Bài giảng Hội chứng não gan cung cấp đến người học khái niệm hội chứng não gan, nguyên nhân của hội chứng, sinh bệnh học hội chứng não gan, hội chứng não gan cấp tính và mạn tính, chẩn đoán phân biệt. Mời các bạn cùng tham khảo bài giảng để nắm chi tiết các kiến thức, hỗ trợ cho học tập và nghiên cứu.
HỘI CHỨNG NÃO GAN Đại cương 1.1 Khái niệm Hội chứng não - gan, tình trạng rối loạn rối loạn ý thức, hành vi hôn mê rối loạn chức gan gây Sinh bệnh học rối loạn trao đổi chất hệ thống thần kinh trung ương độc tố không gan chuyển hóa đào thải suy chức gan Hội chứng não - gan thường xảy shunt cửa-chủ (Portosystemic shunt) tình trạng nối thơng tĩnh mạch cửa tĩnh mạch chủ tuần hoàn bàng hệ phẫu thuật tạo shunt cửa – chủ để làm giảm áp lực tĩnh mạch cửa Do đó, lưu lượng lớn máu từ hệ tiêu hóa vào thẳng hệ tuần hoàn bỏ qua gan chế chủ yếu bệnh não Hội chứng não gan tiềm tàng có bất thường sinh hóa mà khơng có biểu lâm sàng rõ ràng, việc chẩn đoán hội chứng não - gan giai đoạn cần test kiểm tra trí thơng minh (hoặc) thử nghiệm điện sinh lý có rối loạn Hình 1: Sơ đồ mô tả shunt cửa-chủ (Portosystemic shunt) Rối loạn chức não suy gan (hội chứng não - gan) tiến triển chất độc tích tụ, hội chứng não - gan phân loại thành bốn giai đoạn Giai đoạn đại diện cho mức độ nhẹ đến trung bình, chức não bị ức chế Giai đoạn 3, trầm cảm nặng, nghĩa não bị tổn thương Giai đoạn cuối hội chứng não gan giai đoạn Ở giai đoạn này, toàn não bị ảnh hưởng bệnh nhân trở nên bất tỉnh không đáp ứng với kích thích đau đớn (hơn mê gan) 1.2 Nguyên nhân hội chứng Hầu hết bệnh nhân bị hội chứng não - gan xơ gan (xơ gan bệnh phổ biến nhất) phẫu thuật nối thông tĩnh mạch cửa tĩnh mạch chủ để giải tình trạng tăng áp lực tĩnh mạch cửa (phẫu thuật tạo shunt portosystemic) Nếu tính hội chứng não - gan giai đoạn tiềm tàng (giai đoạn 0) tỉ lệ hội chứng não - gan lên đến 70% bệnh nhân bị bệnh gan Một tỉ nhỏ hội chứng não - gan thấy viêm gan siêu vi nặng, nhiễm độc gan bệnh gan thuốc giai đoạn suy gan cấp tính tối cấp Nguyên nhân ung thư gan nguyên phát, gan nhiễm mỡ cấp tính thai kỳ, nhiễm trùng đường mật nghiêm trọng Hội chứng não - gan thường xảy sau thủ thuật nối thông cửa – chủ, sau chảy máu đường tiêu hóa trên, sử dụng nhiều thuốc lợi tiểu, cổ trướng nặng, chế độ ăn uống giàu protein, thuốc an thần, thuốc mê, táo bón, nhiễm độc niệu, phẫu thuật nhiễm trùng Các yếu tố coi yếu tố nguy gây hội chứng não - gan bệnh nhân bị bệnh gan 1.3 Sinh bệnh học Sinh bệnh học hội chứng não - gan đến chưa hiểu đầy đủ Người ta cho sở sinh lý bệnh hội chứng não - gan suy tế bào gan luồng thông cửa – chủ phẫu thuật hay hình thành tự nhiên tuần hoàn bàng hệ Nhiều chất độc hại từ máu hệ tiêu hóa khơng gan chuyển hóa loại bỏ vào hệ tuần hoàn thấm qua hàng rào máu-não đến não, gây rối loạn chức não Hội chứng não gan kết nhiều yếu tố, chất đạm bao gồm protein, axit amin, amoniac, mercaptan, rối loạn chuyển hóa, tích tụ chất dẫn truyền thần kinh ức chế khơng gan chuyển hóa đóng vai trò quan trọng Rối loạn đường máu, rối loạn nước điện giải giảm oxy góp phần vào q trình chuyển hóa lượng não làm tăng hội chứng não - gan Chuyển hóa chất béo, đặc biệt gia tăng axit béo chuỗi ngắn đóng vai trị quan trọng Ngồi ra, não bệnh nhân bị bệnh gan mạn tính tăng độ nhạy cảm với độc tố yếu tố quan trọng Về chế bệnh sinh hội chứng não - gan có nhiều giả thuyết, nghiên cứu nhiều có chứng chắn lý thuyết ngộ độc amoniac 1.3.1 Thuyết ngộ độc amoniac Rối loạn chuyển hóa amoniac gây ngộ độc amoniac bệnh sinh hội chứng não - gan, đặc biệt có shunt nối thơng cửa – chủ Shunt nối thơng cửa – chủ nguyên nhân quan trọng bệnh não liên quan đến ngộ độc amoniac, gọi bệnh não nitrogen (nitrogen encephalopathy) - Sự hình thành chuyển hóa