Sàng lọc các phân tử nhỏ có khả năng gắn kết trên interleukin 5 và thụ thể interleukin 5

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH V À D Y À ỌC CÁC PHÂN TỬ NHỎ CÓ KHẢ Ă ẮN KẾT TRÊN INTERLEUKIN-5 VÀ THỤ THỂ INTERLEUKI-5 VĂ T ẠC T ỒC DƯỢC Ă ỌC BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH V D Y À SÀNG LỌC CÁC PHÂN TỬ NHỎ CÓ KHẢ Ă ẮN KẾT TRÊN INTERLEUKIN-5 VÀ THỤ THỂ INTERLEUKIN-5 Ngành: D D ố 8720205 VĂ T ẠC ƯỜ ƯỚ D T O ỒC DƯỢC ỌC T Ă ỌC T ẮC Ờ C ĐO ững kết luậ vă củ r g v l g ược công bố nghiên cứu g V D ă À ỌC CÁC PHÂN TỬ NHỎ CÓ KHẢ Ă ẮN KẾT TRÊN INTERLEUKIN-5 VÀ THỤ THỂ INTERLEUKI-5 V D T Interleukin (IL-5) l ứ g l ộng tiề quan ế l v lên thụ thể Hiện ă g ấ v ệc thiết kế thuố ều trị bệ ốn có hoạt tính sinh học, IL-5 rước hết cầ ốc phân tử nhỏ ức chế ươ g chấp thuận Với mục tiêu ức chế ươ g tìm kiế T ỏ ị ả gắn IL-5/IL-5R ược IL-5/IL-5R, nghiên ược thực hiệ ể ả ă g gắn kết lên IL-5 thụ thể ủ IL-5 Đố ứ ố ượ g ủ tươ g g r ứ - r g ấ ủ IL-5 v g g ữlệ v ZI ủ IL-5 ấ ữlệ ấ g ể lậ ụ ể IL-5 v ộ g lọ g ưvệ ố gả r g r ề r - ỏ g ộ g ọ ủ ết kế thuốc dựa cấu trúc mục tiêu g lọ lầ lượ gv r ể IL-5, vớ PDB ID ươ g ợ r ụ r ược lựa chọn nghiên r g r r g r ả ả ữlệ ấ ỏ l r ấ ấ r Từ cấ ế ấ ă g ết sàng lọc, l ấ IL-5 v ụ r ấ gắ ế ố v gữ ỏ ả -R v - ZI ị v ZI ế g gắ g lọ chất tiề r -R mô phỏ g ộng học phân tử ỏ g ộ g ọ ể ủ IL-5, nghiên khả ă g ức chế ươ g ấ - ế R g ấ 5 R v R lầ lượ r g ố ả ủ ấ in silico ượ g ấ v v ZI rị R ả ấ ế cho chất tiề g ế ấ v g ZI r ấ lầ lượ l g lọ ả ố ế ă g ức chế hoạt tính IL-5 Các chấ sàng lọc nghiên cứu ược ề nghị thử hoạt tính in vitro ể ịnh IC50 nhằm tìm thuốc có khả ă g ức chế IL-5 Từ rl g ỏ g ộ g ọ ụ ể rl ế ả l in silico, pharmacophore, VIRTUAL SCREENING FOR SMALL MOLECULES THAT BINDING TO INTERLEUKIN AND INTERLEUKIN5 RECEPTOR Vo Duy Nhan Supervisor: Assoc PhD Thai Khac Minh Introduction Interleukin (IL-5) is a potential allergical drug target, involving eosinophil In order to be biologically active, IL-5 must first attach to IL-5 receptor Currently, no small molecule drug that inhibits IL-5 / IL-5R interaction has been approved With the aim to intervent the IL-5/IL-5R interactions, this study was conducted to figure out small molecules that binding to IL-5 or IL-5 receptor Subjects and methods The 3D structure of IL-5, the 3D structure of the IL-5 receptor and the protein-protein interaction of IL-5 and the IL-5 receptor are involved with a PDB ID of 3VA2 with resolution 2,703 Å at Protein Data Bank with Structure-based design appoaches Molecular databases namely Drug bank, Maybridge, Chemdiv, Traditional Chinese Medicine, ZINC12 libraries are used for virtual screening 3D-pharmacophore models, docking models and molecular dynamics simulation are performed on virtual screening process Results Staring from the database of 22,871,081 substances, in silico screening is resulted in 1,824 substances matching with 3D-pharmacophore models (the results obtained for each model S1, S2, R1 and R2 are 251, 262, 671 and 640 compounds, respectively) A total of 1,650 (90.46%) chemical entitled are sucessful docking onto IL-5 or IL-5 receptor (the results of each