Xây dựng và đánh giá các mô hình toán học nhằm phát hiện hợp chất ức chế Tyrosinase mới chỉ từ cấu trúc phân tử

Trong nghiên cứu này, 10 mô h nh toán học đã được xây dựng thành công để biểu diễn mối quan hệ định lượng giữa cấu trúc và tác dụng ức chế tyrosinase (sử dụng kỹ thuật phân tích sự khác [r]

10 Marc­Antoine Bazin, Anne­Céciỉe Le Lamer, Jean­Guy Delcros, Isabelle Rouaud, Philippe Uriac, Joel Boustie, Jean­Charles Corbel, Sophie Tomasi, (2008), Synthesis and cytotoxic activities of usnic acid derivatives, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 16 (14), 6860 ­ 6866

11 Marcela MelgareJo, Olov Sterner, Jose Vila Castrol, Patticia Mollinllo (2008), ore investigations in potent activity and relationship structure of the lichen antibiotic (+)­ usnic acid and its deritate dibenzoylusnc acid, Revista BolivianaDe Quimica, 25 (1), 24­29

12 Moselio Schaechter (2009), EncyclopHia ofMicrobiology, San Diego State University, San Diego, CA, USA, 3,67­77 13 Mosmann, T., (1983), Rapid Colorimetric Assay for Cellular Growth and Survival: Application to Proliferation and Cytotoxicity Assays, J Immunol Methods, 65,55­63

14 O’Neill, MA., Mayer, M., Murray, KE., Rolim­Santos, HML., Santos­Magalhaes, NS., Thompson, AM., Appleyard, VCL (2010), Does usnic acid affect microtubules in human cancer cells?, Braz J Biol., 70 (3), 659­664

XÂY DỰNG ĐÁNB GIÁ CÁC MƠ HÌNH TOẤN HỌC NHẰM PHÁT HIỆN HỢP CHẤT ứ € CH TYROSINASE MỚI CHÌ TỪ CAU TRÚC PHÂN T

TS ĨẨ Thị Thu Huòng*; TS G rardo M Casanola-Martin**

H uớng dẫn: GS TS Yovani Marr ro Ponc ***

TÓ M T T

Xây dựng mô h nh biểu điễn mối quan hệ định lượng cấu trúc hoạt tinh hóa chất (QSAR) để phát chất có tiềm ửc chể Tyrosinase (UT) dựa cấu trúc phân tử Đánh giá mô h nh xây dựng theo nguyên tắc Tổ chức Hợp tác Phát triển Kinh tế giới (OECD)

Đối tượng phương pháp: Cơ sở liệu gồm 701 chất UT 728 chất không ƯT

Sử đụng tham số phân tử 2D TOMOCOMD­CARDD để biểu thị cấu trúc chất Sử dụng kỹ thuật phân tích cụm kỹ thuật phân tích khác biệt tuyến tính để xây dựng mơ h nh phân lóp Các mơ h nh đánh giá theo tiêu chícủaOECĐ

Kết quả: Ỉ0 mơ h nh QSAR xây dựng Độ xác mơ h nh đơn tập huấn luyện (tập hợp đùng để xây dựng mô h nh) tập kiểm tra (để đánh giá khả ngoại suy mô h nh) cao 85,2%

và 83,1%.Các mô h nh xây dựng thỏa mãn tiêu chí đánh giá OECD

Kết luận kiến nghị: Nghiên cứu xây đựng thành công 10 mơ h nh QSAR nhằm dự đốn khả ức chế Tyrosinase từ cấu trúc phân tử Dựa nguyên tắc OECD, chất lượng mô h nh chứng minh, qua phản ánh tính đắn phương pháp nghiên cứu Việc sử đụng mơ h nh nói riêng phương pháp nghiên cứu nói chung giúp tiết kiệm thời gian tiền bạc việc sàng lọc nhằm phát hợp chất dẫn đường để phát triển thành sản phẩm chống tăng sắc tố da

