Thuốc va thai nghén

THUỐC, VẮC XIN , CÁC KỸ THUẬT CHẨN ĐỐN HÌNH ẢNH VÀ THAI NGHÉN BSNT Nguyễn Duy Hưng Mục tiêu - Nắm phân loại thuốc sử dụng thời kỳ mang thai cho - bú Trình bày thay đổi dược động học dược lực học thuốc - thai kỳ Trình bày ảnh hưởng thuốc thai nghén Trình bày cách phân loại thuốc sử dụng thai kỳ Nắm loại vắc xin sử dụng thai kỳ Nắm mức độ an toàn phương pháp chẩn đốn hình ảnh thai kỳ Sử dụng thuốc thời kỳ mang thai ngày nhiều có xu hướng tăng dần theo thời gian Hơn nữa, tỷ lệ phụ nữ mang thai phơi nhiễm với thuốc gây dị tật thai 6%; đó, 3% trẻ sinh có dị tật bẩm sinh thể chất tâm thần THAY ĐỔI DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ DƯỢC LỰC HỌC CỦA THUỐC TRONG THAI KỲ Sự thay đổi chức sinh lý hệ quan thể người mẹ thụ thai cao tháng thai kỳ Sự thay đổi chức tim mạch, hơ hấp, tiêu hóa, gan, thận thời kỳ mang thai dẫn đến thay đổi dược động học chuyển hóa thuốc Bên cạnh thay đổi hệ thống protein vận chuyển enzym gây nên biến đổi chuyển hóa thuốc thời kỳ mang thai Nguy gây dị tật thai thuốc phụ thuộc theo tuổi thai nhi Nguy tác động thai nhi thuốc sử dụng quan nhiều giai đoạn phát triển quan phận tương ứng thai (như nên tránh sử dụng thuốc tác động lên phát triển sụn giai đoạn khung xương phát triển) Hấp thu: Tăng pH dày thời kỳ mang thai ảnh hưởng đến hấp thu thuốc có chất acid yếu bazơ yếu Ngồi nơn chậm rỗng dày làm thay đổi hấp thu thuốc Phân bố: Do có tăng lượng mỡ thời kỳ mang thai, thể tích phân bố thuốc tan lipid tăng lên Thể tích phân bố thuốc liên kết nhiều với protein huyết tương tăng lên nồng độ albumin giảm Nồng độ thuốc không liên kết tương đối ổn định thuốc nhanh chóng đào thải qua gan thận Các thuốc tan lipid giảm tốc độ thải trừ tích phân bố lớn Chuyển hóa: Thay đổi enzym CYP450 ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc thời kỳ mang thai Nồng độ enzym CYP3A4 CYP2D6 tăng, nồng độ CYP1A2 giảm Các nghiên cứu ghi nhận thay đổi enzym uridine 5'-diphosphat glucuronosyltransferase N-acetyltransferase Ngoài ra, tăng nồng độ estrogen progesteron làm thay đổi hoạt tính enzym gan, làm tăng thải trừ số thuốc lại gây tích lũy số thuốc khác Thải trừ: Trong thời kỳ mang thai, thể tích huyết tương, cung lượng tim mức lọc cầu thận người mẹ tăng lên, dẫn đến giảm nồng độ thuốc thải trừ qua thận Nhìn chung, phơi nhiễm thể với thuốc thời kỳ mang thai giảm tăng thải trừ thuốc dạng liên kết không liên kết Điều đem lại lợi ích việc giảm thiểu biến cố bất lợi thai kỳ ẢNH HƯỞNG THUỐC LÊN PHỤ NỮ MANG THAI Dùng thuốc cho phụ nữ có thai thơng thường với mục đích điều trị cho mẹ (trừ trường hợp qua mẹ điều trị cho thai nhi) không tránh khỏi ảnh hưởng đến thai nhi mức độ định, gây hậu nghiêm trọng dùng thuốc không Do đặc điểm cấu trúc rau thai số thuốc chuyển từ mẹ vào thai nhi ảnh hưởng đến thai nhi Mức độ ảnh hưởng