amoniac Amoniac tạo chủ yếu từ ruột, thận vân, đường tiêu hóa cửa ngõ vào thể amoniac Bình thương hàng ngày hệ tiêu hóa sản sinh 4g amoniac, lượng amoniac chủ yếu vi khuẩn đường ruột có men urease phân hủy nitơ thành urê tạo hấp thu từ đường ruột vào máu, phần nhỏ protein thực phẩm vi khuẩn đường ruột chuyển hóa thành acid amin Hấp thu amoniac ruột chủ yếu amoniac không ion (NH3), chúng khuếch tán vào niêm mạc ruột NH3khuếch tán dễ dàng vào máu có tính độc hại, chúng qua hàng rào máu não NH4 dạng muối, tương đối không độc không qua hàng rào máu-não Amoniac tế bào biểu mô ống thận tiết dạng NH làm nước tiểu acid Khi thể nhiễm kiềm, lượng lớn NH3 hấp thu vào tĩnh mạch thận để vào máu, làm amoniac máu tăng Khi thể nhiễm axit, amoniac đổ vào lòng ống thận dạng muối amoni (ví dụ NH4Cl) để tiết qua nước tiểu, Đây chế quan trọng tiết axit thận Ngoài ra, hoạt động thể lực vân tim giải phóng amoniac làm chúng tăng lên máu - Các hình thức thải trừ amoniac thể: + Amoniac gan chuyển hóa thành ure, đường chuyển hóa Sau q trình trao đổi chất, amoniac vòng ornithine chuyển thành urê + Não, gan, thận mơ: chuyển hóa amoniac thành glutamate glutamine (αketoglutarate kết hợp với NH3 → glutamic acid, glutamic kết hợp với NH3 → glutamine) + Bài tiết amoniac dạng ure thận chế để đào thải amoniac khỏi thể, thải lượng lớn urê, thận loại trừ số lượng lớn amoniac dạng tiết NH4 + Khi nồng độ amoniac máu cao, lượng nhỏ phổi đào thải qua thở - Suy chức gan nguyên nhân gây bệnh não amoniac amoniac máu cao Tăng cao amoniac mức máu nguyên nhân ngoại sinh hay nội sinh Ngoại sinh uống nhiều thực phẩm đạm thủy phân sử dụng ma túy Tăng amoniac máu nội sinh trình tạo amoniac mức vi khuẩn đường ruột, chẳng hạn bệnh nhân suy thận có hội chứng thận hư lại ăn nhiều đạm, ure máu cao xuất qua niêm mạc ruột già chuyển thành amoniac, sau amoniac lại khuyếch tán vào niêm mạc ruột vào máu Xuất huyết tiêu hóa, máu đường ruột bị phân hủy thành amoniac hấp thu vào máu Quá trình sản xuất amoniac từ lượng đạm thức ăn tương tự Trong suy chức gan, gan giảm khả chuyển amoniac thành ure Khi có shunt cửa – chủ amoniac tĩnh mạch cửa đổ thẳng vào tĩnh mạch chủ mà khơng qua gan khơng gan chuyển hóa làm tăng amoniac máu - Một số yếu tố ảnh hưởng đến ngộ độc amoniac gây bệnh não – gan: có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến lượng amoniac vào mơ não, (hoặc) thay đổi nhạy cảm mô não với amoniac + Hạ kali máu nhiễm kiềm: ăn ít, nôn mửa, tiêu chảy, dùng nhiều thuốc lợi tiểu tiết kali, cổ trướng, giảm chuyển hóa aldosteron thứ cấp so suy chức gan dẫn đến hạ kali máu Hạ kali máu nhiễm kiềm thay đổi phân bố tế bào kali (kali từ ngoại bào vào nội bào làm giảm kali máu) Giảm kali dịch ngoại bào làm kali từ ngoại bào di chuyển vào nội bào Hơn nữa, tiết kali hydro tăng qua thận tăng tái hấp thu natri ống lượn xa ống góp nước ngoại bào làm giảm kali máu, tiết kali ion hydro tăng lên, dẫn đến nhiễm kiềm chuyển hóa làm tăng thấm NH3 qua hàng rào máu - não để xâm nhập vào tế bào não gây độc Bệnh não shunt cửa – chủ bệnh nhân có amoniac máu cao giảm sau amoniac máu điều chỉnh trở bình thường, biểu ý thức bệnh nhân tốt lên trở bình thường Nhiều trường hợp suy gan tối cấp, amoniac điều chỉnh bình thường bệnh nhân tình trạng mê sâu Ngồi bệnh nhân bị xơ gan, sử dụng thuốc an thần, thuốc ngủ thuốc gây mê, bệnh não xảy nồng độ amoniac máu bình thường cao chút, bệnh não không nitơ, chiếm tỉ lệ 1/3 tất bệnh não - gan + Ăn uống nhiều thực phẩm có chứa nitơ loại thuốc, chảy máu đường tiêu hóa (mỗi 100ml máu chứa khoảng 20g protein), yếu tố làm sản xuất amoniac đường ruột tăng lên + Oxy máu thấp: gặp chảy máu đường tiêu hóa trên, chọc hút khối lượng lớn dịch cổ trướng, dùng nhiều thuốc lợi tiểu Sốc