Khảo sát chỉ số huyết động của động mạch thận bằng siêu âm doppler ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2

Đề tài nghiên cứu nhằm mục tiêu: Khảo sát biến đổi một số CSHĐ tại động mạch rốn và nhu mô thận: vận tốc đỉnh tâm thu, vận tốc cuối tâm trương, vận tốc trung bình, chỉ số trở kháng, chỉ số đập ở bệnh nhân đái tháo đường type 2; Tìm hiểu mối liên quan giữa chỉ số huyết động của động mạch tại rốn và nhu mô thận với thể lâm sàng biến chứng thận, tuổi Bn, thời gian phát hiện bệnh, HA, mức lọc cầu thận ở bệnh nhân đái tháo đường type 2.

Bệnh viện Đa khoa Thống Nhất Đồng Nai KHẢO SÁT CHỈ SỐ HUYẾT ĐỘNG CỦA ĐỘNG MẠCH THẬN BẰNG SIÊU ÂM DOPPLER Ở BÊNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TYP2 Lê Văn Lương17 TÓM TẮT Khảo sát số huyết động (CSHĐ) động mạch thận 102 BN ĐTĐ typ so sánh với số tương ứng 32 người khỏe mạnh thuộc nhóm chứng Các CSHĐ bao gồm: Vận tốc đỉnh tâm thu (Vs), vận tốc cuối tâm trương(Vd), vận tốc trung bình (Vm), số đập (PI), số trở kháng (RI) xác định siêu âm Doppler Kết cho thấy: Giảm giá trị VS, Vd, Vm; tăng số PI, RI rốn nhu mơ thận; rốn thận cao so với nhu mô thận Tỷ lệ BN giảm Vs, Vd, Vm; tăng PI, RI cao so với BN có số tương ứng mức bình thường Các số vận tốc tương quan nghịch; PI,RI tương quan thuận với tuổi BN PI, RI tương quan thuận với thời gian phát ĐTĐ RI tăng BN có TH Kết luận: Ở BN ĐTĐ typ CSHĐ biên đổi theo xu hướng giảm vận tốc dòng chảy, tăng số đập số trở kháng RI tương quan thuận với tuổi, thời gian phát bệnh, tăng BN có TH kèm theo I ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường typ bệnh chuyển hóa mạn tính có nhiều biến chứng, gây tàn phế tử vong cao Bệnh thận mạn ĐTĐ biến chứng mạch máu nhỏ xuất sớm, cuối c ng dẫn đến suy thận mãn giai đoạn cuối Cơ chế bệnh sinh chủ yếu gây tổn thương thận rối loạn huyết động toàn thân chỗ, rối loạn chuyển hóa dẫn đến xơ vữa mao mạch cầu thận Rối loạn huyết động động mạch thận dẫn đến tổn thương cấu trúc thận sau suy giảm chức thận Rối loạn huyết động thận biểu sớm tổn thương thận, biến đổi trước xuất microalbumin niệu Các CSHĐ động mạch thận xác định dựa vào siêu âm Doppler Đề tài nghiên cứu nhằm mục tiêu: Khảo sát biến đổi số CSHĐ động mạch rốn nhu mô thận: vận tốc đỉnh tâm thu, vận tốc cuối tâm trương, vận tốc trung bình, số trở kháng, số đập BN ĐT Đ type 2 Tìm hiểu mối liên quan số huyết động động mạch rốn nhu mô thận với thể lâm sàng biến chứng thận, tuổi Bn, thời gian phát bệnh, HA, mức lọc cầu thận BN ĐTĐ typ II ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tƣợng: Gồm 134 đối tượng chia thành 02 nhóm: - Nhóm nghiên cứu: 102 BN ĐTĐ typ - Nhóm chứng: 32 người khỏe mạnh thuộc nhóm chứng + Tiêu chuẩn lựa chọn BN: - BN chẩn đoán ĐTĐ typ Phát lần đầu điều trị - Có chưa có biến chứng mạch máu lớn, mạch