sàng lọc tìm kiếm một số hợp chất thiên nhiên có tác dụng hạ đường huyết hướng điều trị tiểu đường tuýp 2 sử dụng phương pháp in silico

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN HOÀI THU SÀNG LỌC TÌM KIẾM MỘT SỐ HỢP CHẤT THIÊN NHIÊN CĨ TÁC DỤNG HẠ ĐƯỜNG HUYẾT HƯỚNG ĐIỀU TRỊ TIỂU ĐƯỜNG TUÝP SỬ DỤNG PHƯƠNG PHÁP IN SILICO LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN HỒI THU SÀNG LỌC TÌM KIẾM MỘT SỐ HỢP CHẤT THIÊN NHIÊN CÓ TÁC DỤNG HẠ DƯỜNG HUYẾT HƯỚNG ĐIỀU TRỊ TIỂU ĐƯỜNG TUÝP SỬ DỤNG PHƯƠNG PHÁP IN SILICO LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH : CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ : 8720202 Người hướng dẫn khoa học: TS LÊ THỊ THU HƯỜNG TS PHẠM THẾ HẢI HÀ NỘI 2020 LỜI CẢM ƠN Trong suốt trình nghiên cứu thực luận văn, nhận giúp đỡ tận tình thầy hướng dẫn, giảng viên, kỹ thuật viên mơn Hóa Dược Với tất lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới thầy cô Tôi xin cảm ơn thầy TS Lê Thị Thu Hường TS Phạm Thế Hải người trực tiếp hướng dẫn bảo tận tình, tạo điều kiện thuận lợi động viên suốt q trình thực luận văn Cảm ơn thầy cơ, kỹ thuật viên mơn Hóa Dược giúp đỡ tạo điều kiện để tơi hồn thành luận văn Tôi xin cảm ơn quan tâm ban giám hiệu, phòng đào tạo sau đại học, thầy cô trường Đại học Dược Hà Nội truyền đạt kiến thức tạo điều kiện cho suốt thời gian học tập thực luận văn Cuối xin bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc tới người thân gia đình bạn bè, người động viên giúp đỡ sống học tập Hà Nội, ngày 23 tháng 04 năm 2020 HỌC VIÊN NGUYỄN HOÀI THU MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH 10 ĐẶT VẤN ĐỀ PHẦN 1: TỔNG QUAN 1.1 KHÁI QUÁT VỀ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 1.1.1 Định nghĩa 1.1.2 Phân loại bệnh Đái tháo đường 1.1.3 Một số thống kê dịch tễ 1.2 CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐTĐ2 1.3 HỢP CHẤT THIÊN NHIÊN – SỰ LỰA CHỌN QUAN TRỌNG CHO ĐTĐ 1.4 MÔ HÌNH IN SILICO TRONG NGHIÊN CỨU TÌM KIẾM THUỐC MỚI 11 1.4.1 Mơ hình liên quan định lượng cấu trúc – tác dụng sinh học 13 1.4.2 Mô protein docking 15 1.5 SÀNG LỌC ẢO TÌM KIẾM THUỐC MỚI ĐIỀU TRỊ ĐTĐ2 17 1.5.1 Ức chế đồng thời enzyme α-Amylase α-Glucosidase 19 1.5.2 Kích hoạt peroxisome proliferator gamma (PPARγ) 23 1.5.3 Dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) 25 1.5.4 Ức chế glycogen synthase kinase 3β (GSK-3β) 28 PHẦN ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31 2.1 CƠ SỞ DỮ LIỆU NGHIÊN CỨU 31 2.1.1 Cơ sở liệu hợp chất thiên nhiên 32 2.1.2 Cơ sở liệu dùng để sàng lọc hoạt tính có hoạt tính dùng để xây dựng mơ hình QSAR 31 2.1.3 CẤU TRÚC TINH THỂ TIA X CỦA CÁC PROTEIN DÙNG TRONG NGHIÊN CỨU DOCKING 36 2.2 CÁC CƠNG CỤ TÍNH TỐN 39 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39 2.3.1 Thiết lập mơ hình QSAR dự đốn hoạt tính đích ĐTĐ2 39 2.3.2 Sàng lọc in silico hợp chất thiên