM G2.5-Alkylamine 26 Hình 3.2 Cấu trúc sản phẩm G3.0-(NH-CO-CH2(CH2)nCH3)z 29 Hình 3.3 Cấu trúc sản phẩm G3.0-(NH-CO-CH2(CH2)nCH3)z 31 Hình 3.4 Cấu trúc dẫn xuất dendrimer PAMAM G3.0-Alcohol 34 DANH SÁCH SƠ ĐỒ Sơ đồ 2.1 Quy trình biến tính dendrimer PAMAM G2.5 với Alkylamine 22 Sơ đồ 2.2 Quy trình biến tính dendrimer PAMAM G3.0 với Ankanoyl chloride 23 Sơ đồ 2.3 Quy trình biến tính dendrimer PAMAM G3.0 với Acid carboxylic 24 Sơ đồ 2.4 Quy trình biến tính dendrimer PAMAM G3.0 với Alcohol .25 Sơ đồ 3.1 Biến tính dendrimer PAMAM G2.5 với Alkylamine 26 Sơ đồ 3.2 Biến tính dendrimer PAMAM G3.0 với Ankanoyl chloride 28 Sơ đồ 3.3 Biến tính dendrimer PAMAM G3.0 với Acid Carboxylic 31 vii Sơ đồ 3.4 Biến tính dendrimer PAMAM G3.0 với Alcohol .33 DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT Ac Acetyl DMF Dimethyleformamide DMSO Dimethyl Sulfoxide EDA EthylendiAlkylamine EDC 1-Ethyl-3-(3-dimethylAlkylamineopropyl)carbodiimide EPR Enhanced Permeability And Retention Effect G Thế hệ (Generation) GPC Gel Permeation Chromatography H-NMR Proton Nuclear Magnetic Resonance H Hiệu suất phản ứng viii HPLC High-Performance Liquid Chromatography MA Methyl acrylate MS Mass Spectroscopy MRI Magnetic Resonance Imaging NHS N-Hydroxysuccinimide NMR Nuclear Magnetic Resonance NPC p-Nitrophenyl chloroformate PAMAM PolyamidoAlkylamine PEG Polyethylene Glycol PEG 4000 Polyethylene glycol 4000  TEA TriethylAlkylamine UBND TỈNH BÌNH DƯƠNG TRƯỜNG ĐẠI HỌC THỦ DẦU MỘT THUYẾT MINH ĐỀ TÀI SINH VIÊN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC (Năm học 2015-2016) Tên đề tài: CÁC PHƯƠNG PHÁP BIẾN TÍNH BỀ MẶT DENDRIMER PAMAM Mã số: (do cán quản lý ghi) Loại hình nghiên cứu: Cơ Ứng dụng Lĩnh vực nghiên cứu: Khoa học Xã hội Nhân văn Kinh tế Khoa học Kỹ thuật Công nghệ Khoa học Tự nhiên ix Triển khai Khoa học Giáo dục Thời gian thực hiện: tháng (Từ tháng 10 năm 2015 đến tháng năm 2016) Đơn vị quản lý chuyên môn: Khoa: Khoa học tự nhiên Bộ mơn: Hóa học Giáo viên hướng dẫn: Họ tên: Nguyễn Thị Bích Trâm Học vị: Thạc Sĩ Đơn vị cơng tác (Khoa, Phịng): Khoa Khoa học tự nhiên Địa nhà riêng: 21D2 KDC Hiê ̣p Thành I, Thủ Dầu Mơ ̣t, Bình Dương Di động: 0908237413 E-mail: tramntb@tdmu.edu.vn Sinh viên thực đề tài: Họ tên: Lê Thị Thu Thắm Email: thutham0710@gmail.com Điện thoại: 0169 577 3405 Tính cấp thiết đề tài: Nhằm đáp ứng nhu cầu ngày nâng cao sống, người không ngừng nghiên cứu sáng tạo, điều thể rõ ràng qua phát triển vượt bậc lĩnh vực khoa học,kỹ thuật Việc nghiên cứu tìm vật liệu để đáp ứng tốt tính có sản phẩm điều cần thiết Sự đời công nghệ vi mô đặc biệt công nghệ nano thu hút nhiều quan tâm giới nghiên cứu Dendrimer loại nano polymer có đặc tính