(Luận văn thạc sĩ) phân tích cấu trúc, hàm lượng của một số dẫn xuất 2 (4 clo 8 metyl quinolin 2 yl) 4,5,6,7 tetraclo 1,3 tropolon bằng một số phương pháp hóa lý hiện đạ​

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC ĐỖ VĂN HƯNG PHÂN TÍCH CẤU TRÚC, HÀM LƯỢNG CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT 2-(4-CLO-8-METYLQUINOLIN-2YL)-4,5,6,7-TETRACLO-1,3-TROPOLON BẰNG MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP HÓA LÝ HIỆN ĐẠI LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC THÁI NGUYÊN - 2016 Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC ĐỖ VĂN HƯNG PHÂN TÍCH CẤU TRÚC, HÀM LƯỢNG CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT 2-(4-CLO-8-METYLQUINOLIN-2YL)-4,5,6,7-TETRACLO-1,3-TROPOLON BẰNG MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP HĨA LÝ HIỆN ĐẠI Chun ngành: Hóa phân tích Mã số: 60 44 01 18 LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Dương Nghĩa Bang THÁI NGUYÊN - 2016 Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn LỜI CẢM ƠN Em xin tỏ lòng biết ơn sâu sắc thầy PGS TS Dương Nghĩa Bang Trưởng Khoa Hóa - Trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên - Trường Đại Học Thái Nguyên, giao đề tài trực tiếp hướng dẫn tận tình, giúp đỡ chu đáo tinh thần lẫn vật chất cần thiết suốt trình làm luận văn Tơi xin chân thành cảm ơn: - TS Phạm Thế Chính - Phó Khoa Hóa - Trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên - Trường Đại Học Thái Ngun, giúp tơi phân tích xử lý kết - Ban lãnh đạo khoa Hóa học trường Đại học Khoa học - ĐHTN, tập thể thầy cô, anh chị bạn khoa Hóa học trường Đại học Khoa học - ĐHTN tạo điều kiện giúp đỡ em suốt trình hồn thành luận văn - Các thầy giáo phịng thí nghiệm Khoa Hóa - Trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên - Trường Đại Học Thái Nguyên tạo điều kiện giúp đỡ - Tất thầy dạy dỗ em suốt q trình học tập Cũng bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc đến Chủ Tịch HĐQT, BGH, đồng nghiệp THPT Trần Nhân Tông - Đông Triều - Quảng Ninh, gia đình, người thân, bạn bè động viên, tạo điều kiện giúp đỡ vật chất lẫn tinh thần suốt trình học tập hoàn thành luận văn Tác giả luận văn Đỗ Văn Hưng Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN a http://www.lrc.tnu.edu.vn MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN a MỤC LỤC b DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT d DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ e DANH MỤC CÁC HÌNH f MỞ ĐẦU Chương TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan số phương pháp xác định cấu trúc 1.1.1 Phương pháp phổ tử ngoại 1.1.2 Phương pháp phổ hồng ngoại 1.1.3 Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1.1.4 Phương pháp phổ khối lượng 11 1.2 Tổng quan quinolin tropolon 16 1.2.1 Quinolin 16 1.2.2 Tropolon 20 Chương THỰC NGHIỆM 25 2.1 Thiết bị, hóa chất phương pháp phân tích 25 2.2 Tổng hợp kết phân tích mẫu quinolin 25 2.2.1 Tổng hợp kết phân tích 2,8-đimetylquinolin-4(1H)-on 25 2.2.2 Tổng hợp kết phân tích 4-clo- 2,8-đimetylquinolin 26 2.2.3 Tổng hợp 5-nitro - 4-clo-2,8-đimetylquinolin 27 2.3 Tổng hợp kết phân tích mẫu tropolon 27 2.3.1 Tổng hợp phân tích cấu trúc 2-(4-clo-8- metyl quinolin -2yl)- 4,5,6,7- tetraclo -1,3-troplon 27 2.3.2 Tổng hợp phân tích cấu trúc 2-(5-nitro-4-clo-8- metyl quinolin -2- yl)- 4,5,6,7- tetraclo -1,3-troplon 29 Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN b http://www.lrc.tnu.edu.vn 2.4 Phân tích hàm lượng chất thu phương pháp LC-MS 30 2.4.1 Hóa chất, thiết bị 30 2.4.2 Thiết lập thông số cho hệ thống LC/MS 30 2.4.3 Chuẩn bị mẫu 30 2.4.4 Kết phân tích 30 Chương KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 31 3.1 Tổng hợp phân tích cấu trúc mẫu quinolin 31 3.1.1 Tổ ng hơ p̣ mẫu 7-clo-2,8- đimetylquinolin-4(1H)-on 31 3.1.2 Tở ng hơ ̣p phân tích cấu trúc mẫu 4-clo- 2,8-đimetylquinolin 31 3.1.3 Tổ ng hợp phân tích cấu trúc mẫu 5-nitro-4,7-điclo - 2,8-đimetylquinolin 32 3.2 Kết tổng hợp phân tích cấu trúc mẫu 4,5,6,7-tetraclo-1,3-tropolon 33 3.2.1 Kết phân tích cấu trúc 2-(4-clo-8-metylquinolin-2-yl)4,5,6,7- tetraclo-1,3-tropolon 35 3.2.2 Kết phân tích cấu trúc 2-(5-nitro-4-clo-8-metylquinolin2-yl)-4,5,6,7- tetraclo-1,3-tropolon 38 3.3 Kết phân tích hàm lượng 40 KẾT LUẬN 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO 43 PHỤ LỤC Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN c http://www.lrc.tnu.edu.vn DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Boc2O Di-tert-butyl dicacbonat DCC DIBAL-H DIPEA DIEA DMAP DME DMF DMSO EDC ESI-MS EtOH HPLC HOBt LC-MS LDA LiHMDS MeOH N,N'-Dicyclohexylcacbodiimit Di-iso-butyl nhôm hidrua N,N’-Di -iso-propyletyl amin 4-Dimetylaminopyridin Dimetoxyetan Dimetyl formamit Dimetyl sulfoxit 1-Etyl-3-(3-dimetylaminopropyl) cacbodiimit Electrospray ionization - mass spectrometry Etanol High-performance liquid chromatography Hydroxybenzotriazole Liquid chromatography - mass spectrometry Lithi diisopropyl amin Lithi bis(trimetylsilyl)amit Metanol NMM NMR N-Metylmorpholin Nuclear magnetic resonance NMO PyBOP N-Metylmorpholine N-oxit Benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphon hexaflorophosphat n-Butyl lithi Axit p-toluen sunfonic ter-Butyl đimetyl clo silan ter-Butanol Kali ter-butylat Axit trifloaxetic Tetrahidrofuran Trimetylsilyl cyanit n-BuLi p-TsOH TBDMSCl t-BuOH t-BuOK TFA THF TMSCN Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN d http://www.lrc.tnu.edu.vn DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 3.1: 31 Sơ đồ 3.2: 31 Sơ đồ 3.3: 32 Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN e http://www.lrc.tnu.edu.vn DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1: Một số hợp chất chứa hệ quinolin sử dụng làm thuốc Hình 2: Tropolon số dẫn xuất tiêu biểu Hình 1.1: Phổ hồng ngoại benzyl ancol Hình 1.2: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân benzyl axetat 10 Hình 3.1: Mật độ electron hệ quinolin 32 Hình 3.2: Phổ 1H-NMR hợp chất 36 Hình 3.3: Phổ 13C-NMR hợp chất 37 Hình 3.4: Phổ MS hợp chất 37 Hình 3.5: Phổ 1H-NMR hợp chất 38 Hình 3.6: Phổ 13C-NMR hợp chất 39 Hình 3.7: Phổ MS chất 40 Hình 3.8: Phổ đồ LC-MS hợp chất 41 Hình 3.9: Phổ đồ MS thành phần mẫu HUNG4 41 Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN f http://www.lrc.tnu.edu.vn MỞ ĐẦU Sự phát triển mạnh mẽ phương pháp phân tích cấu trúc giúp cho việc nghiên cứu ngành Khoa học đặc biệt Tổng hợp hữu trở nên dễ dàng hơn, phát triển nhanh Trước