nhiên hướng tác dụng đích ĐTĐ 42 PHẦN 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 45 3.1 SÀNG LỌC IN SILICO CÁC HỢP CHẤT THIÊN NHIÊN HƯỚNG ỨC CHẾ ĐỒNG THỜI Α-AMYLASE VÀ Α-GLUCOSIDASE 45 3.1.1 Mơ hình dự đốn tác dụng ức chế α-amylase α-glucosidase 45 3.1.2 Thiết lập đánh giá mô hình protein docking đích α-amylase α-glucosidase 47 3.1.3 Sàng lọc chất ức chế đồng thời α-amylase α-glucosidase 48 3.2 SÀNG LỌC IN SILICO CÁC HỢP CHẤT THIÊN NHIÊN HƯỚNG HOẠT HÓA PEROXISOME PROLIFERATOR GAMMA (PPARΓ) 54 3.2.1 Mơ hình QSAR dự đốn tác dụng hoạt hóa PPARγ 54 3.2.2 Thiết lập đánh giá mơ hình protein docking PPARγ 56 3.2.3 Sàng lọc tìm kiếm hợp chất thiên nhiên hướng tác dụng hoạt hóa PPARγ 56 3.3 SÀNG LỌC IN SILICO CÁC HỢP CHẤT THIÊN NHIÊN HƯỚNG ỨC CHẾ ENZYM DIPEPTIDYL PEPTIDASE IV (DPP-IV) 59 3.3.1 Mơ hình dự đốn tác dụng ức chế DPP-IV 59 3.3.2 Thiết lập đánh giá mơ hình protein docking DPP-IV 61 3.3.3 Sàng lọc tìm kiếm hợp chất thiên nhiên hướng tác dụng ức chế DPP-IV 62 3.4 SÀNG LỌC IN SILICO CÁC HỢP CHẤT THIÊN NHIÊN HƯỚNG ỨC CHẾ ENZYM GLYCOGEN SYNTHASE KINASE 3Β (GSK-3Β) 66 3.4.1 Mơ hình dự đốn tác dụng ức chế GSK-3β 66 3.4.2 Thiết lập đánh giá mơ hình protein docking GSK-3β 67 3.4.3 Sàng lọc in silico hợp chất thiên nhiên hướng tác dụng GSK-3β 68 PHẦN 4: BÀN LUẬN 72 4.1 VỀ QUY TRÌNH SÀNG LỌC TÌM KIẾM ỨNG VIÊN THÀNH THUỐC HƯỚNG ĐIỀU TRỊ ĐTĐ2 BẰNG MƠ HÌNH IN SILICO 72 4.2 VỀ KẾT QUẢ SÀNG LỌC ẢO CÁC HỢP CHẤT THIÊN NHIÊN HƯỚNG TÁC DỤNG TRÊN ĐÍCH ĐTĐ2 74 4.2.1 Chất ức chế đồng thời α-amylase α-glucosidase 74 4.2.2 Chất kích hoạt peroxisome proliferator gamma (PPARγ) 80 4.2.3 Chất ức chế enzym dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) 83 4.2.4 Chất ức chế enzym glycogen synthase kinase 3β (GSK-3β) 87 4.3 ƯU ĐIỂM CỦA PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 89 4.4 NHƯỢC ĐIỂM PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 89 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 91 KẾT LUẬN 91 KIẾN NGHỊ 92 TÀI LIỆU THAM KHẢO 93 DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Tên đầy đủ Tên viết tắt ADA Hiệp hội Đái Tháo Đường ĐTĐ Đái Tháo Đường IDF Liên đoàn đái tháo đường quốc tế ĐTĐ1 Đái Tháo Đường tuýp ĐTĐ2 Đái Tháo Đường tuýp GWAS Nghiên cứu tương quan toàn nhiễm sắc thể TZD Thiazolidinedione DPP4 Dipeptidyl peptidase In vitro Mô hình tế bào In vivo Mơ hình động vật In humano In silico Virtual screening QSAR Mơ hình thể người Mơ hình máy tính Q trình sàng lọc ảo Mơ hình liên quan định lượng cấu trúc hoạt tính sinh học GH SGLT2 Hormon tăng trưởng Ức chế kênh đồng vận chuyển natri-glucose TCN Trước công nguyên CSDL Cơ sở liệu VNPD Việt nam Natural Products Data base GK Glucokinase ADME-Tox Hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ độc tính 11β-HSD1 11β-H ydroxysteroid dehydrogenase type DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Các