máu nhỏ + Tiêu chuẩn loại trừ BN: - Đang có biến chứng nặng hôn mê, tiền hôn mê, nhồi máu tim cấp tính, suy tim nặng Tắc mạch máu thận - Hình ảnh siêu âm mạch máu thận khơng rõ 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu * Thiết kế nghiên cứu: Tiến cứu, mơ tả cắt ngang, có đối chứng * Địa điểm thời gian nghiên cứu:Tại BVĐK Thống Nhất - Đồng Nai Từ tháng 6/2012 đến tháng 5/2013 17 BSCK2, TK.Khám bệnh ,SĐT: 0918303071, Email: luongvl63@yahoo.com Kỷ yếu Đề tài nghiên cứu khoa học 131 Bệnh viện Đa khoa Thống Nhất Đồng Nai  Đ i với nhóm chứng: - Hỏi tiền sử sức khỏe - Khám lâm sàng, đo chiều cao, cân nặng, tần số tim, đo huyết áp - Xét nghiệm hóa sinh, cơng thức máu Xác định người khỏe mạnh - Siêu âm Doppler động mạch rốn nhu mô xác định CSHĐ: Vs, Vd, Vm, PI, RI  Đ i với nhóm bệnh nhân: + Hỏi tiền sử, Khám lâm sàng, HA, làm XN chẩn đoán đánh giá + Siêu âm thận mạch máu thận nhóm chứng Xử lý số liệu Bằng phần mềm SPSS 13.0 III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Biến đổi số huyết động động mạch thận Bảng 3.1 So sánh GTTB CSHĐ rốn nhu mô thận BN (n=102) p Chỉ số Rốn thận Nhu mô thận Vs (cm/s) 43,95 ± 4,47 23,55 ± 3,53 0,05 p1-2 > 0,05 GTTB số vận tốc dịng chảy ĐM rốn thận có xu hướng giảm dần theo mức độ tổn thương thận Bảng 3.7 Liên quan RI, PI ĐM rốn thận với biến chứng thận (n=102) Biến chứng thận PI RI Protein niệu (-) (n=31) 1,165 ± 0,183 0,654 ± 0,063 Microalbumin niệu (+) (n=29)2 1,232 ± 0,169 0,674 ± 0,052 Protein niệu (+) (n=28) 1,381 ± 0,151 0,726 ± 0,052 STMT (n=14)4 1,387 ± 0,089 0,732 ± 0,031 p4-1,2 < 0,05 p4-1,2 < 0,05 p3-1,2 < 0,05 p3-1,2 < 0,05 p ( NOV , Sheffe’s F-test) p3-4 > 0,05 p3-4 > 0,05 p1-2 > 0,05 p1-2 > 0,05 GTTB số PI, RI ĐM rốn thận có xu hướng tăng dần theo mức độ tổn thương thận Kỷ yếu Đề tài nghiên cứu khoa học 133 Bệnh viện Đa khoa Thống Nhất Đồng Nai Bảng 3.8 Liên quan CS vận tốc ĐM nhu mô thận với biến chứng thận (n=102) Biến chứng thận Vs (cm/s) Vd (cm/s) Vm (cm/s) Protein niệu (-) (n=31) 24,64 ± 3,61 9,81 ± 1,64 14,64 ± 2,31 Microalbumin niệu (+) (n=29)2 24,42 ± 3,74 8,84 ± 2,20 13,91 ± 2,42 Protein niệu (+) (n=28) 23,09 ± 2,68 7,46 ± 1,32 12,89 ± 1,56 STMT (n=14)4 21,79 ± 3,08 6,58 ± 1,08 12,81 ± 1,81 p4-1,2 < 0,05 p4-1,2 < 0,05 p4-1,2 < 0,05 p ( NOV , Sheffe’s F-test) p3-1 < 0,05 p3-1 < 0,05 GTTB số vận tốc dịng chảy ĐM nhu mơ thận có xu hướng giảm dần theo mức độ tổn thương thận Bảng 3.9 Mối liên quan PI, RI ĐM nhu mô thận với biến chứng thận Biến chứng thận PI RI Protein niệu (-) (n=31) 1,038 ± 0,162 0,623 ± 0,059 Microalbumin niệu (+) (n=29) 0,645 ± 0,068 1,109 ± 0,179 Protein niệu (+) (n=28) 1,262 ± 0,198 0,691 ± 0,051 STMT (n=14) 1,292 ± 0,112 0,718 ± 0,032 p4-1,2 < 0,05 p4-1,2 < 0,05 p3-1 < 0,05 p3-1 < 0,05 p ( NOV , Sheffe’s F-test) p3-4 > 0,05 p3-4 > 