model D-S1, D-S2, D-R1 and D-R2 are 208, 257, 664 and 521 compounds) Molecular dynamics simulation are performed on potential substances from the screening results, namely ZINC33932757, ZINC43527334, ZINC09668198 and ZINC10186595 and resulted in good values of RMSD, RMSF values indicating that these compounds could bind well and stabilize into IL-5, IL-5 receptor binding sites Conclusions From the IL-5 and IL-5 receptor structures, this study screened out potential substances that could inhibit interactions between IL-5 and IL-5 receptor and resulted in inhibiting IL5 activity In vitro activity to determine the IC50 of the potential novels is recommend for next study in other to develop the IL-5 inhibitors Key words: interleukin 5, interleukin receptor, eosinophil, in silico, pharmacophore, docking, molecular dynamics simulation, asthma Ờ CẢ Lời đầu tiên, Con i đ đ i ời i i đ T đ ời i đ i i iờ đ n tất c Thầ í c Thành ph H i đ ời i kinh nghiệm -Đ ih cY ận tình truyề đ t ki n thứ quan tâm gi i đ vấ đề i i rần ầ o n i m n n đ r ậ ẻ ng dẫn, n n ầ ầ đề ấ m Văn ất, iđ iệ điề iệ ậ i Tấ em T em i ậ ầ n ũ qua đ n Thầy PGS.TS Thái Khắc Minh đ Em xin c ậ i đầ Em xin g i lời c Cô i đ i đ T đ đ em ấ đề iệ i Đ i T i ẻ T Tí ời i đ đ ề đầ i i đ đ ậ Xin chân ! T i em Mai, i i ậ i iệ T ấ í i đ ấ i ỤC ỤC Ờ C ĐO Ờ CẢ ỤC ỤC I D ỤC TỪ V ẾT TẮT III D ỤC Ả IV D ỤC V Đ T VẤ Đ C Ư T E TÀ Ế ị Ả g ị ọ ế ệ ề rị 1.2 INTERLEUKINS 1.3 INTERLEUKIN-5 10 1.3.1 Cấu trúc Interleukin-5 .10 1.3.2 Cấu trúc thụ thể interleukin-5 11 1.3.3 Sự ươ g r g ữa IL-5 thụ thể IL-5R 12 ủ rl ố ứ ế -5 14 rl -5 ệ 15 1.4 THIẾT KẾ THUỐC HỢP LÝ 16 ươ g -pharmacophore 16 ươ g g 17 1.4.3 Mô phỏ g ộng học phân tử 19 C Ư ĐỐ TƯỢ ĐỐ TƯỢ Ư VÀ Ư GHIÊN CỨU 22 CỨ .22 CỨU .22 ị 2.2.1 liệu 22 2.2.2 Mơ hình pharmacophore 23 2.2.3 Mơ hình mơ tả phân tử docking 25 2.2.4 Mô phỏ g ộng học phức hợp protein-ligand phần mềm gromacs ều hành ubuntu 27 hệ C Ư ẾT QUẢ VÀ À 32 3.1 CÁC MƠ HÌNH PHARMACOPHORE 32 3.1.1 Các mơ hình 3D-pharmacophore cho chất gắn kết IL-5 33 3.1.2 Các mơ hình 3D-pharmacophore cho chất gắn kết IL-5R .37 3.2 CÁC MƠ HÌNH MƠ TẢ PHÂN TỬ DOCKING .40 3.2.1 Các mơ hình mơ tả phân tử docking chất gắn kết IL-5 40 3.2.2 Các mơ hình mô tả phân tử docking chất gắn kết IL-5R 41 3.3 SÀNG LỌC ẢO 43 3.3.1 Sàng lọc chất gắn kết IL-5 43 3.3.2 Sàng lọc chấ gắ ế ụ ể ủ IL-5 .53 3.3.3 Tóm tắt sàng lọc 63 ĐỘNG HỌC PHÂN TỬ .63 3.4 MÔ PHỎ ấ gắ ế IL-5 vị r ZI ấ gắ ế IL-5 vị r ZI ấ gắ ế ụ ể ủ IL-5 vị r ZI 67 ấ gắ ế ụ ể ủ IL-5 vị r ZI 5 69 À 64 65 .71 C Ư ẾT VÀ Ế 74 ẾT .74 Ế 74 TÀ T ẢO 76 Ụ ỤC i D ỤC TỪ V ẾT TẮT v ược ph m Hoa Kỳ FDA Cục quản lý Thực ph FEV1 Thể tích th gắng sức giây g FVC ố g gườ ược mã hóa b i gen GATA3 GATA3 Yếu tố phiên mã mà GM-CSF Granulocyte macrophage colony stimulation factor Yế g ộứ IC50 IL-5 ố ầ v ự ế5 Interleukin-5 ụ IL-5R ể ủ I rl -5 In silico Thực máy tính In vitro Thực ống nghiệm JAK-STAT Janus Kinase/ Signal Transducers and Activators of Transcription ộ ể ệ v MDS Mô phỏ g ộng lực học phân tử MOE Molecular Operating Environment (Nền tảng phần mềm khám phá thuốc tích hợp trực quan hóa, mơ hình hóa mơ phỏng) NGF PDB PEF Nerve