thuốc sử dụng điều trị ĐTĐ2……… … Bảng 1.2 Một số thuốc sử dụng dân gian điều trị ĐTĐ…… Bảng 1.3 Kết sàng lọc chất ức chế DPP-4 từ nghiên cứu Tanwar et al… 27 Bảng 2.1 Đặc điểm cấu trúc protein dùng sàng lọc ảo…… 36 Bảng 3.1 Các thông số thống kê đánh giá mơ hình Eq 1và Eq.2 45 Bảng 3.2 Năng lượng gắn kết tính cho chất dock lại α-amylase α-glucosidase… …………………………… … … 47 Bảng 3.3 Kết dự đốn mơ hình QSAR docking phân tử .50 Bảng 3.4 Một số đặc điểm hoá lý bản……… 52 Bảng 3.5 Quy tắc giống thuốc…………………… 52 Bảng 3.6 Các tính chất ADMET, (giá trị ngoặc biểu diễn xác suất dự đoán) … 52 Bảng 3.7 Kiểm định xác hợp đánh giá mô hình Eq .55 Bảng 3.8 Năng lượng gắn kết tính cho chất dock lại peroxisome proliferator gamma (PPARγ)…………… 56 Bảng 3.9 Một số đặc điểm hoá lý bản…… 58 Bảng 3.10 Quy tắc giống thuốc…… ………… 58 Bảng 3.11 Các tính chất ADMET, (giá trị ngoặc biểu diễn xác suất dự đoán) 58 Bảng 3.12 Các thông số thống kê đánh giá mơ hình Eq 4… ….….60 Bảng 3.13 Năng lượng gắn kết tính cho chất dock lại dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV)… …………………… 61 Bảng 3.14 Một số đặc điểm hoá lý bản……… .63 Bảng 3.15 Quy tắc giống thuốc……………… ….…… …………… … 63 Bảng 3.16 Các tính chất ADMET, (giá trị ngoặc biểu diễn xác suất dự đoán)…………………………………………………………… .….64 Bảng 3.17 Các thông số thống kê đánh giá mơ hình Eq ….… 66 Bảng 3.18 Năng lượng gắn kết tính cho chất dock lại glycogen synthase kinase 3β (GSK-3β)……………… …………………… 67 Bảng 3.19 Một số đặc điểm hoá lý bản…………………… … … .69 Bảng 3.20 Quy tắc giống thuốc……… ……………… ……… .69 Bảng 3.21 Các tính chất ADMET, (giá trị ngoặc biểu diễn xác suất dự đoán)…… 70 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1: Một số thuốc điều trị ĐTĐ2 quan trọng nay……… … Hình 1.2: Tổng quát phương pháp sàng lọc trình nghiên cứu phát triển thuốc… ……….…… 12 Hình 1.3 : Các đích nghiên cứu sàng lọc tìm kiếm thuốc điều trị ĐTĐ2 .……18 Hình 1.4 : Kết docking curcumin trung tâm hoạt động α‐ glucosidase (PDB ID : 2ZE0) α-amylase (PDB ID : 1HNY) …….… 22 Hình 1.5 Kết docking thực nghiệm hợp chất có hoạt tính tốt nhất… 23 Hình 1.6: Chất dẫn đường sàng lọc Gee et al [34] Al-Najjar et al [35]……………………………………… ……25 Hình 1.7 Cấu trúc hóa học NSC83 … 30 Hình 2.1 Thành phần cấu tạo liệu hoạt tính ức chế enzym α-amylase α-glucosida ….…….33 Hình 2.2: Cấu trúc khung chất chủ vận PPARγ sở liệu 34 Hình 2.3: Cấu trúc khung chất ức chế DPP-IV sở liệu .34 Hình 2.4: Cấu trúc khung hợp chất ức chế GSK-3β sở liệu .