đặc biệt cấu trúc với phân tử dạng hình cầu, cấu trúc nhánh, bên có nhiều khơng gian trống, có nhiều nhóm hoạt động bề mặt Chính nên tập trung nghiên cứu ứng dụng chất mang nhiều lĩnh vực hóa học, y học, vật liệu, Hiện nay, giới tổng hợp thành công nhiều loại dendrimer, bật dendrimer polyAlkylaminedoAlkylamine (PAMAM) Tuy nhiên, với nhóm hoạt động bề mặt -NH tương tác với nhóm hút điện tử tế bào gây độc cho tế bào Do để giải vấn đề x CH3 n(H2C) O (CH2)n C C CH3 HN H2 H2N NH H2N N NH H2N (CH2)n H3C O H2N H2 C H3C O N H N c O N H H N N O HN N H2N HN N N H3C O O N H H2 C O O N NH HN NH O O NH2 C NH H N O NH N NH HN H N O N O O N H2N N H N NH (CH2)n O N O NH O HN NH N H N O O O C O O H N O HN O HN C O H2C O O HN N O O N H HN C C H2 H N HN H N NH2 HN CH3 NH2 NH2 NH2 NH2 O O N (CH2)n N H HN N CH3 O NH2 O O O O H N N NH H N H2 C e b N O O H2N c H N O e NH N e H O e a H N HN NH2 b N c Od a e N O b a N H H N C (CH2)n O O H N O HN c NH O N a b e N (CH2)n c CH2 C O O O NH O O H N H N O O HN O NH2 HN N NH N HN N N H HN j CH3 NH2 H N O O N N O H N O O NH HN O O CH3 C H2 HN N NH O HN (CH2)n C NH2 NH NH O O N O O N H NH N H2N H N O C C H2 H2N H2N O (CH2)n O NH2 CH3 (CH2)n Hình 3.3 Cấu trúc sản phẩm G3.0-(NH-CO-CH2(CH2)nCH3)z Trên phổ 1H-NMR dẫn xuất dendrimer G3.0-C10-EDC (500 MHz, MeOD, δppm) (phụ lục 2) xuất tín hiệu proton peak đặc trưng dendrimer PAMAM: -CH2CH2N< (a); -CH2CH2CO- (b); -CH2CH2CONH- (c); -CONHCH2CH2N- (e); bên cạnh xuất tín hiệu proton đặc trưng nhóm -CH3 (j) tín hiệu proton -CH2CH2NH2 (d) chưa dendrrimer PAMAM G3.0 Điều chứng tỏ số nhóm Alkylamine (trong tổng số 32 nhóm Alkylamine) bề mặt dendrimer PAMAM G3.0 gắn kết chuỗi akyl thông qua liên kết amide Kết phù hợp với nghiên cứu Saovapakhiran [23], José L Santos [21], Julia Morales-Sanfrutos [20] số nghiên cứu dẫn xuất alkyldendrimer PAMAM [23, 24] Dữ liệu phổ 1H-NMR sản phẩm biến tính dendrimer PAMAM G3.0 với Acid Carboxylic thống kê qua bảng 3.5 Bảng 3.5 Dữ liệu phổ 1H-NMR sản phẩm dendrimer PAMAM G3.0 - Acid carboxylic 31 Vị trí H Độ dịch chuyển hóa học (, ppm)G3.0C10-EDC H nhóm -CH2CH2N- a 2,63 (30 nhóm) -CH2CH2CO- b 2,83 (60 nhóm) -CH2CH2CONH- c 2,45 (60+z nhóm) -CH2NH2 d 3,06 (32- z nhóm) -CONHCH2CH2- e 3,31-3,45 (60+z nhóm) -CH3 j 0,86 (z nhóm) Dựa vào cơng thức tính độ chuyển hóa phản ứng hoạt hóa PAMAM dendrimer dựa vào phổ 1H-NMR ( Cơng thức 1.1) xác định độ chuyển hóa (x%), số nhóm chuyển hóa (z nhóm) khối lượng phân tử (WtNMR) dẫn xuất PAMAM G3.0 với Acid Carboxylic Bảng 3.6 Kết biến tính dendrimer PAMAM G3.0 với acid carboxylic Dẫn xuất dendrimer PAMAM G3.0 S S ( j) H(  C H3 ) H H ( j) (  C H3 ) (a ) độ chuyển hóa (x%) số nhóm chuyển hóa (z nhóm) Khối lượng