đây, để chứng minh cấu ta ̣o chất có thể mấ t hàng năm hoă ̣c có kéo dài nhiều năm thì có thể thực hiêṇ sau vài giờ, sở di ̃ làm vâ ̣y là nhờ sự hỗ trơ ̣ của các phương pháp phổ hiêṇ đại Để phân tích cấu trúc của các hơ ̣p chấ t hữu có thể sử du ̣ng các phương pháp phổ phổ hồ ng ngoại, phổ tử ngoa ̣i khả kiế n, phổ cô ̣ng hưởng từ hạt nhân, phổ khố i lươ ̣ng Mỗi phương pháp cho phép xác đinh ̣ mô ̣t số thông tin khác hỗ trợ lẫn việc xác định cấu trúc hợp chất hữu Quinolin khung số ancaloit có hoạt tính sinh học cao Quinin (thuốc chống sốt rét), Sopcain (làm thuốc gây mê), plasmoxin acrikhin (đều làm thuốc chống sốt rét hiệu quả)[1], saquinavir (thuốc điều trị HIV)[2] t-Bu CHON(CH2)2N(C2H5)2 H N N N O(CH2)3CH3 O Ph O N H CONH2 Sopcain O N H2C H N N OH Saquinavir OH N Quinin Hình 1: Một số hợp chất chứa hệ quinolin sử dụng làm thuốc Trong đó, hệ tropolon hệ số hợp chất thiên nhiên, đa số hợp chất (Hình 2) thể hoạt tính sinh học quí giá [3] làm thuốc kháng sinh, chống ung thư, chống oxi hóa, kháng khuẩn [4] v.v Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn MeO O NR1R2 R H MeO OH OMe Colchicine R1=H, R2=COMe Colxamine R1=R2=Me O HOOC OMe Axit Stipitat R=H Axit Pyberul R=OH Hình 2: Tropolon số dẫn xuất tiêu biểu Kolsamin sử dụng y học thuốc chống mụn nhọt, chống khối u, colchicin thể hoạt tính chống khuẩn Mito[5] Trong tài liệu [6] cho biết tổng hợp dẫn xuất Colchicin hoạt tính kháng khuẩn lao chống loại khuẩn gây mụn nhọt Khoa học chứng minh hoạt tính sinh học o-alkyl tropolon hợp chất tương tự sử dụng làm thành phần chất ức chế tế bào ung thư [6] Từ lý nêu trên, chọn đề tài: “Phân tích cấu trúc, hàm lượng số dẫn xuất 2-(4-clo-8-metyl quinolin-2-yl)-4,5,6,7tetraclo-1,3-tropolon số phương pháp hóa lý đại” Mu ̣c tiêu chính của đề tài là sử dụng phương pháp phổ hiê ̣n đa ̣i 1H-NMR, 13CNMR phương pháp phổ khối lượng MS để phân tích cấu trúc số dẫn xuất 2-(4-clo-8-metyl quinolin-2-yl)-4,5,6,7-tetraclo-1,3-tropolon tổng hợp Sử dụng phương pháp phân tích sắc ký lỏng hiệu cao để xác định hàm lượng sản phẩm mẫu thu Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn 13 Nguyễn Minh Thảo, Nguyễn Đình Đơng Tổng hợp chuyển hoá hợp chất tương tự khancon có chứa vịng inđol X Tổng hợp chuyển hố số xeton α,β- khơng no có chứa vịng inđol quinolin Tạp chí Hố học (2001) T 39, № 2, tr.50-54 14 Nguyễn Minh Thảo, Phạm Văn Phong, Tạ Văn Thạo Tổng hợp chuyển hoá hợp chất tương tự khancon có chứa vịng inđol XVI Tổng hợp số xeton - a,b - không no từ dẫn xuất quinolon-2 Tạp chí hố học, 2005, T.43, số 4, tr.424- 427 15 Nguyễn Minh Thảo, Phạm Văn Phong, Nguyễn Thị Phương Nhung, Nguyễn Thị Sen, Đào Thị Thảo Nghiên cứu tổng hợp số xeton a,bkhông no từ dẫn xuất hiđroquinon resoxinol Tạp chí Hóa học (2006), T.44, số 4, tr.440-444 16 Nguyễn Minh Thảo, Trần Anh Tuấn, 2006 Tổng hợp chuyển hóa 3axetyl-4-hiđroxi-N-phenyl-quinolin-2-on Tạp chí Khoa học ĐHQG Hà nội - KHTN CN, Tập XXII, số 3A-PT, tr.169-173 (2006) 17 Tomita K., Hoshino Y., Nakakita Y., Umezewa S., Miyaki T., Oki T., Kawaguchi H J BMY-28438 (3,7-dihydroxytropolone), a new antitumor antibiotic active against B16 melanoma II Taxonomy of producing organism // Antibiot 1989 Vol 42 P 317-321 18 Evans D A., Hart D