…36 Hình 2.5: Hệ thống sàng lọc ảo lựa chọn hợp chất hợp chất thiên nhiên có tác dụng đích điều trị ĐTĐ2 42 Hình 2.6 Qui trình tính tốn cơng cụ admetSAR (lmmd.ecust.edu.cn/admetsar1/)…………… ………… 44 Hình 2.7 Qui trình tính tốn cơng cụ SwissADME (www.swissadme.ch/) 44 Hình 3.1 Hình ảnh 3D xếp chồng chất dock lại (màu vàng) chất đồng tinh thể (màu xanh lá) α-amylase (PDB ID: 2QV4) αglucosidase (PDB ID: 3L4W) .48 Hình 3: Các tương tác resveratrol (A1, A2), flavone (A1, A3), luteolin (B1, B2), apigenin (B1, B3), quercetin (C1, C2) genistein (C1, C3) với vị trí hoạt động enzyme DPP-IV Tư ràng buộc resveratrol (A1, màu xanh cây) flavone (A2, màu vàng) hoạt động DPP-IV định (chế độ xem bề mặt: màu xanh), hai hợp chất tương tác chặt chẽ với dư lượng vị trí hoạt động S1, S2 S3 Tư ràng buộc luteolin (B1, xanh cây), apigenin (B1, vàng), quercetin (C1, xanh cây) genistein (C1, vàng) vị trí gắn DPP-IV định, flavonoid tương tác chặt chẽ với dư lượng S2 S3 Dư lượng có vịng trịn màu hồng biểu thị liên kết hydro, ion cực tương tác, dư lượng với vòng tròn màu xanh cho thấy tương tác Van der Waals Các mũi tên liên kết hydro với dư lượng chuỗi bên màu xanh dư lượng màu xanh 86 Với luteolin, tương tác 𝜋 -sigma thấy chuỗi bên vòng Phe357 C luteolin (túi S3) Kết nghiên cứu báo phù hợp kết nghiên cứu luận văn hợp chất luteolin (ức chế DPP –IV) 4.2.4 Chất ức chế enzym glycogen synthase kinase 3β (GSK-3β) Sau q trình sàng lọc mơ hình in silico, hợp chất tiềm xác định bao gồm: Obacunone, hesperidin, sulfuretin palinurin số cho tương tác tốt với đích phân tử, theo kết docking Hesperidin có cấu trúc cồng kềnh, tạo mạng lưới tương tác hydro dày đặc với acid amin trung tâm hoạt động GSK-3β, ví dụ: Arg141, Asp133, Pro136 Ala83 Trong đó, sulfuretin lại chủ yếu tạo tương tác pi-stacking với acid amin than túi, bao gồm Phe67 Val70 Đặc điểm giống thuốc: Hesperidin thể đặc điểm giống thuốc so với sulfuretin Điểm số sinh khả dụng hesperidin 0,17 sulfuretin 0,55 Phân tích đặc điểm ADMET hoạt chất: Về hấp thu, đặc điểm tính thấm độ tan Hesperidin so với sulfuretin Cả hai chất dự đoán chất bơm tống thuốc glycoprotein P, cản trở q trình hấp thu Hesperidin dự đoán chất CYP3A4 Sulfuretin dự đốn có khả ức chế cytochrome gan CYP1A2, 3A4 2C9 bị chuyển 87 hoá bước glucuronosyltransferase Dự đoán cho thấy >85% hoạt chất bị đào thải qua nước tiểu Cả chất đánh giá an tồn khơng ghi nhận độc tính quan máy di truyền (nguy gây ung thư) Bài báo: Molecular docking of citrus flavonoids with some targets related to Diabetes có kết nghiên cứu: Hình 3: Mơ hình lắp ghép dự đốn chi tiết cấu trúc mạng liên kết hydro I5 flavonoid cam quýt (A B C D) (E) đại diện cho mạng lưới liên kết hydro I5, hesperidin, naringin, neohesperidin nobiletin với GSK-3β (PDB mã: 1Q4L), dư lượng, tương ứng 88 Kết nghiên cứu báo phù hợp với kết nghiên cứu luận văn hợp chất hesperidin (ức chế GSK –3β) Hợp chất sulfuretin có kết nghiên cứu luận văn ức chế GSK –3β tìm kiếm hợp chất thiên nhiên hướng điều trị đái tháo đường sử dụng phương pháp in silico 4.3 Ưu điểm phương pháp nghiên cứu Phương pháp nghiên cứu chúng tơi thực có số ưu điểm sau: a) Phương pháp nghiên cứu có hướng tiếp cận ứng dụng mơ hình tính tốn sàng lọc tìm kiếm thuốc hướng điều trị ĐTĐ2 