thuốc đến phát triển thai nhi phụ thuộc vào nhiều yếu tố, có tính nhạy cảm quan giai đoạn phát triển thai nhi Theo Gideon Koren tuần đầu thai kỳ, thuốc làm chết phơi phơi phát triển bình thường (quy luật “tất không”) Giai đoạn nhiều quan nhạy cảm với thuốc từ tuần thứ đến tuần thứ thai kỳ Trong giai đoạn ảnh hưởng thuốc thai nhi dẫn đến biến đổi lớn hình thái (gây quái thai) Sau tuần thứ thuốc ảnh hưởng đến thai nhi gây khiếm khuyết sinh lý bất thường hình thái mức độ nhẹ Cho đến ảnh hưởng thuốc phát triển thai nhi, đặc biệt gây biến đổi nặng hình thái nhà nghiên cứu sản xuất thuốc thầy thuốc quan tâm Tuy nhiên số thuốc biết gần chắn gây quái thai người thalidomid, hormon androgen, chất chống chuyển hóa acid folic… số thuốc đánh giá qua thực nghiệm động vật, nhiều thuốc chưa nghiên cứu đầy đủ lĩnh vực Để hạn chế tác hại thuốc thai nhi người mẹ nên thận trọng dùng thuốc, dùng thuốc thật cần thiết theo định thầy thuốc, đặc biệt cần lưu ý số thuốc có nguy cao thai nhi Trong thời kỳ cho bú ảnh hưởng thuốc người mẹ nói chung khơng có khác biệt lớn so với bình thường, thuốc tiết vào sữa ảnh hưởng đến trẻ bú Đa số thuốc sau hấp thu phần chuyển qua sữa theo chế khuếch tán thụ động vận chuyển tích cực Mức độ thuốc chuyển qua sữa phụ thuộc vào nhiều yếu tố, có số yếu tố đóng vai trị quan trọng: • Tính chất lý hóa thuốc: thuốc có độ phân ly cao, liên kết mạnh với protein huyết tương (warfarin…), phân tử lượng lớn (heparin…) tiết qua sữa • Sự chênh lệch pH huyết tương pH sữa: thông thường pH huyết tương 7,4; pH sữa gần 6,8 nên thuốc có chất bazơ yếu dễ dàng chuyển vào sữa Ví dụ người mẹ uống erythromycin base sau hấp thu nồng độ thuốc sữa cao máu từ – lần • Trạng thái bệnh lý người mẹ: người mẹ bị bệnh gan, thận giảm chuyển hóa thuốc, kéo dài thời gian bán thải, tạo điều kiện cho thuốc chuyển qua sữa nhiều • Mức độ thuốc tiết qua sữa phụ thuộc vào liều lượng, thời gian uống thuốc người mẹ Mặc dù phần lớn thuốc chuyển vào sữa với nồng độ thấp khơng đủ gây độc hại cho có số thuốc ảnh hưởng đến người mẹ dùng liều điều trị Tóm lại, phần lớn thuốc người mẹ dùng tiết qua sữa với lượng nhỏ, nói chung gây độc hại cho trừ số thuốc số ngoại lệ Để đảm bảo an toàn cho người mẹ nên lựa chọn thuốc, đường dùng thích hợp tiết qua sữa, ảnh hưởng đến Thời gian uống thuốc thích hợp để hạn chế thuốc từ sữa mẹ vào 30 – 60 phút sau cho bú 3- trước cho bú lần sau PHÂN LOẠI THUỐC SỬ DỤNG TRONG QUÁ TRÌNH MANG THAI Năm 2015, Cơ quan Quản lý Dược phẩm Thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) ban hành quy định “ Ghi nhãn thuốc dành cho phụ nữ có thai cho bú” (Pregnancy and Lactation Labeling Rule - PLLR) để giải hạn chế ghi nhãn thuốc kê đơn trước Trước ban hành PLLR, thuốc chia làm loại A, B, C, D X dễ bị hiểu sai lạm dụng xác khác biệt mức độ nguy khơng cung cấp thơng tin có