giảm oxy máu gây suy thận cấp trước thận làm tăng amoniac máu Các tế bào não bị giảm khả chịu thiếu oxy đễ độc amoniac + Táo bón: làm cho amoniac, amin dẫn xuất độc hại khác tăng đường ruột tiếp xúc lâu dài với niêm mạc đại tràng làm tăng hấp thụ chất độc + Nhiễm trùng: tăng dị hóa mơ làm tăng sản xuất amoniac, nước làm trầm trọng thêm suy thận cấp trước thận, thiếu oxy tăng thân nhiệt dễ làm tăng độc tính amoniac với tế bào não + Hạ đường huyết: Glucose nguồn cung cấp lượng quan trọng não bộ, hạ đường huyết làm não dễ bị nhiễm độc amoniac, làm độc tính amoniac tăng lên + Các yếu tố khác: thuốc an thần, chất trực tiếp ức chế trung tâm hô hấp, thiếu oxy máu, gây mê phẫu thuật làm tăng hội chứng não – gan - Ngộ độc amoniac hệ thống thần kinh trung ương: tế bào não nhạy cảm với amoniac Xơ gan làm tăng lượng amoniac máu, shunt cửa – chủ làm tăng amoniac máu Amoniac máu tăng thấm qua hàng rào máu não làm tăng nồng độ amoniac mơ não Amoniac có tác dụng độc hại với tế bào não, làm chuyển hóa lượng tế bào não bị rối loạn Amoniac ức chế hoạt động enzym pyruvate dehydrogenase gây ảnh hưởng đến hình thành acetyl-coenzyme A Mặt khác, q trình não chuyển hóa amoniac đường kết hợp amoniac với α-ketoglutaric axit axit glutamic để tạo thành glutamine, phản ứng cần tiêu thụ số lượng lớn coenzyme, ATP, αketoglutaric axit axit glutamic Axit glutaric α-keto sản phẩm trung gian quan trọng chu trình Krebs để tạo lượng, thiếu chất làm tế bào não thiếu nguồn cung cấp lượng, khơng thể trì chức bình thường Glutamate tham gia dẫn truyền thần kinh não, thiếu làm gia tăng ức chế não - Amoniac, mercaptan, axit béo chuỗi ngắn có tác dụng hợp đồng độc tính Methyl mercaptan tạo thành chuyển hóa methionine đường tiêu hóa vi khuẩn, methyl mercaptan dimethyl sulfoxide gây động vật thí nghiệm triệu chứng nhầm lẫn, định hướng, bán hôn mê hôn mê Tăng nồng độ methionine máu bệnh nhân xơ gan xảy sau ăn chế bệnh não - gan với hai loại chất chuyển hóa có liên quan Mùi gan thở bệnh nhân methyl, dimethyl disulfide dễ bay với mùi mercaptan Ở bệnh nhân bị bệnh gan nặng, tăng nồng độ methyl mercaptan máu thấy bệnh não tăng lên rõ rệt Axit béo chuỗi ngắn (chủ yếu hexanoic acid acid octanoic) sản phẩm phân hủy axit béo chuỗi dài vi khuẩn gây bệnh não – gan thực nghiệm Những bệnh nhân bị hội chứng não – gan thấy acid béo chuỗi ngắn huyết tương dịch não tủy tăng lên đáng kể Suy gan động vật thí nghiệm, sử dụng đơn độc amoniac, mercaptan hay acid béo chuỗi ngắn với lượng thấp không đủ để gây hội chứng não - gan, sử dụng kết hợp, liều lượng thấp gây triệu chứng não, số tác giả đề xuất amoniac, mercaptan, acid béo chuỗi ngắn có tác dụng hiệp đồng độc tính hệ thống thần kinh trung ương Tác dụng độc hại hiệp đồng có vai trị quan trọng chế bệnh sinh hội chứng não – gan 1.3.2 Thuyết dẫn truyền thần kinh giả Dây thần kinh dẫn truyền xung động thông qua chất dẫn truyền thần kinh Dẫn truyền thần kinh có hai loại kích thích ức chế, hai để trì cân sinh lý bình thường Dopamine chất dẫn truyền thần kinh kích thích, catecholamine norepinephrine, acetylcholine, glutamate aspartate vv, chất dẫn truyền thần kinh ức chế não Các thực phẩm có axit amin thơm tyrosin, axit acrylic vv, vi khuẩn đường ruột có emzym decarboxylase chuyển thành tyramine phenylethylamine Cả hai amin trên, bình thường enzym monoamine oxidase gan phân hủy Khi suy gan, hai amin tồn tuần hoàn thấm qua hàng rào máu não để vào mô não Trong não, thơng qua vai trị β-hydroxylase, amin tương ứng hình thành tyramine βhydroxybutyrate phenylethanolamine Cấu trúc hóa học amin gần giống norepinephrine, chúng cạnh tranh với norepinephrine khơng có tác dụng dẫn truyền xung thần kinh, có tác dụng yếu, gọi chất dẫn truyền thần kinh giả Khi chất dẫn