0,05 p1-2 > 0,05 p1-2 > 0,05 Chỉ số trở kháng, số đập tăng dần theo mức độ tổn thương thận.Bảng 3.10 Mối liên quan CSHĐ ĐM rốn thận với HA Không THA THA p Chỉ số (n = 63) (n = 39) Vs (cm/s) 44,86 ± 4,17 46,86 ± 4,62 > 0,05 Vd (cm/s) 14,74 ± 3,62 15,92 ± 3,32 > 0,05 Vm (cm/s) 24,48 ± 3,44 25,64 ± 3,21 > 0,05 PI 1,258 ± 0,198 1,269 ± 0,166 > 0,05 RI 0,664 ± 0,069 0,714 ± 0,066 < 0,05 RI BN TH cao so với BN không THA Bảng 3.11 Mối liên quan CSHĐ ĐM nhu mô thận với HA Không THA THA p Chỉ số (n = 63) (n = 39) Vs (cm/s) 23, 41 ± 2,82 25,21 ± 3,72 > 0,05 Vd (cm/s) 8,27 ± 2,28 8,28 ± 2,11 > 0,05 Vm (cm/s) 13,81 ± 2,24 14,71 ± 2,43 > 0,05 PI 1,138 ± 0,024 1,178 ± 0,021 > 0,05 RI 0,650 ± 0,057 0,672 ± 0,055 < 0,05 - RI BN TH cao so với BN không TH CSHĐ khác tương đương Bảng 3.12 Mối tương quan CSHĐ ĐM rốn thận với tuổi (n = 102) Phƣơng trình Giá trị Chỉ số r p Vs (cm/s) - 0,34 < 0,01 y = - 0,134x + 51,564 Kỷ yếu Đề tài nghiên cứu khoa học 134 Bệnh viện Đa khoa Thống Nhất Đồng Nai Vd (cm/s) - 0,42 < 0,01 y = - 0,148x + 22,793 Vm (cm/s) - 0,31 < 0,01 y = - 0,146x + 31,780 PI 0,36 < 0,01 y = 0,008x + 0,812 RI 0,4 < 0,01 y = 0,003x + 0,525 Vận tốc dòng chảy tương quan nghịch, RI, PI tương quan thuận với tuổi BN Bảng 3.13 Mối tương quan CSHĐ ĐM rốn thận với MLCT Giá trị Phƣơng trình Chỉ số tƣơng quan r p Vs (cm/s) 0,5 < 0,01 y = 0,091x + 39,373 Vd (cm/s) 0,63 < 0,01 y = 0,088 x + 9,314 Vm (cm/s) 0,54 < 0,01 y = 0,077x + 20,213 PI - 0,49 < 0,01 y = - 0,004x + 1,463 RI - 0,52 < 0,01 y = - 0,001x + 0,762 Vận tốc dòng chảy tương quan thuận, PI RI tương quan nghịch với MLCT Bảng 3.14 Mối tương quan CSHĐ ĐM nhu mơ thận với MLCT Phƣơng trình Giá trị tƣơng quan Chỉ số r p Vs (cm/s) 0,4 < 0,01 y = 0,056 + 21,32 Vd (cm/s) 0,66 < 0,01 y = 0,06x + 4,814 Vm (cm/s) 0,5 < 0,01 y = 0,053x + 11,328 PI - 0,5 < 0,01 y = - 0,004x + 1,41 RI - 0,53 < 0,01 y = - 0,002 + 0,685 Vận tốc dòng chảy ĐM nhu mô thận tương quan thuận, PI RI tương quan nghịch với mức lọc cầu thận Bảng 3.15 Mối tương quan CSHĐ ĐM rốn thận với thời gian phát ĐTĐ Phƣơng trình Giá trị tƣơng quan Chỉ số r p Vs (cm/s) - 0,04 > 0,05 Vd (cm/s) - 0,179 > 0,05 Vm (cm/s) 0,172 > 0,05 PI 0,350 < 0,05 y = 0,011x + 1,216 RI 0,354 < 0,05 y = 0,004x + 0,572 Chỉ số PI RI tương quan thuận có ý nghĩa, số vận tốc dịng chảy tương quan nghịch khơng có ý nghĩa với thời gian phát bệnh IV BÀN LUẬN 4.1 Đặc điểm chung đối tƣợng nghiên cứu 4.1.1 Tu i v giới Nhóm BN ĐTĐ tuổi trung bình 59 Nữ chiếm 67,6%, nam 32,3% 4.1.2 Tỷ lệ biến chứng thận giai đoạn nhóm nghiên cứu: Trong số 102 BN thuộc giai đoạn, tỷ lệ biến chứng thận giai đoạn protein niệu (-): 30,4%, Microalbumin niệu (+) 28,4%, protein niệu (+) chưa có suy thận 27,5%, suy thận mạn tính giai đoạn 13,7% Nếu phân theo giai đoạn bệnh thận mạn tính: giai đoạn (52,9%), giai đoạn (33,3%), giai đoạn (9,9%), giai đoạn (3,9%) Kỷ yếu Đề tài nghiên cứu khoa học 135 Bệnh viện Đa khoa Thống Nhất Đồng Nai 4.2 Chỉ số huyết động động mạch thận 4.2.1 Các thông s huyết động củ động mạch thận • Kết nghiên cứu nhóm chứng: Ở hai thận hai vị trí rốn - rốn nhu mô - nhu mô, GTTB CSHĐ thu ổn định khác biệt hai bên (p > 0,05) Tuy nhiên so sánh GTTB CSHĐ rốn so với nhu mô hai thận lại có khác biệt rõ rệt Các số vận tốc rốn thận cao nhu mô thận, số trở kháng số đập nhu mô thận cao rốn thận • Kết nhóm biến chứng thận ĐTĐ tương tự nhóm chứng • Kết so sánh nhóm nghiên cứu nhóm chứng: So sánh giá trị trung bình số huyết động động mạch thận rốn thận nhóm bệnh nhóm chứng thấy khác biệt có ý nghĩa So sánh giá trị trung bình số huyết động động mạch thận nhu mơ thận nhóm bệnh nhóm chứng thấy khác biệt có ý nghĩa + Các số vận tốc ĐM thận nhóm NC ln thấp nhóm chứng + Chỉ số RI số PI tăng cao, có ý nghĩa so với nhóm chứng - GTTB số CSHĐ ĐM nhu mô thận người khỏe mạnh kết nghiên cứu tương đương so với số tác giả nước - GTTB số CSHĐ ĐM thận BN ĐTĐ typ kết nghiên cứu tương đương với kết số tác giả nước 4.3 Mối tƣơng quan CSHĐ động mạch thận với số thông số 4.3.1 Tương qu n giữ CS Đ với mức độ t n thương v gi i đoạn bệnh thận mạn tính bệnh nh n đái thái đường Kết nghiên cứu cho thấy mức độ protein niệu (-), microalbumin niệu (+) tốc độ dịng máu thay đổi khơng nhiều, BN protein niệu (+) chưa suy thận suy thận vận tốc dòng máu động mạch thận giảm RI PI tăng dần Điều cho thấy mức độ biến chứng thận nặng tổn thương ĐM thận nhiều, mức độ xơ cứng xơ vữa ĐM ngày tăng làm cho ĐM hẹp dần mức độ biến chứng thận tăng lên - Tại nhu mô thận kết thu tương tự rốn thận Tuy nhiên số huyết động thu động mạch rốn thận ln cao số huyết động thu nhu mô thận giai đoạn biến chứng thận Vận tốc dòng máu giai đoạn protein niệu (-), microalbumin niệu (+) giảm khơng đáng kể, cịn giai đoạn suy thận vận tốc dòng máu giảm nhiều Ở giai đoạn protein niệu (+) chưa suy thận có suy thận mạn tính RI PI tăng lên rõ rệt Kết ph hợp với tổn thương mô bệnh học BN ĐTĐ typ có biến chứng thận Vữa xơ động mạch biểu chủ yếu gây biến chứng thận, mà VXĐM dẫn đến hẹp kính mạch máu, làm cho động mạch xơ cứng Tất biến đổi gây ảnh hưởng đến số huyết động thận 4.3.2 Tương qu n giữ CS Đ củ ĐM thận với s thông s + Tương quan số huyết động động mạch thận với huyết áp - Chỉ số RI nhóm BN ĐTĐ có TH có xu tăng BN ĐTĐ khơng có TH khác biệt có ý nghĩa thống kê Còn CSHĐ khác tương đương - Tương quan CSHĐ ĐM thận với tuổi BN ĐTĐ typ2 Kết nghiên cứu thấy có mối tương quan nghịch Vs, Vd, Vm với tuổi BN ĐTĐ typ 2, tuổi cao vận tốc dòng máu ĐM thận giảm - Tương quan thuận tuổi RI PI, tuổi BN cao RI PI tăng + Tương quan CSHĐ với mức lọc cầu thận Kết nghiên cứu: Vs, Vd, Vm rốn thận