* Từ khóa: cấu trúc phân tử; Chất ức chế Tyrosinase; Mô h nh tốn học

D v ỉỡpm ntanđmểiíừĩ/íOHỡ/matA maticmođ lstforth ử/ ỉưị/ĩca/ỉứỉĩofn wTỵrỡsinas

inhibitorsfrom molecular structures

Summary

Tyrosinase inhibitors (TIs) are used in the treatment of hyperpigmentation problem and lightening products So, the searching of such new compounds always attracts the attention of pharmaceutical/cosmetical inđusửy worldwide QSAR (Quantitative Structure­Activity Relationships) model combines the scientific working of chemistry, computer science and information science Nowadays, QSAR is applied in many steps of research and development process of new drugs due to its financial and time advantages.Obj ctiv s:To develop novel QSAR models for the identification of potential TĨS from molecular structures and to validate developed QSAR models using Organization for Economic Cooperation and Development (OECD) principles

*Đại học Quốc gia Hà Nội

** Đại học Valincia, E-46100 Burjassofy Tây Ban Nha

Materials and method: A database of 701 TIs and 728 non­TIs 2D TOMOCOMĐ­CARDD molecular descriptors are used to parameterize the structures The Cluster Analysis and the Linear Discriminant Analysis are employed to obtain models able to identify novel Us only from structural informations OECD principles are used to validate the QSAR models

Results: 10 QSAR models were successfully developed The global accuracy of individual models in the training set and test set are superior than 85.2 % 83.1 %respectively Taking into account the OECD principles, model quality has been demonstrated, suggesting the suitability of applied methodology

Conclusions: 10 QSAR models for the depiction of tyrosinase activity were developed and validated successfully The models developed in particular as well as current research methods in general couid be used for saving time and money in early screening phase to identify new lead­like compounds amenable for developing antidepigmentant product

* Key words: Molecular structures; Tyrosinase inhibitors; Mathematic models I.Đ Ặ T V Ấ N Đ È

Màu da người định bời nhiều yếu tố khác nhau, đó, yếu tố sản xuất phân bố da sắc tố melanin Melanin sản xuất tế bào melanocyte nằm tầng đáy lớp biểu bl da, tác dụng enzym tyrosinase V thế, hợp chất ức chế tyrosinase (ƯT) sử đụng thuốc để điều trị bệnh tăng sắc tố da nám đa, sạm da, tàn nhang, đồi mồi, đốm nâu sản phẩm mỹ phẩm làm trắng da Tuy nhiên, phần lớn hoạt chất (ví dụ: hydroquinone, arbutin, axit kọịic ) lại gặp vấn đề liên quan đến độ an tồn hiệu [1, 2] Do đó, việc t m kiếm hợp chất U T thu hút mối quan tâm ngành công nghiệp dược mỹ phẩm tồn cầu Thơng thường, nghiên cứu dựa vào phương pháp thực nghiệm “thử ỉ ì'\ đánh giá cho hiệu thâp, tốn thời gian tiền bạc

Mặt khác, nghiên cứu mối quan hệ định lượng cấu trúc hoạt tính hợp chất (viết tắt theo tiếng Anh: QSAR) xuất thay cho phương pháp cổ điển Các mô h nh QSAR xây dựng sử dụng lý thuyết ngành hóa học, tin học cơng nghệ thơng tín Các mơ h nh QSAR sử dụng cơng cụ để dự đốn hoạt tính chất dựa vào thông tin cấu trúc phân tử Với ưu m nh^mô h nh ngày ứng đụng rộng rãi nhiều khâu tr nh nghiên cứu phát triển thuốc

Nghiên cứu thực với mục tiêu:

­Xây đụng mơ hình tốn học QSAR để sàng lọc p há t chất ĩ từ thông tin cẩu trúc

phân tử.

- B ánh giá mơ hình QSAR xây dạng th o nguyên tắc cửa Tổ chức Hợp tác Phát triển

Kinh tế thếgiới.