b) Các mơ hình QSAR giúp sang lọc với thong lượng cao, giúp tìm kiếm hoạt chất từ hang ngàn chất nghiên cứu c) Phương pháp docking phân tử sử dụng nguồn hoạt chất thiên nhiên sẵn có Việt Nam sàng lọc chất có tác dụng lên đích phân tử d) Dự đốn q trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ, độc tính (ADMET) thơng số hóa lý hợp chất đem lại đánh giá ban đầu hướng nghiên cứu phát triển hoạt chất điều trị ung thư dày Tóm lại, phương pháp nghiên cứu giúp dự đoán hợp chất hướng đến đích phân tử tiềm đường bệnh sinh ĐTĐ2 Từ ứng dụng để sàng lọc thuốc hướng đích ĐTĐ2 nói riêng, ĐTĐ nói chung 4.4 Nhược điểm phương pháp nghiên cứu Bên cạnh ưu điểm nêu trên, phương pháp số tồn sau: Là phương pháp mơ hình hóa, mang tính dự đốn, cần kết thực nghiệm để chứng minh a) Phương pháp sử dụng phụ thuộc vào cơng cụ phân tích Việc lựa chọn cơng cụ phân tích cho phù hợp điều không đơn giản 89 b) Kết nghiên cứu phụ thuộc độ xác liệu sử dụng c) Phương pháp docking phân tử dự đoán tg tác yếu, đó, kết chưa thực đáng tin cậy, cần phương pháp khác để bổ sung kết d) Chỉ dự đoán thơng số q trình ADMET, thơng số dược động học hóa lý, mà thiếu thơng số sinh lý thể e) Các hợp chất từ thiên nhiên phục vụ cho q trình Docking phân tử cịn chưa nhiều thời gian shạn hẹp Quá trình Docking địi hỏi cấu hình máy tính cao, dung lượng nhớ tốc độ xử lý lớn 90 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Sau thời gian nghiên cứu, đề tài đạt mục tiêu đề có số kết luận sau: Đã xây dựng quy trình sàng lọc mơ hình in silico cho phép tìm kiếm hợp chất có tác dụng số đích hướng điều trị ĐTĐ2 Quy trình sàng lọc gồm bước: a) Mơ hình QSAR nhằm tìm kiếm hợp chất có hoạt tính từ sở liệu lớn b) Mơ hình Docking phân tử giúp đánh giá tương tác chế tác dụng với đích chọn c) Mơ hình tính toán ADMET giúp bước đầu đánh giá khả giống thuốc hạn chế có trình dược động học mà hợp chất sang lọc cần phải cải thiện Đã sàng lọc số hợp chất tiềm từ sở liệu hợp chất thiên nhiên Việt Nam, gợi ý cho trình nghiên cứu thực nghiệm phát triển thuốc tương lai a) Cơ chế đa đích hướng ức chế đồng thời α-Amylase α-Glucosidase, tìm 26 hợp chất dự đốn có tác dụng ức chế đồng thời αamylase α-glucosidase (IC50 < 10µM) Trong , curcumin, berberin, quercetin kaempferol hợp chất thiên nhiên phổ biến, có lực tốt với đồng thời đích b) Cơ chế kích hoạt peroxisome proliferator gamma (PPARγ), sang lọc 71 hợp chất dự đốn có hoạt tính đích Trong hợp chất tương tác tốt với trung tâm hoạt động PPARγ hợp chất có lực mạnh với đích Apigenin (-21,75 kCal/mol) Genistein (-22,17 kCal/mol) 91 c) Cơ chế ức chế dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV), sàng lọc 12 chất tiềm có tác dụng DPP-IV Trong hợp chất có lực mạnh với đích eriodictyol (-23,31 kCal/mol), luteolin (-23,71 kCal/mol), cirsimaritin (-23,47 kCal/mol) naringenin (-27,81 kCal/mol) d) Cơ chế ức chế