có mối tương quan thuận tương đối chặt với MLCT MLCT giảm vận tốc dịng máu giảm Kỷ yếu Đề tài nghiên cứu khoa học 136 Bệnh viện Đa khoa Thống Nhất Đồng Nai Các số RI PI có tương quan nghịch, tổn thương thận mà dẫn đến giảm mức lọc cầu thận nguyên nhân tổn thương mạch máu + Tương quan CSHĐ ĐM thận với thời gian phát bệnh Kết cho thấy có mối liên quan Vs, Vd, Vm với thời gian phát bệnh ĐTĐ Các số RI PI có tương quan thuận mức độ trung bình với thời gian phát bệnh ĐTĐ, thành ĐM xơ vữa, xơ cứng nhiều hậu tăng sức trở kháng mạch máu KẾT LUẬN Biến đổi số huyết động mạch máu thận BN ĐTĐ typ + Giảm giá trị trung bình Vs, Vd, Vm; Tăng RI PI động mạch rốn thận động mạch nhu mơ thận Giá trị trung bình Vs, Vd, Vm, RI PI động mạch rốn thận cao có ý nghĩa so với nhu mơ thận (p < 0,05) + Tại động mạch vùng rốn thận, số lượng BN có giảm Vs, Vd, Vm chiếm tỷ lệ là: 59,8%, 70,6%, 67,6%; Tăng RI PI chiếm tỷ lệ là: 74,5% 62,7% + Tại động mạch vùng nhu mô thận, số lượng BN có giảm Vs, Vd, Vm chiếm tỷ lệ là: 56,9%, 66,6%, 55,9%; Tăng RI PI chiếm tỷ lệ là: 83,3% 76,5% Mối tƣơng quan CSHĐ động mạch thận với số yếu tố + Các số vận tốc dòng chảy nhu mô thận rốn thận giảm dần theo mức độ tổn thương thận Ngược lại số RI PI tăng dần theo mức độ tổn thương thận + Chỉ số RI ĐM nhu mô thận rốn thận BN ĐTĐ có TH cao so với bệnh nhân khơng có THA Các số khác tương đương + Các số vận tốc dòng chảy động mạch rốn thận tương quan nghịch, số trở kháng số đập tương quan thuận với tuổi bệnh nhân + Các số vận tốc dòng chảy ĐM rốn nhu mô thận tương quan thuận, số RI số PI tương quan nghịch mức độ chặt có ý nghĩa với mức lọc cầu thận + Chỉ số trở kháng, số đập động mạch rốn thận tương quan thuận có ý nghĩa, số vận tốc dịng chảy tương quan nghịch chưa có ý nghĩa với thời gian phát bệnh đái tháo đường typ TÀI LIỆU THAM KHẢO Cao Xuân Cƣơng (2012) “ Nghiên cứu số huyết động động mạch thận rốn nhu mô thận siêu âm Doppler bệnh nhân đái tháo đường typ 2.” Luận văn thạc sỹ y học – HVQY Bakris GL, William M, Dwork L, et al (2000) Preserving renal function in adults with hypertention and diabetes: a consensus approach National Kidney Foundation Hypertention and Diabetes Excutive Committees Working Group Am J Kidney Dis; 36: pp646-661 Gunther Anne, Aksel Foss, Hallvard Holdaas (2008) Increased peak systolic velocity in the renal artery of paediatric kidneys transplanted to adult recipients Oxford Journals Medicine Nephrology Dialysis Transplantation 23 (12): pp 4041-4043 Gunnar H Heine, Birgit Reichart, Christof Ulrich, et al (2007) Do ultrasound renal resistance indices reflect systemic rather than renal vascular damage in chronic kidney disease? Nephrol Dial Transplant 22 (1): pp.163-170 Hamano Kumiko, Ai Nitta, et al (2008) Associations of Renal Vascular Resistance