ĨI ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u

2.1 Đ ối tượng nghiên cứu

Cơ sở liệu (CSDL) gồm:

­ Tập hợp phân tử chứng minh có tác dụng ức chế tyrosinase (tập A) gồm 701 chất (được lựa chọn từ khoảng 150 báo khoa học đăng tạp chí quốc tế), đại diện cho sườn cấu trúc chế ức chế khác

­ Tập hợp phân tử khơng có tác dụng ức chế enzym tyrosinase gồm 728 thuốc với tác dụng dược ỉý khác (tập B)

CSDL công bố rộng rãi nghiên cứu trước nhóm nghiên cứu [3,4], phục vụ cho nghiên cứu tyrosinase toàn giới

2.2 Phương pháp xây dựng mơ hình Q S A R

Trong đó, Y biến đáp ứng [(mang giá trị: +1 hợp chất có tác đụng ức chế tyrosinase ­ỉ hợp chất khơng có tác dụng ức chế tyrosinase; xj,x2 xnlà tham sổ phân tử đặc trưng cho cấu trúc; ai,a2, anlà số thể trọng số tham số phân tử Xi tác dụng sinh học

*Tính tốn tham sổ phân từ đặc trung cho cấu trúc:Tham số phân tử kết tr nh toán học logic chuyển đổi thơng tin mã hóa cấu tróc hóa học thành số có khả đặc trưng cho phân tử [5] Trong nghiên cứu này, hợp chất CSDL (tập A B) biểu diễn phần mềm TOMOCOMD­CARDD (là phần mềm phát triển nhóm nghiên cửu), sau tham số phân tử tính tốn sử đụng mođum “d scriptor calculation'''của phần mềm Tham số tính tốn dựa cấu trúc tô­pô (topology) phân tử Các đỉnh (vertex) nguyên tử, đặc trưng tính chất nguyên tử [khối lượng nguyên tử (M), độ phân cực (P), thể tích Van d r Waaỉs(V), độ âm điện Mulliken (K)] Các số bậc hai iqk(v), qkU y), <?kH(v),qkLH(v)] [6], tuyển tính [/fc(v),jkL{v), jkỉM (v)3 [7] song tuyến tính [ibk(vn,zm),bkL(vn,zm)t bkữ(vn,zm \ bkLìì(vn,zm)] [8] tính tốn cho cấu trúc CSDL

*Thiết kế tập huấn luyện tập kiểm nghiệm: Bộ CSDL ban đầu phân chia thành tập huấn luyện (để xây dựng mô h nh) tập kiểm tra (để đánh giá khả ngoại suy mô h nh) kỹ thuật phân tích cụm [9] chương tr nh STATISTICA 9.0 [10] Phương pháp chia tập A tập B thành 15 cụm (các hợp chất cụm có cấu trúc giống so với cụm khác) Từ cụm trên, lấy 75% hợp chất để xây đựng tập huấn luyện 25% hợp chất để xây đựng tập kiểm tra

*Phát triển mơ hình QSAR:Kỹ thuật phân tích khác biệt tuyến tính (viết tắt theo tiếng Anh: LDA) cùa chương tr nh Statistica 9.0 [10] sử đụng để xây đựng mơ h nh chọn nhóm phân tử có tác dụng ức chế enzym tyrosinase Các tham số mô tả phấn tử lựa chọn theo phương pháp “tập hợp tốt nhất” (b st subs t) Các mô h nh lựa chọn theo nguyên lý parsimony “Occam's Razor” (đơn giản tốt) dựa vào thơng số thống kê là: độ xác hay tỉ lệ phần trăm chẩn đốn xác

(Accuracy, Q), độ nhạy (S ntiviíy, S ),độ đặc hiệu {Sp cificity, Sp) tỉ lệ dương tính giả(Fals Positiv Rat , FPraI ).Trong đó:

Độ nhạy = số lượng dương tính thậư(số lượng dương tính thật + số lượng âm tính giả) Độ đặc hiệu = số âm tính thật/(số ầm tính thật + số đương tính giả)