truyền thần kinh giả tế bào não hấp thu thay chất dẫn truyền thần kinh bình thường khớp thần kinh rối loạn dẫn truyền thần kinh xảy gây ức chế vỏ não bất thường, rối loạn ý thức hôn mê Cho đến nay, lý thuyết chất dẫn truyền thần kinh giả chưa xác nhận đầy đủ 1.3.3 Thuyết phức hợp thụ thể GABA/BZ Axit γ-aminobutyric (GABA) chất chủ yếu dẫn truyền thần kinh ức chế vỏ não động vật có vú Các chất vi khuẩn đường ruột sản xuất hấp thu vào máu, tới gan gan chuyển hóa Khi có shunt cửa – chủ suy gan, chúng vượt qua gan vào hệ tuần hoàn Trong năm gần đây, suy gan tối cấp thực nghiệm gây suy gan động vật có hội chứng não – gan thấy nồng độ chất GABA máu tăng Chất GABA thấm qua hàng rào máu não để vào não Người ta thấy nồng độ chất GABA thụ thể GABA sau khớp thần kinh tăng lên đáng kể Thụ thể không ràng buộc với GABA mà phần khác bề mặt thụ thể nhạy cảm với thuốc an thần thuốc chống loạn thần yếu (benzodiazepine, BZs) nên gọi phức hợp thụ thể GABA/BZ Cả hai loại thuốc gắn vào thụ thể GABA, thúc đẩy ion clorua di chuyển vào neuron sau synap gây ức chế dẫn truyền thần kinh Ở bệnh nhân có hội chứng não – gan, huyết tương thấy tăng nồng độ GABA tương ứng với mức độ nặng hội chứng Một vài bệnh nhân sử dụng thuốc đối kháng thụ thể GABA, sử dụng liều thấp thuốc đối kháng thụ thể thuốc an thần điều trị thấy triệu chứng não - gan giảm bớt, điều coi chứng hội chứng - não gan tăng chất dẫn truyền thần kinh ức chế (GABA) 1.3.4 Thuyết cân chuyển hóa amino acid Người ta thấy nồng độ amino acid thơm huyết tương bệnh nhân xơ gan bù phenylalanine, tyrosine, tryptophan tăng, axit amin chuỗi nhánh valine, leucine, isoleucine giảm Hiện tượng phản ánh trình chuyển hóa hai loại axit amin bị cân Bình thường acid amin thơm chuyển hóa gan, suy gan làm giảm phân hủy acid này, nồng độ máu chúng tăng lên Bình thường, axit amin chuỗi nhánh tổng hợp chủ yếu q trình chuyển hóa gan vân mà không bị phân hủy Suy gan làm giảm nồng độ acid amin máu đồng thời số lượng lớn axit amin chuỗi nhánh vào mơ cơ, nồng độ máu giảm Các rối loạn làm tỉ lệ tính theo mol axit amin phân nhánh axit amin thơm giảm thấp (bình thường tỉ lệ 3-3,5/1) Hai loại axit amin cạnh tranh với loại trừ để xâm nhập vào não thông qua hàng rào máu não trao đổi glutamine Axit amin chuỗi nhánh giảm gia tăng axit amin thơm vào não, hình thành chất dẫn truyền thần kinh mô tả gây rối loạn ức chế dẫn truyền thần kinh não Ở bệnh nhân xơ gan, chuyển hóa gan giảm, làm giảm nồng độ albumin huyết tương, gây gia tăng huyết tryptophan Tryptophan làm gia tăng não chất - serotonin, chất dẫn truyền thần kinh ức chế tổ chức thần kinh trung ương mê có liên quan Arginine, axit glutamic acid aspartic thân chúng dẫn xuất chúng có tác dụng đối kháng với ngộ độc amoniac thực nghiệm cho thấy có tác dụng đảo ngược triệu chứng hội chứng não – gan Điều thấy bệnh nhân hôn mê gan xơ gan 1.3.5 Nhiễm độc mangan Chụp cộng hưởng từ sọ não bệnh nhân xơ gan thấy hình ảnh T1W globus pallidus tín hiệu tăng lắng đọng mangan Mangan thường gan tiết vào túi mật đến đường ruột sau theo phân ngồi Bệnh gan làm mangan khơng tiết bình thường mà đưa vào máu, tích tụ não gây độc hại cho não 1.4 Mô bệnh học não hội chứng não – gan Suy gan cấp tính gây hội chứng não - gan thường không thấy bất thường giải phẫu não rõ ràng, 38-50% bệnh nhân có phù não Phù não thay đổi thứ phát hội chứng Hội chứng não - gan mạn tính thấy nhân não, chất xám tiểu não vỏ não, mô nguyên sinh chất tế bào hình phì đại tăng lên đồng thời vỏ tế bào mỏng đi, tế bào thần kinh sợi thần kinh biến mất, có hoại tử vỏ não sâu, thấy tiểu não Lâm sàng 2.1 Hội chứng não - gan cấp tính mạn tính Biểu lâm sàng hội chứng não - gan thường phụ thuộc vào chất bệnh gan ban đầu Hội chứng não - gan cấp tính