growth factor (Yếu tố ă g rư ng thần kinh) r g g ữlệ r Lư lượ g RMSD ă ậ ộ lệ r RMSF ă ậ ộ ộ g r TNFs r r WHO ứ ế r ếgớ g ế ươ g g ố ươ g ố D ả ưvệ ợ ấ ỤC Ả ượ g ể g lọ 23 ả ươ g g ữa acid amin quan trọng IL-5/IL-5R vị trí 33 ả ươ g g ữa acid amin quan trọng IL-5/IL-5R vị trí .35 ả 3 Kết sàng lọc mơ hình S1 44 ả Kết ả ể g ố -S1 44 gv rọ g ươ g vớ ấ ứ g ầ -S1 46 ả Kết sàng lọc mơ hình S2 48 ả ả ầ g Kết ể ố -S2 49 gv rọ g ươ g vớ ấ ứ g -S2 51 ả ả Kết ả ể Kết sàng lọc mơ hình R1 53 g ố ứ g ầ -R1 .54 gv rọ g ươ g vớ ấ -R1 56 ả ả 3 Kết ả Kết sàng lọc mơ hình R2 58 ể g ố ứ g ầ -R2 .58 gv rọ g ươ g vớ ấ -R2 61 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 73 5R ỏ ấ ố lượ g ấ lớ ề ấ ỏ g ế ả r ả g g ố ấ R v D-R2 lầ lượ l ế ế vị r ấ ấ g ểgả ấ g ề ị ả r ấ g ấ gắ ấ gắ ế vị r ả g ấ r ả D-S1, D-S2, D- ọ lọ v g ỏ g ế ặ gă ứ gắ ế vớ ủ IL-5R ố ưvệ ấ gg ế vị r ể ộ ệ ộ ủ ả lệ ố ủ IL-5R v v ề ủ IL-5 r g ề gắ ế g ủ ế vị r r g lọ v ấ ứ ỏ ả ươ g ứ g l 82,8 lệ ấ ấ ấ gắ ấ gắ r g ố ượ v ệ ZI -pharmacophore r ủ IL-5 ố r phân ocking, ả g ề g ưvệ - ph r ộ ả ế ưvệ ự gắ lớ ế v g ế ể ố g ấ g g ộ rọ g r g rọ g ữ g ấ ề ế ả ộ g ZI g gắ ể ế vị r ủ IL-5 ZI ấ gắ ế vị r ươ g vớ r IL-5 v ụ ữ g ế ế vị r ộ g gắ ế g ụ ể ủ IL-5 ế v ả ủ IL-5), ZI ủ ấ gắ ấ ế vị r ể ủ IL-5), ZINC10186595 ấ rọ g v gắ ể ế ị ố g rấ v g gắ ế ể ủ IL-5 ả ấ ZI ứ g ụ ế ộ r g ố vớ ộ g ọ ậ ấ gắ r vớ ấ ươ g ả ă g gắ ế ấ gắ ượ ươ g ữ g ượ ọ ế g ă g ề rọ g ả r ụ g ủ vệ ố ể ế ZI ấ ụ g ứ ZI r v ZI ự g ệ ọ 5 ướ gầ ể ế Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 74 C Ư ẾT VÀ Ế ẾT IL-5 l ộng tiề ế liên ă g l v thụ thể Hiệ v ệc thiết kế thuố ốn có hoạt tính sinh học, IL-5 rước hết cầ ể tìm kiế ủ IL-5 ể gă g g ứ ề ụ g r vệ v g lọ ấ gắ g lọ - r r ấ g ế ụ ị ữlệ ự g g ế vị r vị r ềr : g ấ g ượ ủ IL-5 v ả ả ủ ấ ỏ g ộ g ọ ZI ế ố v ị v ỏ - ả - -R v ă g ết sàng lọc, v ZI ả ố g gắ ấ ZI ế ấ g ấ v 5 ỏ R v R lầ lượ l r g ố ế -R ể ủ IL-5 ấ ượ g ấ ấ ụ r -R v -S1, D-S mô phỏ g ộng học phân tử cho chất tiề gắ r r - in silico ế l ZI ấ ượ ả ấ v D-R lầ lượ l - ả ă g gắn kết lên IL-5 thụ thể ữlệ ế ấ ược g lọ in silico ượ R v R IL-5/IL-5R, nghiên cứu n ỏ ậ v - IL-5/IL-5R ản gắn kết hai protein r - ấ ịứ g ả gắn lên ốc phân tử nhỏ ức chế ươ g ược chấp thuận Với mục tiêu ức chế ươ g thực hiệ ều trị bệ g rị R 5 R r ấ ế Ế ể ược nhữ g ước tiến lớ g hoạt tính IL-5 r g v ệc khám phá thuốc phân tử nhỏ ức chế ề nghị thực tiếp nghiên cứu sau: i Nghiên cứu in silico: tiếp tụ ế ă g lượng tự liên kết cho tất chất tiề ỏ g ộng học phân tử tính tốn ă g g lọ ược nghiên cứu Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 75 ấ này; dự ượ ộng học chất tiề ă g ể tiếp tục tìm kiếm chất có hoạt tính ức chế IL-5 ii Nghiên cứu thực nghiệm: thử hoạt tính in vitro ể sàng lọ ịnh IC50 chấ ược nghiên cứu này; phân tích gắn kết chất với protein thực tế bằ g ươ g NMR hay X-Ray Với nhữ g ướng nghiên cứu này, hoạt tính cấu trúc phân tử nhỏ nói ược chứng minh cách r r g v vững chắ ược chất có hoạt tính ức chế mạnh IL-5/IL-5R, m r bệnh liên quan ến tới tìm kiếm ườ g ều trị Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 76 TÀ T T ẢO V ộ Y ế (2009), "Quyế v ị - Y việ ướng d n ch Phùng