phân tử (WtNMR) 46,50 15 9826 (  C H2  ) (a ) H(  C H  ) G3.0-C10-EDC 32x3 30x2 3,000 4,032 3.4 BIẾN TÍNH DENDRIMER PAMAM G3.0 VỚI ALCOHOL (NH2)32 (NH2)32-z + R-OH NPC, CH2Cl2, DMF (NH-COO-R)z G3.0-NH-COO-R G3.0 Sơ đồ 3.4 Biến tính dendrimer PAMAM G3.0 với Alcohol 32 Sản phẩm biến tính dendrimer PAMAM G3.0 với Alcohol tổng hợp dạng dẻo màu vàng nhạt, có cơng thức cấu tạo sau: G3.0-(NH-COO-CH2(CH2)nCH3)z (hình 3.4) CH3 CH3 O (CH2)n O H2N H2 C (CH2)n O H2N C C N H NH NH O CH3 H2C CH3 O O e N NH c O N H N O a N a e H N c O O b H N N O NH H N N H2N (CH2)n O N H2C (CH2)n HN N H O NH C O NH N NH HN O O NH HN NH2 O O HN O O NH NH2 N O N H N NH O C HN CH3 C O H2 C (CH2)n CH3 NH2 HN H N NH2 N H O N H O O H N NH (CH2)n NH2 N H N N H2 C NH2 HN H N O O O N O O N H N N NH NH O O O H2N CH3 N N HN O O O HN NH N H N H N O O O N H O N O O O C N H N j CH3 (CH2)n O b e O N e H e HN NH2 b c Od N a HN O C O HN O NH N a b C e NH O O O f H2 C O NH2 HN HN c H N CH3 (CH2)n NH2 H N N NH O O O O H2N O O N O O H2 C C O N HN H N N H H N H N NH HN O O O H2N HN N H N N N HN O H N HN N NH O NH2 NH NH O O N O O O O H2N (CH2)n O C C H2 O NH N H NH N N H H N O C O (CH2)n H2N H2N O H2 C O H2 C CH3 O (CH2)n CH3 C H2 NH2 O C O H2 C (CH2)n CH3 O Hình 3.4 Cấu trúc dẫn xuất dendrimer PAMAM G3.0-Alcohol Phổ 1H-NMR dẫn xuất dendrimer PAMAM G3.0 với tác nhân Alcohol (500 MHz, MeOD, δppm) (phụ lục 3) xuất tín hiệu proton peak đặc trưng hợp chất: -CH2CH2N< (a); -CH2CH2CO- (b); -CH2CH2CONH- (c); -CH2CH2NH2 (d); -CONHCH2CH2N- (e); -NHCOOCH2- (f) -CH3 (j) Kết phù hợp với nghiên cứu Saovapakhiran [23], José L Santos [21], Julia Morales-Sanfrutos [20] Dữ liệu phổ 1H-NMR sản phẩm biến tính dendrimer PAMAM G3.0 với dendrimer PAMAM G3.0-Alcohol thống kê qua bảng 3.7 Bảng 3.7 Dữ liệu phổ 1H-NMR sản phẩm biến tính dendrimer PAMAM G3.0 với Alcohol Vị trí H Độ dịch chuyển hóa học (, ppm) G3.0-C8-NPC H nhóm 33 -CH2CH2N- a 2, 56 (30 nhóm) -CH2CH2CO- b 2,75 (60 nhóm) -CH2CH2CONH- c 2,34-2,39 (60 nhóm) -CH2NH2 d 3,03 (32- z nhóm) -CONHCH2CH2- e 3,15-3,40 (60+z nhóm) -COO-CH2(CH2)10CH3 f 3,90-3.95 (z nhóm) -CH3 j 0,77 (z nhóm) Dựa vào cơng thức tính độ chuyển hóa phản ứng hoạt hóa PAMAM dendrimer dựa vào phổ 1H-NMR ( Cơng thức 1.1) xác định độ chuyển hóa (x%), số nhóm chuyển hóa (z nhóm) khối lượng phân tử (WtNMR) dẫn xuất PAMAM G3.0 với Alcohol Bảng 3.8 Kết biến tính dendrimer PAMAM G3.0 với Alcohol Dẫn xuất dendrimer PAMAM G3.0 S S ( j) H(  C H3 ) (a ) H H ( j) (  C H3 ) (a ) độ chuyển hóa (x%) số nhóm chuyển hóa (z nhóm) Khối lượng phân tử (WtNMR) 47,75 15 9252 (  C H2  ) H(  C H  ) G3.0-C8-NPC 3,154 5,384 32x3 30x2 34 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Trong đề tài