ý nghĩa lâm sàng Hệ thống đánh giá cũ phân loại sau: Nhóm A: Khơng có nguy Thử nghiệm lâm sàng khơng thấy thuốc khơng có nguy bào thai quý đầu thai kỳ (Ví dụ Doxylamine, Folic acid, Levothyroxine) Nhóm B: Khơng có nguy vài nghiên cứu Thử nghiệm động vật không thấy có nguy chưa thử nghiệm phụ nữ có thai thử nghiệm động vật thấy có nguy chưa có chứng tin cậy chứng tỏ có nguy thai phụ (Ví dụ Amoxicillin, Loratadine, Ondansetron) Nhóm C: Có thể có nguy Thử nghiệm động vật thấy có nguy chưa có chứng phụ nữ có thai chưa thử động vật chưa có chứng người (Ví dụ Fluconazole, Metoprolol, Sertraline) Nhóm D: Có chứng nguy Có chứng nguy thai vài trường hợp lợi ích điều trị tỏ cao so với nguy (Ví dụ Lisinopril, Lithium, Phenytoin) Nhóm X: Chống định Đã thử động vật người trình dung thuốc lâu dài cho thấy có nguy thai nguy cao lợi ích điều trị phụ nữ mang thai (Ví dụ Methotrexate, Simvastatin, Warfarin) Hệ thống đánh dấu PLLR cho phép tư vấn đặc biệt bệnh nhân đưa định phụ nữ mang thai dùng thuốc cho hợp lý PLLR tích hợp thêm thay đổi ghi nhãn nhằm đưa khuôn mẫu thống để cung cấp thông tin nguy lợi ích việc sử dụng thuốc thời kỳ mang thai cho bú, việc sử dụng thuốc phụ nữ nam giới độ tuổi sinh sản Các nhãn thuốc phải phân loại rõ nhóm “ Mang thai”, “Cho bú”, “Phụ nữ nam giới độ tuổi sinh sản” Hình 1: Mẫu nhãn thuốc theo PLLR MỘT SỐ THUỐC CẦN LƯU Ý SỬ DỤNG TRONG THAI NGHÉN + Thuốc giảm đau hạ sốt: Acetaminophen thuốc an toàn Acid salicylic làm tăng tỉ lệ tử vong sơ sinh, tăng xuất huyết, giảm cân nặng Tuy nhiên, aspirin liều thấp coi an toàn Thận trọng thuốc kháng viêm khơng steroid gây tác dụng phụ; + Thuốc kháng sinh: Nhóm Beta-lactam: penicillin, cephalosporin xem an tồn Khơng dùng thuốc nhóm phenicol gây suy tủy, giảm bạch cầu Tránh dùng tetracyclin gây vàng trẻ Khơng dùng nhóm aminoglycosid gây điếc, giảm thính lực Cấm dùng nhóm quinolon gây tổn thương sụn khớp Một số kháng sinh cần thận trọng dùng: rifamycin (không dùng tháng đầu thai kỳ) Nitrofuran acid nalidixic không nên dùng cuối thai kỳ Metronidazol, trimethoprim, sulfamid không nên dùng giai đoạn đầu cuối thai kỳ Đối với phụ nữ có thai, thuốc kháng sinh xếp thành nhóm: - Nhóm dùng (chỉ định): gồm có beta-lactamin, macrolid - Nhóm khơng thể dùng (chống định) gồm có phenicol (gây suy tủy, giảm bạch cầu, “hội chứng xám trẻ em”), tetracycline (gây vàng trẻ em…), aminoglycosid (gây điếc…), quinolon (gây tổn thương thối hóa khớp) - Nhóm thuốc dùng thận trọng: rifamycin (không nên dùng tháng đầu thai kỳ), nitrofuran, acid nalidixic (không nên dùng cuối thai kỳ), metronidazol, trimethoprim, sulfamid (không nên dùng giai đoạn đầu cuối thai kỳ) + Thuốc điều trị tăng huyết áp: Các thuốc sau không sử dụng vào thể vượt qua thai gây hại cho thai nhi hạ huyết áp, vô niệu, suy thận nghiêm trọng gây dị dạng, quái