Các hợp chất phân loại theo kết xác suất hậu nghiệm(post rior probability) Trong trường hợp này, hiệu xác suất hậu nghiệm tính tốn theo phương tr nh: ÀP% = [p (có hoạt tính) ­ p

(khơng ho ạt tính)] X 100

Trong đó, p (có hoạt tính) xác suất mà mô h nh phân loại hợp chất có hoạt tính ức chế tyrosinse, p (khơng hoạt tính) xác suất mà mô h nh phân loại hợp chất khơng có hoạt tính Như vậy, hợp chất AP% > 0, dự đoán có hoạt tính AP% < 0, dự đốn khơng có hoạt tính

2.3 Phương pháp đánh giá mơ hình Q S A R

Các nguyên tắc OECD (quy định thực hành tốt xây dựng mô h nh QSAR) sử dụng để đánh giá mô h nh M ột mô h nh QSAR thỏa mãn nguyên tắc OECD khi:

­ Có đích xác định 0d fin d ndpoint); ­ Sử dụng thuật toán rõ ràng;

­ Thỏa mãn đánh giá nội tập huấn luyện để kiểm tra mức độ khớp (aoodn ss-of-fit).độ mạnh ổn định mô h nh (robustn ss) Trong nghiên cứu này, đánh giá nội sử dụng phương pháp đánh giá chéo: bỏ phần tập huấn luyện bên (5­30%), xây dựng mơ h nh với phần tử cịn lại, dùng mô h nh đánh giá phần tử bỏ bên ngồi;

M h nh phải thỏa mãn đánh giá ngoại, tức có khả dự đốn cao (đánh giá khả dự đốn mơ h nh tập kiểm tra)

­ Có thể sử dụng để giải thích chế (nếu có thể) r a KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

3.1 Các mơ hình Q S A R biểu diễn m ối quan h cấu trúc tác dụng ức chế tyrosinase

Thông tin cấu trúc hợp chất CSDL mã hóa 2200 số phân tử TOMOCOMD­ CARDD CSDL ban đầu chia làm tập huấn luyện tập kiểm nghiệm Tập huấn luyện gồm 1072 chất (526 chất UT 546 chất không ƯT) tập kiểm tra gồm 357 chất (175 chất r , Ỉ82 chất không ƯT)

Sử dụng phương pháp “tập hợp tốt nhất” cùa ADL, 10 mô h nh QSAR xây đựng tập huấn luyện, mô h nh sử dụng ch số TOMOCOMD­CARDD bậc hai (ngẫu nhiên không ngẫu nhiên), mô h nh sử dụng số tuyến tính (ngẫu nhiên không ngẫu nhiên), mô h nh sử dụng số song tuyến tính (ngẫu nhiên không ngẫu nhiên), mô h nh két hợp tất số Tất mơ h nh đạt độ xác tập huấn luyện cao 85,2%và có tỉ lệ dương tính giả tập huấn luyện thấp 8,25%

Bảng Thông số thống kê mô h nh cho kết tốt tập huấn luyện

Mô h nh Q % Se % Sp % FPrat %

1 89,26 89,17 88,82 10,65

2 90,92 90,42 90,96 8,60

3 91,10 91,15 90,61 8,95

4 91.72 91.70 91.33 8.25

Mô h nh l sử dụng số TOMOCOMD­CARDD bậc hai; M ô h nh sử dụng số TOMOCOMD­CARDD tuyến tính; Mơ h nh sử dụng số TOMOCOMD­CARDD song tuyến tính; Mơ h nh ỉà kết hợp tất số TOMOCOMD­CARDD

Phương tr nh (1) mô h nh kết hợp tất số TOMOCOMD­CARDD (chỉ số đơi, số tuyến tính, số song tuyến tính) Theo bảng 1, mơ h nh có khả dự đốn xác 91,72% hợp chất tập huấn luyện tỉ lệ nhầm lẫn dự đốn chất khơng có tác đụng ức chế có tác đụng (tỉ lệ dương tính già) ỉà 8,25%