Chí Thiện, Nguy n Xuân Bái, Phạ g g ă ều trị hen phế quản" ă ạnh (2013), "Nghiên cứu thực trạng mắc bệnh hen phế quản số yếu tố liên quan học sinh tiểu học, trung học Lê H ng Phong, Ngơ Quyền, Hải Phịng", T p chí Y h c th c hành T Abraham Mark, Hess Berk, Spoel David van der, and Lindahl Erik (2019), "GROMACS User Manual version 2019.3" Akdis Mübeccel, Burgler Simone, Crameri Reto, Eiwegger Thomas, Fujita r z E r l r v r r r O’ L Palomares Oscar, Rhyner Claudio, Quaked Nadia, Schaffartzik Anna, Van De Veen Willem, Zeller Sabine, Zimmermann Maya, and Akdis Cezmi A (2011), "Interleukins, from to 37, and interferon-gamma: receptors, functions, and roles in diseases", Journal of Allergy and Clinical Immunology 127(3), pp 701-721.e70 Bateman E D., Hurd S S., Barnes P J., Bousquet J., Drazen J M., FitzGerald M., Gibson P., Ohta K., O'Byrne P., Pedersen S E., Pizzichini E., Sullivan S D., Wenzel S E., and Zar H J (2008), "Global strategy for asthma management and prevention: GINA executive summary", European Respiratory Journal 31(1), pp 143-178 BioSolveIT-GmbH (2017), "FlexX (Protein-Ligand Docker) - User & technical reference as part of LeadIT 2.3" Bleecker Eugene R., FitzGerald J Mark, Chanez Pascal, Papi Alberto, Weinstein Steven F., Barker Peter, Sproule Stephanie, Gilmartin Geoffrey, Aurivillius Magnus, Werkström Viktoria, and Goldman Mitchell (2016), "Efficacy and safety of benralizumab for patients with severe asthma uncontrolled with highdosage inhaled corticosteroids and long- g β -agonists (SIROCCO): a Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 77 randomised, multicentre, placebo-controlled phase trial.", The Lancet 388(10056), pp 2115-2127 Böttcher Malin F., Bjurström Jenny, Mai Xiao-Mei, Nilsson Lennart, and Jenmalm Maria C (2003), "Allergen-induced cytokine secretion in atopic and nonatopic asthmatic children", Pediatric Allergy and Immunology 14(5), pp 345-350 Brocker Chad, Thompson David, Matsumoto Akiko, Nebert Daniel W., and Vasiliou Vasilis (2010), "Evolutionary divergence and functions of the human interleukin (IL) gene family", Human genomics 5(1), pp 30-55 10 Chen Calvin Yu-Chian (2011), "TCM Database@Taiwan: The World's Largest Traditional Chinese Medicine Database for Drug Screening In Silico", PLOS ONE 6(1), p e15939 11 Chen I Jen and Foloppe Nicolas (2008), "Conformational Sampling of Druglike Molecules with MOE and Catalyst: Implications for Pharmacophore Modeling and Virtual Screening", Journal of Chemical Information and Modeling 48(9), pp 1773-1791 12 Chupp Geoffrey L., Bradford Eric S., Albers Frank C., Bratton Daniel J., Wang-Jairaj Jie, Nelsen Linda M., Trevor Jennifer L., Magnan Antoine, and ten Brinke Anneke (2017), "Efficacy of mepolizumab add-on therapy on health-related quality of life and markers of asthma control in severe eosinophilic asthma (MUSCA): a randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, multicentre, phase 3b trial", The Lancet Respiratory Medicine 5(5), pp 390-400 13 de Bono J and Hudsmith L (1999), "Occupational asthma: a community based study", Occupational Medicine 49(4), pp 217-219 14 Dickason Richard R