thai, chí thai nhi bị tử vong: Nhóm thuốc ức chế men chuyển như: captopril, enalapril, lisinopril, nhóm thuốc ức chế calci: nifedipin, amlodipin, nhóm thuốc chẹn beta (propanolol, atenolol), nhóm thuốc lợi tiểu (furosemid, hydroclorothiazid), nhóm thuốc đối kháng thụ thể angiotensin (losartan, ibersartan) Cần ý sử dụng Các thuốc sử dụng được: methyldopa, labetalol, hydralazin + Thuốc chống nôn: Nên sử dụng vitamin B6 kết hợp với magie gừng Cịn nhóm thuốc kháng histamin nên thận trọng; Thuốc điều trị tiêu chảy: thuốc kaolin, pectin khơng độc hại khơng hấp thu qua màng ruột Tránh dùng atropin/diphenoxydat +Thuốc trị đau dày: thuốc trung hịa dịch dày hydroxyt nhơm, hydroxyt magie kháng tiết cimetidin, ranitidin không gây dị dạng thai nhi nên dùng Tránh dùng nizatidin làm hỏng thai động vật; +Các thuốc chống nấm: loại imidazol clotrimazol, miconazol không độc hại; Các thuốc trị hen steroid dạng hít xem an toàn; +Thuốc trị cường giáp: cần chuyển sang dùng propylthiouracil; +Các thuốc trị động kinh: làm tăng tỉ lệ dị tật bẩm sinh Các thuốc ngừa thai lỡ dùng tháng đầu thai kỳ không gây dị tật; Các thuốc trị trầm cảm (prozac ) không gây dị dạng; +Thuốc bổ sung vitamin khống chất: gây hại cho thai nhi dùng liều, vitamin A dùng liều thời gian dài gây khuyết tật cho thai nhi VẮC XIN TRONG THỜI KỲ MANG THAI Vắc xin chế phẩm có tính kháng nguyên có nguồn gốc từ vi sinh vật gây bệnh vi sinh vật có cấu trúc kháng nguyên giống vi sinh vật gây bệnh, bào chế đảm bảo độ an toàn cần thiết, làm cho thể tự tạo tình trạng miễn dịch chống lại tác nhân gây bệnh Phân loại vắc xin Trước vacxin chia thành loại: vacxin giải độc tố, vacxin chết, vacxin sống giảm độc lực Ngày với tiến công nghệ sinh học có thêm loại: vacxin chiết tách vacxin tái tổ hợp Vắc xin giải độc tố Được sản xuất từ ngoại độc tố vi khuẩn cách làm tính độc giữ tính kháng nguyên Khi hệ miễn dịch tiếp nhận vacxin giải độc tố, chúng học cách chống lại độc tố tự nhiên Hệ miễn dịch sản xuất kháng thể trung hòa độc tố Ví dụ: vắc xin bạch hầu, vắc xin uốn ván… Vắc xin bất hoạt Được sản xuất từ vi sinh vật gây bệnh chết Các vắc xin an toàn ổn định vacxin sống, vi sinh vật gây bệnh chết đột biến trở lại Các kháng nguyên chủ yếu kích thích đáp ứng miễn dịch Ví dụ: vắc xin ho gà, vắc xin thương hàn, vắc xin tả Vắc xin sống giảm độc lực Được sản xuất từ vi sinh vật gây bệnh vi sinh vật giống với vi sinh vật gây bệnh làm giảm độc lực không khả gây bệnh Chống định thời kỳ mang thai Ví dụ: vắc xin BCG sống, vắc xin thương hàn, vắc xin phòng bại liệt, vắc xin sởi… Vắc xin tách chiết Kháng nguyên tách chiết từ vi sinh vật Ví dụ: kháng nguyên polysaccharid cầu khuẩn màng não, polysaccharid phế cầu… Vắc xin tái tổ hợp Bằng công nghệ sinh học đại, gen mã hóa cho kháng nguyên vi sinh vật cần có để làm vắc xin tách tái tổ hợp vào E