thường gặp viêm gan tối cấp, hoại tử gan tỉ lệ lớn suy gan cấp Sau vài ngày khởi phát bệnh, bệnh nhân dần vào tình trạng mê chết, mê khơng có triệu chứng báo trước Hội chứng não - gan mạn tính chủ yếu shunt nối cửa – chủ (portosystemic shunt) tạo thành tự nhiên tuần hoàn bàng hệ bệnh nhân bị xơ gan (hoặc) sau phẫu thuật tạo shunt portosystemic Biểu trạng thái thần kinh từ thờ đến sững sờ, thường tái phát, mạn tính nặng tình trạng mê Hội chứng não – gan thường xảy người bị xơ gan mà chế độ ăn có nhiều protein, bị chảy máu đường tiêu hóa trên, nhiễm trùng, cổ trướng, sử dụng số lượng lớn thuốc lợi tiểu kali Trong giai đoạn cuối xơ gan, biểu bệnh não – gan thường khởi đầu từ từ, hôn mê sâu dần cuối bệnh nhân tử vong Quan sát thay đổi chức não, có lợi cho chẩn đốn điều trị sớm Đánh giá hiệu điều trị dựa mức độ thay đổi ý thức, biểu thần kinh thay đổi điện não đồ 2.2 Phân loại giai đoạn hội chứng não -gan theo hệ thống phân loại West Haven: - Giai đoạn 0: + Thay đổi tính cách hành vi + Thay đổi trí nhớ, giảm khả tập trung, suy giảm chức trí tuệ, phối hợp + Khơng có Asterixis (chứng suy tư vận động) bệnh lý biểu suy yếu trì tư vận động, gây bất thường chức trung tâm vận động gian não thất phụ trách điều hòa trương lực vận động đối kháng liên quan đến việc trì tư Cũng phát asterixis nghiệm pháp viết: Đưa cho bệnh nhân bút đọc cho bệnh nhân viết, có Astericis nét chữ run - Giai đoạn 1: + Thiếu nhận thức không đáng kể + Rút ngắn khả ý + Hypersomnia (là loại rối loạn giấc ngủ gặp Rối loạn Hypersomnia khiến giấc ngủ kéo dài tới 18 tiếng/ngày kéo dài từ ngày sang ngày khác, chí tuần) Mất ngủ, đảo ngược mơ hình giấc ngủ + Trầm cảm, khó chịu Có thể có Asterixis - Giai đoạn 2: + Thờ lãnh đạm + Mất phương hướng + Bất lịch hành vi + Asterixis biểu rõ + Tăng trương lực cơ, dấu hiệu Flapping – Tremor (+) + Run gan: để cẳng tay thẳng góc với cánh tay đặt mặt giường, thấy bàn tay run, giật nhanh không đều, rối loạn trương lực liên đốt + Buồn ngủ, ngủ lịm, thay đổi tính cách rõ ràng, hành vi khơng phù hợp, phương hướng liên tục, thường thời gian - Giai đoạn 3: + Ngủ gật tỉnh kích thích + Mất định hướng thời gian địa điểm, nhầm lẫn, trí nhớ + Thường xuyên giận dữ, hiểu lời nói + Dấu hiệu Flapping – Tremor (+) - Giai đoạn 4: + Hơn mê có khơng có phản ứng với kích thích đau đớn 2.3 Triệu chứng lâm sàng hội chứng não – gan Giai đoạn 1: giai đoạn báo trước Thay đổi nhẹ cá tính rối loạn hành vi, chẳng hạn hưng phấn, kích động sợ hãi, rối loạn tiểu tiện hay đại tiện không tự chủ Câu trả lời bệnh nhân cịn xác, phát âm từ khơng rõ ràng tương đối chậm, run cịn gọi run gan có asterixis, Bất bình thường điện não đồ (EEG), Giai đoạn kéo dài vài ngày vài tuần, triệu chứng không rõ ràng, dễ bị bỏ qua Giai đoạn 2: tiền hôn mê Ý thức nhầm lẫn, rối loạn giấc ngủ, rối loạn hành vi Xuất triệu chứng phương hướng hiểu biết giảm sút, không xác định thời gian, địa điểm nhầm lẫn khái niệm Khơng thể hồn thành phép tính đơn giản, khơng nhận biết hình khối đơn giản khối xây dựng, năm cánh, dao động lắc vv Nói líu lưỡi, rối loạn viết, hành vi bất thường phổ biến Rối loạn thời gian, ngủ ngày, chí ảo giác, sợ hãi, giận Bệnh tâm thần coi bình thường Thời gian bệnh nhân có dấu hiệu thần kinh quan trọng tăng phản xạ, tăng trương lực cơ, co cứng cẳng chân dấu hiệu Babinski dương tính Giai đoạn thấy bất thường điện não đồ (EEG) Cử động vơ thức xảy số bệnh nhân thất điều Giai đoạn 3: giai đoạn ngủ Tinh thần rối loạn, loạt dấu hiệu thần kinh kéo dài tăng hầu hết thời gian, bệnh nhân bị hôn mê, đánh thức cịn gọi tình trạng ngủ gà Trong thời gian thức trả lời câu hỏi, thường nhầm lẫn ảo giác Run triệu chứng thường thấy Tăng trương lực cơ, chân tay bắt chuồn chuồn Thường có bất thường dạng sóng