Hoạt tính Ư r = ­0.156 ­0.001K$ LW +2.193 x ỉ O ­ ^ C t) +1.524 x l t r ^ O ) -1.218x10-8V/ 9LH( W ­7.918 xl<r3P/ 2(;c) +0.593K'Y3LỈW „ )

+0.833M% LW e) -1.049VKV H( W ^ H)+0.222MK^ iLHf e H^ H) (1)

Để mô h nh QSAR sử dụng quan quản lý thông qua, mô h nh phải thỏa mãn nguyên tắc OECD [12]

*Tiêu chí ỉ (c đích xác định):Trong nghiên cứu này, đích ỉà phân loại hợp chất thành nhóm: chất ƯT chất không ƯT Nhiều phương pháp khác sử dụng để đo khả ức chế, hoạt tính biểu diễn với nhiều thơng số khác nhau, nồng độ ức chế 50%, phần trăm ức chế (1%) hay số ức chế (Kị) Xem thông tin chi tiết [3,4], V mô h nh xây dựng mơ h nh tổng hợp, sử dụng để t m kiếm hợp chấí sườn khác cung cấp hợp chất đẫn đường cho tr nh nghiên cứu phát triển thuốc

*Tiêu chí (thuật tốn rõ ràng):Phương pháp xây đựng mơ h nh nghiên cứu mô tả phàn Mơ h nh tốn học phát triển sừ dụng kỹ thuật LDA để biểu diễn mối quan hệ đích (ức chế enzyme tyrosinase) tham số phân tử TOMOCOMD­CARDD Các số TOMOCOMD­ CARDD phát triển định nghĩa rõ ràng nghiên cứu trước [6­8] V mơ h nh xây dựng lại sử dụng để phát hợp chất Ư r

*Tiêu chí (miền cấu trúc xác định):Miền cấu trúc khoảng không gian cấu trúc bao gồm mô h nh Chi dự đoán hợp chất có cấu trúc nằm miền cấu trúc đáng tin cậy Cịn dự đốn cấu tróc nằm ngồi miền cấu trúc q tr nh ngoại suy Sử dụng kết chương tr nh

AMBITDiscov ry, có 42 hợp chất (của 1.072 hợp chất tập huấn luyện) nằm miền cấu trúc mơ h nh Kết chấp nhận theo công bố nghiên cứu trước [13]

*Tiêu chí 4: Kết tr nh đánh giá nội (để nhóm hợp chất bên ngoài­viết tắt theo tiếng Anh: LGO) mô tả h nh H nh ví dụ biểu diễn độ xác mô h nh tập huấn luyện thay đổi (loại bỏ ­ 30% tập huấn ỉuyện ban đầu) phần tập hợp để lại bên Theo quan sát h nh 1, độ xác mơ h nh có thay đổi Điều chứng tỏ, mồ h nh tương đối ổn định với thay đổi tập huấn luyện không phụ thuộc vào phần tập huấn luyện

3.2 Đánh giá mô h nh QSAR

100 90

I***íf

8 4j -

7 Ỷ­­­­

1

6 ir :

■ Q lậ p huẵn luyện (%)

aQ LGO-test

1

4 ;

I

3 Ị ! ị

1

2 , . m j l

1 Ị

10

LG 05 IGOIO LG015 LG 020 IG 25 LG030

H nh Kết tr nh đánh giá LGO tập huấn luyện

Đánh giá ngoại: sử dụng mô h nh để đự đoán hợp chất tập kiểm nghiệm Tập kiểm nghiệm bao gồm phần tử mà mô h nh chưa nh n thấy tr nh huấn luyện Kết tr nh đánh giá ngoại mô tả bảng

Bảng Thông số thống kê mô h nh tốt tập kiểm nghiệm

Mô h nh Q % Se% Sp % FPrate%

1 87,68 86,86 87,86 11,54

2 86,83 85,71 87,21 12,09

3 87,11 88 86,03 13,74

4 88­79 88 89.02 10.44

Mô h nh sử dụng số TOMOCOMD­CARĐD bậc hai; Mô h nh sử đụng số TOMOCOMD­CARDD tun tính; Mơ h nh sử dụng chi số TOMOCOMD­CARDD song tuyến tính; Mơ h nh kết hợp tất số TOMOCOMD­CARDD