coli dịng tế bào thích hợp Ví dụ: vắc xin tả, vắc xin thương hàn… Các loại vắc xin cần tiêm phòng trước mang bầu • Cúm: Cúm bệnh dễ mắc phải hậu để lại nặng nề Trong tháng đầu thai kỳ, thai phụ bị cúm nguy trẻ sinh bị mắc dị tật sứt môi, hở hàm ếch, sinh non, nhẹ cân cao Tỷ lệ mắc bệnh cúm giảm đáng kể thai phụ tiêm phòng cúm vịng năm kể từ tiêm • Viêm gan B: Căn bệnh chiếm tỷ lệ lây từ mẹ sang trình mang thai cao Mẹ tiêm phòng đầy đủ ngăn ngừa nguy nhiễm bệnh truyền sang thai nhi • Thủy đậu: phụ nữ chưa bị thủy đậu chưa tiêm phòng thủy đậu nên ưu tiên tiêm vắc xin thủy đậu trước Thủy đậu truyền bệnh cho gây cho bé dị tật bẩm sinh hình thể, liệt chân tay • Sởi, quai bị, rubella: bệnh lý truyền nhiễm dễ dàng lây qua đường hô hấp Nếu thai kỳ thai phụ mắc phải bệnh lý nguy trẻ sinh bị dị tật: tim bẩm sinh, điếc thần kinh cảm giác, thị giác, trí tuệ chậm phát triển suy dinh dưỡng cao • Bạch hầu, ho gà, uốn ván: Bạch hầu, ho gà lây trực tiếp qua đường hơ hấp Uốn ván xảy chủ quan với vết thương hở loại vi khuẩn có khả sinh tồn tốt mơi trường tự nhiên Hiện có vắc xin tích hợp phòng bệnh lý kể với lần tiêm Thời gian tiêm phịng thích hợp • Bệnh cúm: Vắc xin cúm có độ nhạy cao, đối tượng tiêm nên tiêm thời điểm bao gồm trước mang thai Tuy nhiên tiêm vắc xin cúm mang thai tốt nên thực sớm trước vào mùa cúm (từ tháng 10 đến tháng năm sau) hồn tồn tiêm ngừa cúm lúc thai kỳ • Sởi, quai bị, rubella: mũi tiêm phòng cần tiêm - tháng trước có thai muộn - tháng • Viêm gan B: Cũng giống vắc xin cúm, vắc xin phịng bệnh viêm gan B tiêm vào trước mang bầu Nhưng tốt nên tiêm trước mang bầu để đảm bảo sức khỏe tốt thời gian mang thai tháng • Bạch hầu, ho gà, uốn ván: Mũi phịng bệnh cần tiêm liều đảm bảo phịng bệnh hiệu Có thể tiêm trước mang thai tốt thời gian mang thai từ 27 đến 36 tuần • Thủy đậu: Nên tiêm phịng thủy đậu trước mang thai tháng • HPV: Vắc xin cần tiêm trước mang thai tháng không định tiêm thời kỳ mang thai Thời gian Loại bệnh Thời điểm tiêm phòng Trước mang bầu Rubella Muộn tháng trước mang bầu Viêm gan B Có thể tiêm trước mang bầu Thủy đậu Muộn tháng trước mang bầu Cúm Phụ nữ có teher tiêm phịng cúm vào thời điểm trước mang thai Uốn ván Mũi đầu từ tuần 22 Mũi thứ nhắc lại sau mũi đầu tháng Cúm Nếu tháng giữ tháng cuối thai kỳ trùng với mùa cúm (Từ tháng 10 đến hết tháng năm sau) Trong mang bầu Sau tiêm vắc xin, thể xảy số phản ứng phụ không mong muốn sốt nhẹ, sưng đau vị trí tiêm TÍNH AN TỒN CÁC PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐỐN HÌNH ẢNH VÀ THAI KỲ 1.Khuyến cáo chung Hiệp hội Sản Phụ khoa Hoa Kỳ Thực hành sản khoa đưa khuyến cáo chung kỹ thuật chẩn đốn hình ảnh q trình mang thai ni bú: • • • • Siêu âm chụp cộng hưởng từ khơng có mối liên quan tới nguy kỹ thuật chẩn đốn hình ảnh lựa chọn cho bệnh nhân mang thai, nhiên cần sử dụng cách