điện não đồ Giai đoạn 4: mê Mất hồn tồn ý thức, khơng thể thức dậy kích thích Khó chịu với tư kích thích đau phản ứng, phản xạ gân tăng Hôn mê sâu, phản xạ thay đổi khác nhau, giảm trương lực cơ, có co giật kịch phát, rung giật mắt tăng thơng khí EEG bất bình thường Ranh giới giai đoạn thường khơng rõ ràng, biểu lâm sàng giai đoạn chồng lên Tiến triển bệnh cải thiện sau điều trị, mức độ cải thiện lùi giai đoạn mê Số bệnh nhân với hội chứng não - gan mãn tính giai đoạn khác có tổn hại hệ thống thần kinh trung ương xảy với suy giảm tinh thần, điều hòa, biểu tạm thời tồn trở thành vĩnh viễn Lâm sàng giai đoạn tiềm ẩn bệnh não – gan: bệnh nhân khơng có biểu lâm sàng, tham gia vào hoạt động xã hội bình thường Trong lái xe, có nguy tai nạn giao thơng, nước phương tây coi trọng năm gần đây, phân loại giai đoạn lâm sàng bệnh não gan giai đoạn Tổn thương gan nghiêm trọng thường vàng da rõ ràng, bệnh não - gan, chảy máu tiêu hóa thở có mùi gan Bệnh diễn biến phức tạp loạt biến chứng nhiễm trùng, hội chứng gan thận phù não vv, biểu lâm sàng phức tạp 2.3 Cận lâm sàng - Xét nghiệm nồng độ amoniac máu: Bình thường nồng amoniac huyết máu tĩnh mạch lúc đói 40 ~ 70μg/dl Amoniac huyết máu tĩnh mạch lúc đói tương đối ổn định đáng tin cậy Hội chứng não - gan đặc biệt portosystemic shunt có nồng độ amoniac máu cao Trong suy gan cấp tính bệnh não, amoniac bình thường - Điện não đồ (EEG): EEG khơng phải định có giá trị chẩn đốn, mức độ định có ý nghĩa tiên lượng Thay đổi nhịp điệu sóng chậm điển hình, chủ yếu 4-7 lần phổ sóng θ, số xảy 1-3 lần sóng δ Tình trạng mê xảy thấy đồng thời hai mặt biến động cao đối xứng sóng δ - Test kiểm tra trí thơng minh đơn giản: Sử dụng test kiểm tra trí thơng minh giúp cho chẩn đốn sớm bệnh não - gan hữu ích Test bao gồm văn bản, vẽ, xây dựng khối, xếp có ngơi năm cánh với que diêm, vv - Chẩn đốn hình ảnh: Bệnh nhân bị bệnh gan cấp tính, hình ảnh CTscan sọ não MRI sọ não thấy phù não Bệnh nhân bị bệnh gan mạn tính thấy mức độ khác teo não Ngoài ra, chụp cộng hưởng từ sọ não bệnh nhân xơ gan hiển thị T1W globus pallidus thấy tăng tín hiệu nhiễm độc mangan tính Hình 2: Các tế bào não gọi tế bào hình từ bệnh nhân nghiện rượu 51 tuổi bị xơ gan tử vong hôn mê (hội chứng não - gan) Hình ảnh cho thấy hai loại tế bào hình bình thường (N), có hạt nhân tối, tế bào hình Alzheimer loại II (Alz), đặc trưng hội chứng não - gan, có màu nhạt, hạt nhân mở rộng Hình 3: Hình ảnh cộng hưởng từ (MRI) bệnh nhân xơ gan độ tuổi (P) Ở bệnh nhân nghiện rượu, tín hiệu bất thường cường độ cao (mũi tên) phát hai phía não khu vực gọi cầu nhạt Chẩn đoán chẩn đoán phân biệt 3.1 Chẩn đoán Chẩn đoán bệnh não gan dựa vào: - Bệnh nhân có bệnh gan nặng (hoặc) làm shunt nối thông cửa – chủ - Rối loạn tâm thần, buồn ngủ hôn mê - Có yếu tố nguy cơ: suy thận, nhiễm trùng, xuất huyết tiêu hóa, táo bón, dùng thuốc (ma tuý, thuốc an thần) có ảnh hưởng đến hệ thống thần kinh trung ương, thuốc lợi tiểu, tình trạng tải protein chế độ ăn uống Những yếu tố làm tăng sản xuất chất độc hại não - Tăng amoniac máu - Run - Điện não đồ thay đổi điển hình có giá trị tham khảo quan trọng - Test kiểm tra trí thơng minh thấy bất thường cho phép chẩn đoán hội chứng não gan lâm sàng (hội chứng não - gan tiềm tàng) 3.2 Chẩn đoán phân biệt - Các triệu chứng tâm thần biểu bật hội chứng não - gan, cần chẩn đoán phân biệt với bệnh rối loạn tâm thần, - Hôn mê gan nhầm lẫn với mê bệnh khác tiểu đường, hạ đường huyết, nhiễm độc ure máu, tai biến mạch máu não, nhiễm trùng não liều thuốc an thần Để chẩn đoán phân biệt cần hỏi kỹ tiền sử bệnh gan kiểm tra kích thước lách, chức gan, amoniac máu, làm điện não đồ xét nghiệm khác giúp chẩn đoán bệnh chẩn đoán phân biệt Điều trị Hội chứng não gan