With Albuminuria and Other Macroangiopathy in Type Diabetic Patients Diabetes Care; 31 (9): pp.1853-1857 Hamano Kumiko, Shuzo Kobayshi, et al (2008) Associations of Renal Vascular Resistance With Albuminuria and Other Macroangiopathy in Type Diabetic Patients Diabetes Care 31: pp.1853–1857 Kỷ yếu Đề tài nghiên cứu khoa học 137 Bệnh viện Đa khoa Thống Nhất Đồng Nai Hiroshi Kitamura, Fujimoto Hiroyuki, Tobisu Ken-ichi, et al (2004) Dynamic Computed Tomography and Color Doppler Ultrasound of Renal Parenchymal Neoplasms: Correlations with Histopathological Findings Jpn J Clin Oncol 34 (2): pp.78-81 Ishimura Eiji, Yoshiki Nishizawa, et al (2005) Intrarenal hemodynamic abnormalities in diabetic nephropathy measured by duplex Doppler sonography Kidney International pp.1920-1927 Keogan T Mary, Mark A Kliewer, Barbara S Hertzberg, et al (1996) Renal resistive indexes: Variability in Doppler US measurement in a Healthy Population Radiology 199: pp.165-169 10 Kim SH, Kim SM, Lee HK, et al (2002) Diabetic nephropathy: duplex Doppler ultrasound findings Diabetes Resclin Pract; 18: pp.102-86 11 Miralles Manuel, Marc Cairols, Jordi Cotillas, et al (2006) Value of Doppler parameters in the diagnosis of renal artery stenosis Journal of vascular surgery volume 23, Number 3; pp.428-435 12 National Kidney Foundation's Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKFKDOQI™) Diabetes and Chronic Kidney Disease Stages 1-4: pp.1-17 13 Pistrosch Frank, Andrea Natali, Markolf Hanefeld, (2011) Is Hyperglycemia a Cardiovascular Risk Factor? Diabetes care 34 (2): S128-S131 14 Raff Ulrike, Thomas K Schwarz, Bernhard M.W, et al (2009) Renal resistive index - a valid tool to assess renal endothelial function in humans? Diabetes care 24: pp 18691874 15 Toshihiro Sugira and Akira Wada (2009) Resistive index predicst renal prognosis in chronic kidney disease Nephrol dial transplan 24: pp 2780-2785 16 Zhang Yu-hong (2011) Valuation of color Doppler ultrasound in monitoring hemodynamic parameters following renal transplantation Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research 15; (18); pp.3263-64 Kỷ yếu Đề tài nghiên cứu khoa học 138 ... THA p Chỉ số (n = 63) (n = 39) Vs (cm/s) 23 , 41 ± 2, 82 25 ,21 ± 3, 72 > 0,05 Vd (cm/s) 8 ,27 ± 2, 28 8 ,28 ± 2, 11 > 0,05 Vm (cm/s) 13,81 ± 2, 24 14,71 ± 2, 43 > 0,05 PI 1,138 ± 0, 024 1,178 ± 0, 021 >... cứu khoa học 135 Bệnh viện Đa khoa Thống Nhất Đồng Nai 4 .2 Chỉ số huyết động động mạch thận 4 .2. 1 Các thông s huyết động củ động mạch thận • Kết nghiên cứu nhóm chứng: Ở hai thận hai vị trí rốn... khơng có STMT3 42, 29 ± 6,43 10,98 ± 2, 76 21 ,1 02 ± 3, 82 STMT4 41, 32 ± 3, 72 10,68 ± 1,61 21 ,64 ± 2, 51 p4-1 ,2 < 0,05 p4-1 ,2 < 0,05 p4-1 ,2 < 0,05 p3-1 ,2 < 0,05 p3-1 ,2 < 0,05 p3-1 ,2 < 0,05 p ( NOV