này, tổng hợp thành cơng hợp chất dendrimer PAMAM G3.0 biến tính với tác nhân alkyl hóa Ankanoyl chloride, Acid Carboxylic, Alcohol dendrimer PAMAM G2.5 với Alkylamine làm sở cho phản ứng biến tính liên quan đến bề mặt PAMAM nhằm tối ưu hóa hệ thống mang thuốc Dendrimer PAMAM KIẾN NGHỊ  Biến tính PAMAM G2.5 loại Alkylamine khác để so sánh khả gắn Alkylamine nhằm tìm quy luật điều kiện tối ưu cho phản ứng  Nghiên cứu phương pháp biến tính bề mặt dendrimer PAMAM khác  Thử nghiệm tính tương hợp sinh học dendrimer PAMAM dẫn xuất nhằm tìm kiếm hợp chất có tính tương hợp sinh học cao với tế bào  Tiếp tục nghiên cứu chuyên sâu chất mang thuốc dendrimer PAMAM (ví dụ khả mang thuốc, hướng đích, ) 35 TÀI LIỆU THAM KHẢO 10 11 12 13 14 Nguyễn Thị Bích Trâm, Trần Ngọc Quyển, Nguyễn Cửu Khoa (2013), Ứng dụng cộng hưởng từ hạt nhân phân tích đánh giá polyAlkylamineoAlkylamine dendrimer dẫn xuất, Hội nghị khoa học “Vật liệu tiên tiến ứng dụng” Tomalia, D.A and e al, A New Class of Polymers: Starburst-Dendritic Macromolecules Polymer Journal, 1985 Vol 17: p 117-132 Challa, T., A Goud.B, and e al, Dendrimers: A novel polymer for drug delivery International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research, 2011 Vol 9(1): p 88-99 Tomalia, D.A and e all, Starburst Dendrimers: Molecular-Level Control of Size, Shape, Surface Chemistry, Topology, and Flexibility from Atoms to Macroscopic Matter Angewandte Chemie International, 2003 Vol 29(2): p 138-175 Priya.P, Sivabalan.M, and Jeyapragash.R, Dendrimer: A novel polymer International journal of research in pharmacy and chemistry, 2013 Vol 3(2): p 1-7 Esfand, R and D.A Tomalia, Poly(amidoAlkylamine) (PAMAM) dendrimers: from biomimicry to drug delivery and biomedical applications research focus, 2001 Vol 6(8): p 427-436 Newkome, G.R., C.N Moorefield, and F Vbgtle, Dendrimers and Dendrons: Concepts, Syntheses, Applications, in WILEY-VCH Verlag GmbH, D-69469 Weinheim (Federal Republic of Germany) 2001 Klajnert, B and e al, Interactions between PAMAM dendrimers and bovine serum albumin Biochimica et Biophysica Acta, 2003 Vol 1648: p 115-126 Chet, J.M.J.F and D.A Tomalia, Dendrimers and Other Dendritic Polymers JohnWiley & Sons Ltd 2001 Cloninger, M.J., Biological applications of dendrimers Chemical Biology, 2002 Vol 6: p 742-748 Tomalia, D.A., et al., Dendrimers as reactive modules for the synthesis of new structure-controlled, higher-complexity megamers Pure and Applied Chemistry, 2000 Vol 77(12): p 2343-2358 Goyal, P., Development of dendritic and polymeric scaffolds for biological and catalysis applications 2008 Khoa, N.C., Dendrimer - tổng hợp ứng dụng y- dược 2015, NXB Khoa Học Tự Nhiên Cơng Nghệ Vưgtle, F., G Richardt, and N Werner, Dendrimer Chemistry 2009, WILEYVCH Verlag GmbH & Co KGaA, Weinheim 35 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 Yoo, H.