J., Koelsch P M A new approach to the synthesis of tropolones: syntheses of colchicine and β-dolabrin // J Am Chem Soc 1978, P 4593-4594 19 Nishishiro M, Kurihara T, Wakabayashi H, Sakagami H/ Effect of tropolone, azulene and azulenequinone derivatives on prostaglandin E2 production by activated macrophage-like cells/ Anticancer Res 2009 Jan;29(1):379-83 20 Ozdemir O, Calisaneller T, Sonmez E, Kiyici H, Caner H, Altinors N/ Topical use of colchicine to prevent spinal epidural fibrosis in rats/ World J Gastroenterol 2010 Jun 21;16(23):2889-94 Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN 44 http://www.lrc.tnu.edu.vn 21 M Mizanur Rahman, Yoshihiro Mantano and Hitomi Suzuki Reactions of triphenylbismuthonium 2-oxoalkylides with 1,2-dicarbonyl compounds J Chem Soc., Perkin Trans 1, 1999, 1533-1541 22 Nomiya K, Yoshizawa A, Tsukagoshi K, Kasuga NC, Hirakawa S, Watanabe J./ Synthesis and structural characterization of silver(I), aluminium(III) and cobalt(II) complexes with 4-isopropyltropolone (hinokitiol) showing noteworthy biological activities Action of silver(I)oxygen bonding complexes on the antimicrobial activities/ J Inorg Biochem 2004 Jan;98(1):46-60 23 Maria Koufaki, Elissavet Theodorou, Xanthippi Alexi, Faidra Nikoloudaki and Michael N Alexis Synthesis of tropolone derivatives and evaluation of their in vitro neuroprotective activity European Journal of Medicinal Chemistry V 45, Iss 3, March 2010, P 1107-1112 24 Nishishiro M, Kurihara T, Wakabayashi H, Sakagami H/ Effect of tropolone, azulene and azulenequinone derivatives on prostaglandin E2 production by activated macrophage-like cells/ Anticancer Res 2009 Jan; 29(1):379-83 25 M Saniewski, A Saniewska, S Kanlayanarat/ BIOLOGICAL ACTIVITIES OF TROPOLONE AND HINOKITIOL: THE TOOLS IN PLANT PHYSIOLOGY AND THEIR PRACTICAL USE/ ISHS Acta Horticulturae 755 26 Erdtman H., Gripenberg J Antibiotic substances from the heartwood of Thuja plicata Donn II The constitution of d- thujaplicin // Acta Chem., Scand 1948 P 625-638 27 Anderson A B., Sheerard E C Dehydroperillic Acid, an Acid from Western Red Cedar (Thuja Plicata Don)2 // J Am Chem Soc 1933 Vol 55 P 3813-3819 28 Gripenberg Antibiotic substances from the heartwood of Thuja plicata Don III The constitution of α-thujaplicin // J Acta Chem Scand 1948 Vol P 639-643 Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN 45 http://www.lrc.tnu.edu.vn 29 Schenck G O., Brahler B Trichlor-acetyl-tropolon durch Ringerweiterung aus Tetrachlor-o-chinon und Aceton Angew Chem 1956 Vol 68 № P 247-248 30 Kogler H., Fehlhaber H.-W., Leube K., Durckheimer W 2-Acetyl-4,5,6trichlor-1,3-tropolon durch Ringerweiterung von Tetrachlor-o- benzochinon mit Aceton Chem Ber 1989 Vol 122 P 2205-2207 31 Baldwin J E., Mayweg A V W., Pritchard G.J and Adlington R.M Expedient synthesis of a highly substituted tropolone via a 3oxidopyrylium [5+2] cycloaddition reaction Tetrahedron Letters 2003 Vol 44 P 4543-4545 32 Chapman J L and Fitton P A General Synthesis of the Troponoid System Based on Solvolysis of 1,4-Dihydrobenzyl Tosylates J Am Chem Soc 1963 Vol 85 P 41-47 33 Chapman J L., Pasto D J A novel base catalyzed izomerization of a bicyclic system to a troponoid system J