chưa có liệu pháp điều trị đặc hiệu nên cần điều trị toàn diện: 4.1 Loại bỏ yếu tố nguy Một số yếu tố gây làm nặng thêm hội chứng não - gan Ở bệnh nhân xơ gan, thuốc tăng thời gian bán hủy thể, gây độc cho não não bệnh nhân tăng nhạy cảm, phần lớn chịu đựng gây mê, giảm đau, miên, thuốc an thần loại thuốc khác, chẳng hạn sử dụng khơng đúng, gây mê Khi bệnh nhân có co giật kích động, sử dụng morphin dẫn xuất paraldehyde nó, chloral hydrate, meperidine, thuốc an thân cần giảm liều (1/2 1/3) giảm số lần dùng ngày Đôi cần sử dụng thuốc kháng histamin chlorpheniramine để thay cho thuốc chống loạn thần Phải kiểm soát kịp thời nhiễm trùng chảy máu đường tiêu hóa trên, tránh sử dụng kéo dài liều cao thuốc lợi tiểu kali chọc tháo dịch cổ trướng nhanh Lưu ý điều chỉnh nước, điện giải cân acid-base quan 4.2 Giảm hấp thu chất độc từ đường ruột - Chế độ ăn giảm protein bắt đầu vòng vài ngày Cung cấp hàng ngày lượng calo 1.200-1.600 calo đủ vitamin, đủ carbohydrate Nếu bệnh nhân hôn mê cần cho ăn qua ống thơng qua mũi vào dày Chất béo làm chậm tiêu dày nên sử dụng Cho dung dịch chất lỏng với 25% sucrose glucose, lượng kcal ml, ~ 6g axit amin thiết yếu hàng ngày Để làm dày nên dừng cho ăn, nuôi dưỡng thay truyền tĩnh mạch sâu dung dịch glucose 25% để trì dinh dưỡng Khi truyền lượng lớn glucose giai này, phải thận trọng hạ kali máu, suy tim phù não Khi thức tỉnh trở lại tăng dần lượng protein đến 40 ~ 60g/ngày Nguồn gốc khác protein có xu hướng gây mê khác nhau, protein thịt có tỉ lệ gây bệnh não lớn nhất, protein sữa, thấp protein thực vật Vì vậy, để sửa chữa cân nitơ âm tính bệnh nhân nên sử dụng protein thực vật tốt Protein thực vật có chứa methionine, axit amin thơm, axit amin chuỗi nhánh protein động vật, làm tăng tiết nitơ qua phân Ngoài ra, thuốc nhuận tràng có tác dụng có lợi, áp dụng cho bệnh nhân bị bệnh não gan - Thuốc xổ hay thuốc tẩy để loại bỏ chậm lưu thông đường ruột, loại bỏ máu chất đạm khác, pha dung dịch với nước muối axit (ví dụ pha lỗng dung dịch axit axetic) Thuốc xổ, uống miệng bơm vào ống thông qua mũi magnesium sulfate 25% từ 30 ~ 60ml Ở bệnh nhân có Shunt Portosystemic bị bệnh não cấp tính cho lactulose 500ml thụt biện pháp điều trị khuyến cáo - Ức chế vi khuẩn phát triển đường ruột: neomycin uống ~ 4g/ngày chọn paromomycin, kanamycin, ampicillin có hiệu tốt Uống metronidazol 0,2 g, lần ngày hiệu neomycin gây rối loạn chức thận - Lactulose (lactulose, β-galactosidofructose) sau uống, đại tràng vi khuẩn tạo axit lactic axit axetic làm ruột có tính axit, làm giảm hình thành hấp thụ amoniac Ngừng neomycin bệnh nhân cần điều trị lâu dài với lactulose thuốc sorbitol Xi-rô lactulose bột, liều hàng ngày 30 ~ 100ml 30 ~ 100g chia ba lần, liều lượng nhỏ, để điều chỉnh 2-3 lần vệ sinh hàng ngày, phân có pH = ~ phù hợp Tác dụng phụ gây đau bụng, buồn nôn nôn Sữa sorbitol (1actitol, β-galactosido-sorbitol) lactulose tương tự disaccharide làm thành dạng viên xi-rô, dễ bảo quản, trao đổi chất hiệu lactulose liều lượng hàng ngày 30g, uống ba lần Trong năm gần đây, người ta phát thiếu lactase ruột kết số đông người, nên chất latose lên men vi khuẩn làm giảm độ pH phân, giảm hàm lượng amoniac, để điều trị bệnh não gan, ảnh hưởng lactulose lactose giống nhau, lactose có giá rẻ Bệnh não cấp tính portosystemic shunt, hiệu lực lactulose Liều hai lần ngày, lần 5g đường uống 4.3 Thúc đẩy chuyển hóa chất độc hại, sửa chữa rối loạn chuyển hóa acid amin Sử dụng thuốc làm giảm amoniac: - Glutamat kali (mỗi 6.3g/20ml, 34mmol kali) glutamat natri (mỗi 5.75g/20ml, natri 34mmol) pha dung dịch glucose truyền tĩnh mạch lần/ngày Sử dụng glutamate kali hay natri, tùy thuộc vào nồng độ kali, nồng độ natri huyết tình trạng bệnh, thiểu niệu cần hạn chế đưa