* Tiêu chí 5:giải thích chế (nếu có thể) Trong trường hợp này, đo đặc thù CSĐL tham số phân tử sử dụng nên nghiên cứu không tỉến hành giải thích chế Ngồi ra, mơ h nh QSAR có mục đích, để giải thích chế, hai ỉà để dùng cho sàng lọc ảo để dự đốn khả có hoạt tính Trong nghiên cứu này, mô h nh QSAR xây dựng để sử dụng cho mục đích 2.0

IV KẾT LUẬN VÀ KIẾN N G HỊ

Trong nghiên cứu này, 10 mơ h nh tốn học xây dựng thành công để biểu diễn mối quan hệ định lượng cấu trúc tác dụng ức chế tyrosinase (sử dụng kỹ thuật phân tích khác biệt tuyến tính LDA tham số phân tử tính tốn chương tr nh TOMOCOMD­CARDỈD) Các mơ h nh xây dựng đạt độ xác cao (phân loại xác 85,2% hợp chất tập huấn luyện) Các mô h nh đêu thỏa mãn đánh giá theo ngun tắc OECD: có đích xác định, sử dụng thuật tốn rõ ràng có độ ơn định cao khả dự đốn tốt miền cấu trúc xác định Các mô h nh sư đụng bât kỳ trung tâm hay viện nghiên cứu tr nh t m kiếm hợp chất UT Việc sử dụng mơ h nh nói riêng nhữ phương pháp nghiên cứu nói chung giúp tiết kiệm thời gian tiền bạc việc sàng lọc nhằm phát hợp chất dẫn đường tònh nghiên cứu phát triển sản phẩm làm sáng da, chống nám

Chính v vậy, chúng tơi kiến nghị sử dụng mô h nh xây dựng nghiên cứu làm công cụ sang ỉọc ao CSDL khác Các CSDL sàng lọc tập hợp chất phân lập/tổng hợp trung tâm/phịng thí nghiệm CSDL cấu trúc chất thương mại hoa Việc sàng ỉọc CSDL cần thông tin cấu trúc phân tử hợp chất V giúp tiết kiệm thời gian tiền bạc Quá tr nh tổng hợp/phân lập, thử hoạt tính thí nghiệmin vitrochỉ tiến hành với cac hợp chất nhiều tiềm

TÀ I LIỆU THAM KHẢO

1 De Cạprio AP The toxicology of hyđroquinone­relevance to occupational andenvironmental exposure Crit Rev Toxicol, 1999 29, pp 283­330

2 Kahn, V Multiple effects of maltol and kojic acid on enzymatic browning, in Enzymatic Browning and its Prevention 1995 Washington, DC: ACS Symposium Series 600 American Chemical Society

3.Le Th Thu H, et al Novel coumarin­based tyrosinase inhibitors discovered by OECD principles­validateđ QSAR approach from an enlarged, balanced database Mol Divers 20Ỉ1,15, pp.507­520

4 Le­Thi­Thu H et aỉ QSAR Models for tyrosinase inhibitory activity description applying modern statistical classification techniques: A comparative study Chemometr Intell Lab Syst 2010 104 pp.249­259

6 Marrero­Ponce Y Total and local (atom and atom type) molecular quadratic indices: significance interpretation, comparison to other molecular descriptors, and QSPR/QSAR applications Bioorg Med Chem 2004,12 (24), pp.6351­6369

7 Marrero­Ponce Y, et al Non­stochastic and Stochastic Linear Indices of the "Molecular Pseudograph’s Atom Adjacency Matrix”: Application to 'in silico' studies for the rational discovery of new antimalariai compounds Bioorg Med Chein 2005,13 (4), pp.1293­304

8 Marrero­Ponce Y; F Torrens Novel 2D TOMOCOMD­CARĐD Descriptors: Atom­based stochastic and non­ stochastic bilinear indices and their QSPR applications J Math Chem, 2008.44 (3): pp.650­673