Amer Chem Soc 1956 Vol 81 P 5510 34 Zinser H., Henkel S and Föhlish B A Novel Synthesis of 2-Alkoxy-3hydroxytropones and 2,7-Dihydroxytropones from Dialkoxy-8- oxabicyclo[3.2.1]oct-6-en-3-ones Eur J Org Chem 2004 Vol P 1344-1356 35 Nguyễn Minh Thảo, Hoá học hợp chất dị vòng, NXB GD 2004 36 Nozoe T Substitution Products of Tropolone and Allied Compounds // Nature (London) 1951 Vol 167 P 1055-1057 37 Komissarov V N., Duong Nghia Bang, Minkin V I., Aldoshin S M., Tkachev V V and Shilov G.V Synthesis characterization of novel β-tropolone derivatives Commun 2003 Vol 13, p 219-220 Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN 46 http://www.lrc.tnu.edu.vn and structural // Mendeleev 38 Duong Nghia Bang, V N Komissarov, Yu A Sayapin, V V Tkachev, G V Shilov, S M Aldoshin and V I Minkin 3,5-Di-tert-butyl-1,2benzoquinone in the synthesis of quinolino[4,5-bc][1,5]benzoxazepines, aminophenols, and phenoxazines // Russian Journal of Organic Chemistry 2009, Vol 45, № 3, p 442-448 39 Minkin V.I., Komissarov V.N., Sayapin Yu.A Synthesis of β-tropolone and fused heterocycles by acid-catalyzed and photoreactions of oquinones with quinolines and benzimidazoles // Arkivok (Arch for Org Chem) 2006 P 439-451 Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN 47 http://www.lrc.tnu.edu.vn PHỤ LỤC Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn Phụ lục 1: Phổ 1H-NMR hợp chất 6’ 7’ 5’ 8’ 10’ 4’ 9’ 3’ 2’2 Phụ lục 2: Phổ giản 1H-NMR hợp chất 6’ 7’ 5’ 8’ 10’ 4’ 9’ 3’ 2’2 Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn Phụ lục 3: Phổ 13C-NMR hợp chất 6’ 7’ 5’ 8’ 10’ 4’ 9’ 3’ 2’2 Phụ lục 4: Phổ giản 13C-NMR hợp chất Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn Phụ lục 5: Phổ 1H-NMR hợp chất Phụ lục 6: Phổ giản 1H-NMR hợp chất Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn Phụ lục 7: Phổ 13C-NMR hợp chất Phụ lục 8: Phổ giản 13C-NMR hợp chất Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn Phụ lục 9: Phổ giản 13C-NMR hợp chất Phụ lục 10: Phổ MS chất Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn Phụ lục 11: Phổ MS chất Phụ lục 12: Phổ MS chất Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn Phụ lục 13: Phổ MS chất Phụ lục 14: Phổ MS chất Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn Phụ lục 15: Phổ LC_MS chất Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn Phụ lục 16: Phổ LC_MS chất Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn Phụ lục 17: Phổ LC_MS chất Số hóa Trung tâm Học liệu – ĐHTN 10 http://www.lrc.tnu.edu.vn ... ĐỖ VĂN HƯNG PHÂN TÍCH CẤU TRÚC, HÀM LƯỢNG CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT 2- (4- CLO- 8- METYLQUINOLIN- 2YL)- 4,5,6,7- TETRACLO- 1,3- TROPOLON BẰNG MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP HÓA LÝ HIỆN ĐẠI Chun ngành: Hóa phân tích Mã số: ... phổ khối lượng MS phân tích xác định cấu trúc hóa học xác chất 2- (4- clo- 8- metylquinolin2 -yl)- 4,5,6,7- tetraclo -1,3- tropolon 2- (5-nitro-4 -clo- 8- metylquinolin -2- yl)4 ,5,6,7- tetraclo - 1,3 - tropolon. .. 4 -clo -2, 8- đimetylquinolin 27 2. 3 Tổng hợp kết phân tích mẫu tropolon 27 2. 3.1 Tổng hợp phân tích cấu trúc 2- (4- clo- 8- metyl quinolin - 2yl)- 4,5,6,7- tetraclo -1,3- troplon 27 2. 3.2