kali vào, cổ trướng cần giảm natri - Arginine 10 ~ 20g pha vào glucose truyền tĩnh mạch ngày lần, thuốc gây kích thích tổng hợp urê, thuốc có tính axit nên cho bệnh nhân có độ pH máu cao Thuốc hạ amoniac tác dụng tốt bệnh nhân có portosystemic shunt, tốt bệnh nhân có hội chứng não - gan mạn tính, viêm gan gây hôn mê gan cấp nặng không nên dùng - Natri benzoat đường uống có tác dụng kết hợp với nitơ lại glycine glutamine để tạo thành axit hippuric thải trừ qua thận, làm giảm amoniac máu - Axit glutamine uống kết hợp để tạo thành axit hippuric không độc hại thải trừ qua thận, làm giảm nồng độ amoniac - Ornithine-α-ketoglutarate ornithine aspartate làm giảm đáng kể vai trò amoniac 4.4 Điều chỉnh tỉ lệ amino acid chuỗi nhánh Sử dụng BCAA (Branched-Chain Amino Acids) đường uống tiêm tĩnh mạch để điều chỉnh tỉ lệ amino acid chuỗi nhánh BCAA bao gồm loại amino acid: leucine, isoleucine, and valine Tên gọi BCAA bắt nguồn từ cấu trúc hợp chất này: leucine, isoleucine valine acid amin chuỗi nhánh, đặt tên chuỗi acid amino phân nhánh (BCAA) Về mặt lý thuyết, điều chỉnh cân q trình chuyển hóa acid amin gây ức chế dẫn truyền thần kinh sai não, tác dụng với bệnh nhân có shunt cửa – chủ tranh cãi Axit amin chuỗi nhánh thấp mức trung bình có vai trị gây hôn mê BCAA lựa chọn cho bệnh nhân cần hạn chế thực phẩm protein, lượng vừa đủ giàu nhánh chuỗi amino axit hỗn hợp có tác dụng phục hồi chức não bệnh nhân cân nitơ tỏ có hiệu an toàn 4.5 Sử dụng hợp chất đối kháng thụ thể GABA/BZ - Bicuculline chất đối kháng thụ thể GABA - Flumazenil thuốc an thần đối kháng thụ thể BZ Ứng dụng Flumazenil với liều lượng lớn truyền tĩnh mạch (Flumazenil 15mg truyền tĩnh mạch trở lên) báo cáo, 45% thất bại viêm gan tối cấp gây bệnh não, 78% thành công cải thiện triệu chứng bệnh nhân xơ gan hôn mê cho thấy tiềm tốt, triệu chứng tái phát sau ngưng truyền vài Một nghiên cứu khác báo cáo liều tiêm tĩnh mạch Flumazenil 0,2mg thấy điện não đồ khơng có cải thiện sau phút, liều lượng tăng lên đến 0,4mg, sau 0,8mg, ~ 2mg, đến trường hợp tổng liều 9.6mg, 14 bệnh nhân có cải thiện chiếm 71% Một nghiên cứu khác với liều 10ml 0,5 mg pha với nước muối 0,9% tiêm tĩnh mạch vịng phút, sau truyền thêm 250ml nước muối 0,9% 30 phút bệnh nhân xơ gan có triệu chứng hội chứng não - gan thấy triệu chứng cải thiện tốt 4.6 Ghép gan Cho đến ghép gan biện pháp hoàn hảo điều trị xơ gan hội chứng não-gan, nhiên thiếu nguồn tạng hiến trở ngại phương pháp Phòng ngừa - Chủ động phòng ngừa bệnh gan - Bệnh nhân bị bệnh gan nên tránh tất yếu tố nguy gây bệnh não gan - Cần theo dõi sát bệnh nhân bị bệnh gan để phát hội chứng não - gan hôn mê gan đầu giai đoạn tiền triệu điều trị thích hợp phát điều trị sớm thường mang lại kết tốt Tiên lượng Nếu phát sớm loại bỏ yếu tố nguy chảy máu đường tiêu hóa cao, giảm kali máu vv, tiên lượng tốt Nếu chức gan tốt, nên thực phẫu thuật tạo shunt cửa chủ, ăn protein cao gây hội chứng não – gan portosystemic shunt tiên lượng tốt Báng bụng, vàng da, xu hướng chảy máu, suy giảm nặng chức gan nặng có tiên lượng xấu Suy gan tối cấp gây bệnh não gan có tiên lượng xấu PGS.TS Hà Hồng Kiệm, BV 103 ... chứng não – gan Suy gan cấp tính gây hội chứng não - gan thường không thấy bất thường giải phẫu não rõ ràng, 38-50% bệnh nhân có phù não Phù não thay đổi thứ phát hội chứng Hội chứng não - gan. .. sàng 2.1 Hội chứng não - gan cấp tính mạn tính Biểu lâm sàng hội chứng não - gan thường phụ thuộc vào chất bệnh gan ban đầu Hội chứng não - gan cấp tính thường gặp viêm gan tối cấp, hoại tử gan tỉ... nguy gây hội chứng não - gan bệnh nhân bị bệnh gan 1.3 Sinh bệnh học Sinh bệnh học hội chứng não - gan đến chưa hiểu đầy đủ Người ta cho sở sinh lý bệnh hội chứng não - gan suy tế bào gan luồng