and Huston David P (1996), "Creation of a biologically active interleukin-5 monomer", Nature 379(6566), pp 652-655 15 Dinarello C A (1994), "The interleukin-1 family: 10 years of discovery", The FASEB Journal 8(15), pp 1314-1325 16 Durrant Jacob D and McCammon J Andrew (2011), "Molecular dynamics simulations and drug discovery", BMC Biology 9(1), p 71 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 78 17 FitzGerald, Mark J., Bleecker Eugene R., Nair Parameswaran, Korn Stephanie, Ohta Ken, Lommatzsch Marek, Ferguson Gary T., Busse William W., Barker Peter, Sproule Stephanie, Gilmartin Geoffrey, Werkström Viktoria, Aurivillius Magnus, and Goldman Mitchell (2016), "Benralizumab, an antiinterleukin-5 r r α monoclonal antibody, as add-on treatment for patients with severe, uncontrolled, eosinophilic asthma (CALIMA): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase trial", The Lancet 388(10056), pp 2128-2141 18 Furuta Glenn T., Atkins F Dan, Lee Nancy A., and Lee James J (2014), "Changing roles of eosinophils in health and disease", Annals of Allergy, Asthma & Immunology 113(1), pp 3-8 19 GINA (2018), "Global Strategy for Asthma Management and Prevention" 20 Hospital Adam, Goñi Josep Ramon, Orozco Modesto, and Gelpí Josep L (2015), "Molecular dynamics simulations: advances and applications", Advances and applications in bioinformatics and chemistry : AABC 8, pp 37-47 21 Irwin John J., Sterling Teague, Mysinger Michael M., Bolstad Erin S., and Coleman Ryan G (2012), "ZINC: a free tool to discover chemistry for biology", Journal of chemical information and modeling 52(7), pp 1757-1768 22 l Ir rl g v R g g r l l Er ), "ZINC: A Free Tool to Discover Chemistry for Biology", J Chem Inf Model 52(7), pp 1757-1768 23 Jaakkola Jouni J K., Piipari Ritva, and Jaakkola Maritta S (2003), "Occupation and Asthma: A Population-based Incident Case-Control Study", American Journal of Epidemiology 158(10), pp 981-987 24 Kaminuma O., Mori A., Kitamura N., Hashimoto T., Kitamura F., Inokuma S., and Miyatake S (2005), "Role of GATA-3 in IL-5 Gene Transcription by CD4+ T Cells of Asthmatic Patients", International Archives of Allergy and Immunology 137(suppl 1)(Suppl 1), pp 55-59 25 Kay A B (1991), "Asthma and inflammation", Journal of Allergy and Clinical Immunology 87(5), pp 893-910 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 79 26 Kita Hirohito (2011), "Eosinophils: multifaceted biological properties and roles in health and disease", Immunological Reviews 242(1), pp 161-177 27 Koes David Ryan and Camacho Carlos J (2012), "ZINCPharmer: pharmacophore search of the ZINC database", Nucleic acids research 40(Web Server issue), pp W409-W414 28 Kusano Seisuke, Kukimoto-Niino Mutsuko, Hino Nobumasa, Ohsawa Noboru, Ikutani Masashi, Takaki Satoshi, Sakamoto Kensaku, Hara-Yokoyama Miki, Shirouzu Mikako, Takatsu Kiyoshi, and Yokoyama Shigeyuki (2012), "Structural basis of interleukin-5 r r g α receptor", Protein Science 21(6), pp 850-864 29 Lâm Hồng Thị Rư r Ev ă ường Nguy n, Ekerljung Linda, Kim Chúc Nguy n Thị, and Lundbäck Bo (2011), "Increase in asthma and a high prevalence of bronchitis: Results from a population study among adults in urban and rural Vietnam", Respiratory Medicine 105(2), pp 177-185 30 Lemkul Justin A (2018), "From Proteins to Perturbed Hamiltonians: A Suite of Tutorials for the GROMACS-2018 Molecular Simulation Package, v1.0", Living J Comp Mol Sci 31 Lipinska-Ojrzanowska Agnieszka Anna, Wiszniewska Marta, and Walusiak- Skorupa Jolanta Magdalena (2017), "Work-related asthma among professional cleaning women", Archives of Environmental & Occupational Health 72(1), pp 53-60 32 Lipinski Christopher A., Lombardo Franco, Dominy Beryl W., and Feeney Paul J (2001), "Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings", Advanced Drug Delivery Reviews 46(1), pp 3-26 33 Masoli Matthew, Fabian Denise, Holt Shaun, Beasley Richard, and Program Global Initiative for Asthma (2004), "The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee Report", Allergy 59(5), pp 469478 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 80 34 McCracken Jennifer L., Veeranki Sreenivas P., Ameredes Bill T., and Calhoun William J (2017), "Diagnosis and Management of Asthma in Adults: A Review", JAMA 318(3), pp 279-290 35 McInnes Iain B., Kavanaugh Arthur, Gottlieb Alice B., Puig Lluís, Rahman Proton, Ritchlin Christopher, Brodmerkel Carrie, Li Shu, Wang Yuhua, Mendelsohn Alan M., and Doyle Mittie K (2013), "Efficacy and safety of ustekinumab in patients with active psoriatic arthritis: year results of the phase 3, multicentre, double-blind, placebo-controlled PSUMMIT trial", The Lancet 382(9894), pp 780-789 36 Mertens M and Singh J A (2009), "Anakinra for rheumatoid arthritis", Cochrane Database of Systematic Reviews(1) 37 Milburn Michael V., Hassell Anne M., Lambert Millard H., Jordan Steven R., Proudfoot Amanda E I., Graber Pierre, and Wells Timothy N C (1993), "A novel dimer configuration revealed by the crystal structure at 2.4 Å resolution of human interleukin-5", Nature 363(6425), pp 172-176 38 Milo Ron (2014), "The efficacy and safety of daclizumab and its potential role in the treatment of multiple sclerosis", Therapeutic advances in neurological disorders 7(1), pp 7-21 39 Ozkurt Sibel, Kargi Beyza Akdag, Kavas Murat, Evyapan Fatma, Kiter Göksel, and Baser Sevin (2012), "Respiratory symptoms and pulmonary functions of workers employed in Turkish textile dyeing factories", International journal of environmental research and public health 9(4), pp 1068-1076 40 Patino Edwin, Kotzsch Alexander, Saremba Stefan, Nickel Joachim, Schmitz Werner, Sebald Walter, and Mueller Thomas D (2011), "Structure Analysis of the IL-5 Ligand-Receptor Complex Reveals a Wrench-like Architecture for IL-5Ra", Structure 19(12), pp 1864-1875 41 Pavord Ian D., Korn Stephanie, Howarth Peter, Bleecker Eugene R., Buhl Roland, Keene Oliver N., Ortega Hector, and Chanez Pascal (2012), "Mepolizumab Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 81 for severe eosinophilic asthma (DREAM): a multicentre, double-blind, placebocontrolled trial", The Lancet 380(9842), pp 651-659 42 Prevention Centers for Disease Control and (2012), "Work-related asthma - 38 and district of olumbia, 