-S., T Watanabe, and A Hirao, Precise Synthesis of Dendrimer-Like Star-Branched Polystyrenes and Block Copolymers Composed of Polystyrene and Poly(methyl methacrylate) Segments by an Iterative Methodology Using Living Anionic Polymerization Macromolecules, 2009 Vol 42(13): p 45584570 Svenson, S and D.A Tomalia, Dendrimers in biomedical applicationsreflections on the field Advanced Drug Delivery Reviews, 2005 Vol 57(15): p 2106-2129 Boo, W.J., Characterization of thin film properties of melAlkylamine based dendrimer nanoparticles Master of Science 2005: Mechanical Engineering Klajnert, B and M Bryszewska, Dendrimers: properties and applications Acta biochmia polonia, 2001 Vol 48(1): p 199-208 Rogers, M.E and T.E Long, Synthetic Methods in Step-Growth Polymers 2003: John Wiley & Sons Inc Morales-Sanfrutos, J and e all, Alkyl sulfonyl derivatized PAMAM-G2 dendrimers as nonviral gene delivery vectors with improved transfection efficiencies Organic & Biomolecular Chemistry, 2011 Vol 9: p 851-864 Santos, J.L., H Oliveira, and e al, Functionalization of poly(amidoAlkylamine) dendrimers with hydrophobic chains for improved gene delivery in mesenchymal stem cells Journal of Controlled Release, 2010 Vol 144: p 5564 Jain, K., et al., Dendrimer toxicity: Let’s meet the challenge International Journal of Pharmaceutics 2010 Vol 394: p 122-142 Saovapakhiran, A., et al., Surface Modification of PAMAM Dendrimers Modulates the Mechanism of Cellular Internalization Bioconjugate Chemistry, 2009 Vol 20: p 693-701 Kolhatkar, R.B and e al, Surface Acetylation of PolyamidoAlkylamine (PAMAM) Dendrimers Decreases Cytotoxicity while Maintaining Membrane Permeability Bioconjugate Chemistry, 2007 Vol 18: p 2054-2060 Morales-Sanfrutos, J and e al, Alkyl sulfonyl derivatized PAMAM-G2 dendrimers as nonviral gene delivery vectors with improved transfection efficiencies Organic and Biomolecular Chemistry, 2010 Vol 9: p 851-864 Bullen, H.A., et al., Evaluation of Biotinylated PAMAM Dendrimer Toxicity in Models of the Blood Brain Barrier: A Biophysical and Cellular Approach Journal of Biomaterials and Nanobiotechnology, 2011 Vol 2: p 485-493 Wang, W., et al., The decrease of PAMAM dendrimer-induced cytotoxicity by PEGylation via attenuation of oxidative stress Nanotechnology, 2009 Vol 20: p 105103-105110 Yang, W., et al., Targeting cancer cells with biotinedendrimer conjugates European Journal of Medicinal Chemistry, 2009 Vol 44: p 862-868 36 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 