9 i v i v i o i i a i i uUn ’por1r>r -ri TW- TiTJ rVy v i u i i k J w i U & i w iOnctor cirmifir'ST'i^i* jmfllircic m rhprnoìYiptĩic rrietfrods in molecular đesion H \vnterbeemdCiiidijfOiOyail U v U Ỉ V U G *•* •W V V iV W iS iV S ,

Editor 1995, VCH Publishers: Weinheim, Ger pp.295­307

10 STATISTICA (data analysis software system) V 2009, Tulsa,OK: StatSoft Inc

11 Jeliazkova, NN, AMBIT Building blocks for a future (Q)SAR decision support system 2006: hltp://ambit.acad.bg 12 OECD, in guidance document on the validation of (quantitative) structure­activity relationship [(Q)SAR] models, series on testing and assessment N°69,2007, Paris, pp 154

13 Alvarez­Ginarte YM, et al Chemometric and chemoinformatic analyses of anabolic and androgenic activities of Testosterone and dihydrotestosterone analogues Bioorg Med Chem 2008.16 (12): pp.6448­6459

NGHIÊN c ứ u THẰNH PHẦN HỐ HỌC VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA

L Á C Â Y B Ù D Ẻ L Á L Ớ N ( U V A R IA C O R D A T A (D U N ) W A L L E X A L S T O N )

ThS H ề Việt Bức*; BS Hoàng Xuân Huyền Trang*

Hưởng dẫn: PG S.TS Nguyễn Thị Hồi

TĨM T T

Từ bao đời nay, loài Bù dẻ lớn đồng bào dân tộc Pako, Vấn Kiều, tỉnh Quảng Trị dùng để chữa bệnh Hên quan đến khối u Các nghiên cứu tnrớc chứng cho thấy, iá lồi có tác dụng ức chế với dòng tế bào ung thư (TBUT) thử nghiệm Do vậy, việc nghiên cứu thành phần hóa học hoạt tính sinh học lồi cần thiết, nhằm cung cấp sở khoa học, định hướng việc bào tồn phát triển thuốc phục vụ công tác chữa bệnh

Mục tiêu nghiên cứu: Phân lập, xác định cấu trúc thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào (TB) hợp chất từ Bù dẻ lớn

Đổi tượng phương pháp nghiên cứu: Mầu nghiến cứu thu huyện Đakrông, tỉnh Quảng Trị vào tháng 10 ­2011, sau chiết xuất dung môi hữu Các hợp chất tinh khiết phân lập phưcmg pháp sắc ký, xác định cấu trúc phương pháp phổ (NMR, MS )­ Hoạt tính gây độc TB in vitrocủa chất tinh khiết thử nghiệm đòng TBƯT phổi người (LU­1)

Kết quả: Một hợp chất thơm mới, corđauvarin A (2) với họp chẩí biết, pentađecan­l­oỉ (1), cyathoviridin (3), ỈO(14)­aromađendren­4­ol (4), v5p,6p­epoxyalnusane­3|3­ol (5), glutinol (6), taraxerol (7), stigmasteroi (8), velutinam (9) aristoiactam A la (10) đuợc phân lập Các hợp chất (2, 3,4, 10) có tác đụng ức chế dịng TB LU­1 với giá trị IC50lần lượt 53,44; 43,56; 35,0Ỉ 20,25ịig/mL

Kết luận: Từ loài Bù dẻ ỉá lởn phân lập 10 hợp chất Trong đó, cordauvarin A (2) chất mới, cyathoviridin (3), 10(14)­aromadendren­4­ol (4), 5p,6p­epoxyalnusane­3p­oi (5) phân lậplần từ chi Bù dẻ Corđauvarin A (2), cyathoviridin (3), 10(14)­aromadendren­4-oỉ(4) aristolactam A la (10) thể khả ửc chế trung b nh vởi dịng TB LƯ­1

* Từ khố: varia cordaía;Corđauvarin A; Cytotoxic