thận trọng sử dụng mang lại lợi ích mặt y học bệnh nhân Với vài trường hợp ngoại lệ, phơi nhiễm tia xạ thông qua chụp X quang, chụp CLVT kỹ thuật y học hạt nhân mức so với ngưỡng phơi nhiễm gây hại cho thai Nếu kỹ thuật cần thiết việc bổ sung cho siêu âm cộng hưởng từ cần thiết cho việc chẩn đốn bệnh, chúng khơng nên bị loại bỏ hồn tồn Việc sử dụng thuốc cản từ chứa Gadolinium cộng hưởng từ cần bị hạn chế; sử dụng làm chất cản từ phụ nữ có thai làm tăng rõ rệt khả chẩn đoán cải thiện kết cục mẹ thai Không nên dừng việc cho bú sau sử dụng Gadolinium Mức độ an toàn phương pháp Các kỹ thuật chẩn đốn hình ảnh chia thành nhóm lớn Nhóm có tia xạ: X quang, cắt lớp vi tính (CLVT), y học hạt nhân Nhóm khơng dùng tia xạ: siêu âm, cộng hưởng từ 2.1 Siêu âm Là phương pháp an toàn Nếu sử dụng cẩn trọng định siêu âm không gây nguy hiểm cho thai nhi thai kỳ 2.2 Cộng hưởng từ (MRI) Cộng hưởng từ không sử dụng tia xạ nên có chống định phụ nữ mang thai chưa có chứng gây hại đến thai dù có vài giả thuyết gây dị tật Về nguy dị tật, chưa có nghiên cứu người công bố, động vật chưa thấy nguy ảnh hưởng gia tăng Tuy nhiên việc sử dụng thuốc cản từ Gadolinium cần cân nhắc Hạn chế định lợi ích mang lại khơng vượt trội nguy xảy Đối với phụ nữ cho bú, sau 24 giờ, 0,04% liều gadolinium tiết qua sữa, thai hấp thụ không 1% lượng này, khơng cần thiết phải dừng cho bú sau sử dụng Gadolinium 2.3 Tia xạ (bao gồm X Quang) Việc đình thai nghén khơng khuyến cáo dựa vào việc phơi nhiễm với tia X Quang chẩn đoán Nếu muốn chụp nhiều lần cần hội chẩn với kỹ thuật viên chẩn đốn hình ảnh để tính tốn liều tối đa thai nhi chịu Nguy thai nhi phụ thuộc vào tuần thai thời điểm chụp liều phơi nhiễm Liều cực cao Gy gây chết giai đoạn phôi thai nhiên liều khơng sử dụng kỹ thuật chẩn đốn hình ảnh Tuần thai – tuần – tuần – 15 tuần 16 - 25 tuần Hậu Chết phôi Dị tật bẩm sinh (Xương, mắt, phận sinh dục) Chậm phát triển Thiểu trí tuệ (nguy cao) Suy giảm trí tuệ Tật đầu nhỏ Thiểu trí tuệ (nguy thấp) Bảng: Ngưỡng liều ảnh hưởng tia xạ 2.4.Chụp cắt lớp vi tính Ngưỡng liều ảnh hưởng 50 – 100 mGy 200 mGy 200 – 250 mGy 60 – 310 mGy 25 điểm IQ giảm/ 1000mGy 200 mGy 250 – 280 mGy • • • • Trong trường hợp lâm sàng bắt buộc phải sử dụng CLVT, nhiên cần tư vấn cho bệnh nhân kỹ lưỡng lợi hại Trong số trường hợp viêm ruột thừa, tắc ruột non, để chẩn đốn sớm xác lợi ích vượt qua nguy lý thuyết thai để áp dụng Có thể cân nhắc chụp cộng hưởng từ để thay cắt lớp vi tính Chất cản quang đường uống không bị thể bệnh nhân hấp thu nên ko gây nên nguy hiểm lý thuyết thực tế Một số chất đối quang dẫn xuất iodine qua hàng rào rau thai vào thằng hệ tuần hoàn thai nhi, nước ối Tuy nhiên thực nghiệm động vật không đột biến bất thường Việc cho bú khuyến cáo tiếp tục sau sử dụng chất đối quang iodine Kỹ thuật chẩn đốn hình ảnh Liều thấp (