2006- 2009", MMWR Morb Mortal Wkly Rep 61(20), pp 375-378 43 Report The Global Asthma (2014), "Auckland, New Zealand: Global Asthma Network" 44 Rognan Didier (2014), "Rational design of protein-protein interaction inhibitors", Med Chem Commun 45 Rothenberg Marc E and Hogan Simon P (2006), "THE EOSINOPHIL", Annual Review of Immunology 24(1), pp 147-174 46 Roufosse Florence (2018), "Targeting the Interleukin-5 Pathway for Treatment of Eosinophilic Conditions Other than Asthma", Frontiers in medicine 5, pp 49-49 47 Sarvagalla Sailu, Syed Safiulla Basha, and Coumar Mohane Selvaraj (2019), "An Overview of Computational Methods, Tools, Servers, and Databases for Drug Repurposing", In Silico Drug Design, pp 743-780 g 48 L R r l Y v (2007), "Prevalence of asthma and asthma-like symptoms in Dalat Highlands, Vietnam", Singapore Med J 48(4), pp 294-303 49 Teodoro Miguel L., Phillips George N., and Kavraki Lydia (2002), "Molecular Docking: A Problem With Thousands Of Degrees Of Freedom", Proceedings-IEEE International Conference on Robotics and Automation 1, pp 960-965 50 Van Der Spoel David, Lindahl Erik, Hess Berk, Groenhof Gerrit, Mark Alan E., and Berendsen Herman J C (2005), "GROMACS: Fast, flexible, and free", Journal of Computational Chemistry 26(16), pp 1701-1718 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 82 51 Vanommeslaeghe K., Hatcher E., Acharya C., Kundu S., Zhong S., Shim J., Darian E., Guvench O., Lopes P., Vorobyov I., and Mackerell A D., Jr (2010), "CHARMM general force field: A force field for drug-like molecules compatible with the CHARMM all-atom additive biological force fields", Journal of computational chemistry 31(4), pp 671-690 52 Varricchi Gilda, Bagnasco Diego, Borriello Francesco, Heffler Enrico, and Canonica Giorgio W (2016), "Interleukin-5 pathway inhibition in the treatment of eosinophilic respiratory disorders: evidence and unmet needs", Current opinion in allergy and clinical immunology 16(2), pp 186-200 53 Wadsworth Sj, Sin Dd, and Dorscheid Dr (2011), "Clinical update on the use of biomarkers of airway inflammation in the management of asthma", Journal of asthma and allergy 4, pp 77-86 54 Wenzel Sally E (2006), "Asthma: defining of the persistent adult phenotypes", The Lancet 368(9537), pp 804-813 55 Wermuth C G., Ganellin C R., Lindberg P., and Mitscher L A (1998), Glossary of terms used in medicinal chemistry (IUPAC Recommendations 1998), Pure and Applied Chemistry, Editor^Editors, p 1129 56 Wishart David S., Feunang Yannick D., Guo An C., Lo Elvis J., Marcu Ana, Grant Jason R., Sajed Tanvir, Johnson Daniel, Li Carin, Sayeeda Zinat, Assempour Nazanin, Iynkkaran Ithayavani, Liu Yifeng, Maciejewski Adam, Gale Nicola, Wilson Alex, Chin Lucy, Cummings Ryan, Le Diana, Pon Allison, Knox Craig, and Wilson Michael (2017), "DrugBank 5.0: a major update to the DrugBank database for 2018", Nucleic Acids Research 46(D1), pp D1074-D1082 57 Xuan-Yu Meng, Hong-Xing Zhang, Mihaly Mezei, and Meng Cui (2011), "Molecular Docking: A Powerful Approach for Structure-Based Drug Discovery", Current Computer-Aided Drug Design 7(2), pp 146-157 58 Yang Sheng-Yong (2010), "Pharmacophore modeling and applications in drug discovery: challenges and recent advances", Drug Discovery Today 15(11), pp 444-450 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 83 59 Zahran Hatice S and Bailey Cathy (2013), "Factors Associated with Asthma Prevalence among Racial and Ethnic Groups—United States, 2009–2010 Behavioral Risk Factor Surveillance System", Journal of Asthma 50(6), pp 583589 60 Zoete Vincent, Cuendet Michel A., Grosdidier Aurélien, and Michielin Olivier (2011), "SwissParam: A fast force field generation tool for small organic molecules", Journal of Computational Chemistry 32(11), pp 2359-2368 Trang Web 61 ọ http://docsachysinh.com/dsys-ebook/Phan4/chuong49- nhapmonmiendichhoc-interleukin-chemokine/index.html r 62 Chemdiv, http://www.chemdiv.com/ r 63 Maybridge, https://www.maybridge.com/ r ậ 9/5/2018 ậ 30/03/2019 ậ 30/03/2019 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-1 D ỤC Ụ ỤC Bảng viết tắt chu n acid amin PL-2 ấ ỏ ấ ỏ -pharmacophore .PL-3 ả g PL-3 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-2 Bảng viết tắt chu n acid amin STT Amino acid Vi t t t chữ Vi t t t chữ Alanin Ala A Cystein Cys C Aspartic acid Asp D Glutamic acid Glu E Phenylalanin Phe F Glycin Gly G Histidin His H Isoleucin Ile I Lysin Lys K 10 Leucin Leu L 11 Methionin Met M 12 Asparagin Asn N 13 Prolin Pro P 14 Glutamin Gln Q 15 Arginin Arg R 16 Serin Ser S 17 Threonin Thr T 18 Valin Val V 19 Tryptophan Trp W 20 Tyrosin Tyr Y Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-3 ấ ỏ -pharmacophore https://drive.google.com/drive/folders/1swogKachqBwfsB88cp0u6UDAsyxeNoLd? usp=sharing ấ ỏ mơ tả Docking https://drive.google.com/open?id=1dAKk3HgdYagia_MiZgQQRk4HoloWy3X8 Mẫu dùng để đóng vào cuối luận văn thạc sĩ nộp Phòng Sau Đại học Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc Lập – Tự – Hạnh Phúc GIẤY XÁC NHẬN ĐÃ BỔ SUNG, SỬA CHỮA LUẬN VĂN THEO Ý KIẾN HỘI ĐỒNG ĐÁNH GIÁ LUẬN VĂN THẠC SĨ - Học viên : V D - Đề tài: S n h Nh n c c c ph n h ne e nh c h n n n n ne e n n - Chuyên ngành: D c c D - Người hướng dẫn: PGS TS Th n Mã số: 8720205 Kh c M nh Luận văn bổ sung sửa chữa cụ thể điểm sau: M t thêm v chọn v t c a L- thụ thể L- để nghiên c u c ng th c theo chu n uốc t h nh sửa cách vi t tài i u tham h o theo u đ nh b tài i u tham h o b t ng Đổi tên đề tài: S n h h ne e c c c ph n nh c h n n n ne e n n TP Hồ Chí Minh, ngày ……tháng…….năm …… NGƯỜI HƯỚNG DẪN (Ký tên ghi õ họ tên) HỌC VIÊN (Ký tên ghi õ họ tên) CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG ĐÁNH GIÁ LUẬN VĂN (Ký tên ghi õ họ tên) ... phân tử docking chất gắn kết IL -5 40 3.2.2 Các mô hình mơ tả phân tử docking chất gắn kết IL-5R 41 3.3 SÀNG LỌC ẢO 43 3.3.1 Sàng lọc chất gắn kết IL -5 43 3.3.2 Sàng lọc. .. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH V D Y À SÀNG LỌC CÁC PHÂN TỬ NHỎ CÓ KHẢ Ă ẮN KẾT TRÊN INTERLEUKIN- 5 VÀ THỤ THỂ INTERLEUKIN- 5 Ngành: D D ố 87202 05 VĂ T ẠC ƯỜ... T ẮC Ờ C ĐO ững kết luậ vă củ r g v l g ược công bố nghiên cứu g V D ă À ỌC CÁC PHÂN TỬ NHỎ CÓ KHẢ Ă ẮN KẾT TRÊN INTERLEUKIN- 5 VÀ THỤ THỂ INTERLEUKI -5 V D T Interleukin (IL -5) l ứ g l ộng tiề