Zhuo, R.X., B Du, and Z.R Lu, In vitro release of 5-fluorouracil with cyclic core dendritic polymer Journal of Controlled Release, 1999 Vol 57(3): p 249257 Waite, C.L and e al, Acetylation of PAMAM dendrimers for cellular delivery of siRNA BMC Biotechnology, 2009 Vol 9(38): p 1-10 Kukowska-Latallo and e al, Nanoparticle targeting of anti-cancer drug improves therapeutic response in animalmodel of human epithelial cancer Cancer Research, 2005 Vol 65(12): p 5317-5324 Majoros, I.R and e al, Acetylation of poly(amidoAlkylamine) dendrimers Macromolecules 2002 Vol 36: p 5526-5529 Majoros, I.J., T.P Thomas, and e al, Poly(amidoAlkylamine) Dendrimer-Based Multifunctional Engineered Nanodevice for Cancer Therapy Journal of Medicinal Chemistry, 2005 Vol 48: p 5892-5899 Jevprasesphant, R., J Penny, and e al, Engineering of Dendrimer Surfaces to Enhance Transepithelial Transport and Reduce Cytotoxicity Pharmaceutical Research, 2003 Vol 20(10): p 1543-1550 Waite, C.L and e al, Acetylation of PAMAM dendrimers for cellular delivery of siRNA BMC Biotechnology, 2009 Vol 23: p 9-38 Kolhatkar, R.B and e al, Surface acetylation of polyamidoAlkylamine (PAMAM) dendrimers decreases cytotoxicity while maintaining membrane permeability Bioconjugate Chemistry, 2007 Vol 18(6): p 2054-2060 Masahiro, I and e al, In Situ Investigation of Adlayer Formation and Adsorption Kinetics of Amphiphilic Surface-Block Dendrimers on Solid Substrates Langmuir, 2002 Vol 18(25): p 9757-9764 Thi Bich Tram Nguyen, Thi Tram Chau Nguyen, Hoang Chinh Tran, Cuu Khoa Nguyenc and Ngoc Quyen Tran, 1H NMR Spectroscopy as an Effective Method for Predicting Molecular Weight of Polyaminoamine Dendrimers and Their Derivatives International Journal of Polymer Analysis and Characterization, 2015 Vol 20(1): p.57-68 PHỤ LỤC 37 Phụ lục Phổ HNM R dẫn xuất dend rime r PA MA M G3 0C10 -36h 38 Phụ lục Phổ H- NM R dẫn xuất dend rimer PA MA M G3.0 C10EDC 39 40 Phụ lục Phổ H- NM R dẫn xuất dend rimer PA MA M G3.0 -C8NPC 41 42 Phụ lục Phổ HNM R dẫn xuất dend rimer PA MA M G2.5 C1280oC 43 44 ... phẩm biến tính Dendrimer PAMAM có độc tính giảm so với Dendrimer PAMAM số nhóm bề mặt sửa đổi - Kết nghiên cứu tài liệu tham khảo hữu ích dendrimer PAMAM - Trên sở phương pháp biến tính bề mặt Dendrimer. .. cứu phương pháp biến tính bề mặt dendrimer PAMAM làm sở cho phản ứng biến tính liên quan đến bề mặt PAMAM nhằm tối ưu hóa hệ thống mang thuốc Dendrimer PAMAM 11 Đối tượng, phạm vi nghiên cứu, cách... nghiên cứu: ? ?Các phương pháp biến tính bề mặt Dendrimer PAMAM ” Kết nghiên cứu sở cho phản ứng biến tính liên quan đến bề mặt PAMAM nhằm tối ưu hóa hệ thống mang thuốc Dendrimer PAMAM 10 Mục