Glycogen synthase kinase 3β (GSK-3β), , lọc chất tiềm có tác dụng GSK-3β Trong hợp chất có lực mạnh với đích Hesperidin (-21,65 kCal/mol) Sulfuretin (-29,43 kCal/mol) KIẾN NGHỊ Bên cạnh kết đạt được, thời gian có hạn, để tiếp tục phát triển kết nghiên cứu luận văn đồng thời hoàn thiện tăng tính ứng dụng nghiên cứu, chúng tơi xin đưa đề xuất sau: Tiếp tục sàng lọc thuốc, tăng cường số lượng hợp chất tự nhiên có tác dụng ức chế đích phân tử nhằm tìm hợp chất tối ưu Tiến hành nghiên cứu thực nghiệm hoạt tính đích hợp chất sàng lọc mơ hình in vitro in vivo Phát triển phương pháp để ứng dụng vào mơ hình bệnh tật phức tạp khác 92 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] American Diabetes Association, Classification and Diagnosis of Diabetes: <em>Standards of Medical Care in Diabetes— 2018</em> Diabetes care, 2018, 41, (Supplement 1), S13 [2] Bowman, P.; Flanagan, S.E.; Hattersley, A.T., Future Roadmaps for Precision Medicine Applied to Diabetes: Rising to the Challenge of Heterogeneity J Diabetes Res., 2018, 2018, 12 [3] Segrè, A.V.; Wei, N.; Altshuler, D.; Florez, J.C., Pathways Targeted by Antidiabetes Drugs Are Enriched for Multiple Genes Associated With Type Diabetes Risk Diabetes, 2015, 64, (4), 1470 [4] Kumar, R.; Nandhini, L.P.; Kamalanathan, S.; Sahoo, J.; Vivekanadan, M., Evidence for current diagnostic criteria of diabetes mellitus World J Diabetes , 2016, 7, (17), 396-405 [5] Wysowski, D.K.; Armstrong, G.; Governale, L., Rapid Increase in the Use of Oral Antidiabetic Drugs in the United States, 1990–2001 Diabetes care, 2003, 26, (6), 1852 [6] Distefano, J.; Watanabe, R., Pharmacogenetics of Anti-Diabetes Drugs Pharmaceuticals (Basel) 2010, 3, (8), 2610-2646 [7] DeFronzo, R.A.; Triplitt, C.L.; Abdul-Ghani, M.; Cersosimo, E., Novel Agents for the Treatment of Type Diabetes Diabetes Spectr., 2014, 27, (2), 100-112 [8] Thomford, E.N.; Senthebane, A.D.; Rowe, A.; Munro, D.; Seele, P.; Maroyi, A.; Dzobo, K., Natural Products for Drug Discovery in the 21st Century: Innovations for Novel Drug Discovery Int J Mol Sci., 2018, 19, (6) [9] Dias, D.A.; Urban, S.; Roessner, U., A Historical Overview of Natural Products in Drug Discovery Metabolites, 2012, 2, (2) 93 [10] DiMasi, J.A.; Grabowski, H.G.; Hansen, R.W., Innovation in the pharmaceutical industry: New estimates of R&D costs J Health Econ., 2016, 47, 20-33 [11] Hansch, C.; Fujita, T., Rho Sigma pi analysis: A methodfor the correlation of biological activity and chemical structure J Am Chem soc., 1964, 86, 1616-1626 [12] Jónsdóttir, S.Ĩ.; Jørgensen, F.S.; Brunak, S., Prediction methods and databases within chemoinformatics: emphasis on drugs and drug candidates Bioinformatics 2005, 21, (10), 2145-2160 [13] muegge, I.; oloff, s., Virtual Screening Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 2010, 1-46 [14] Patterson, D.E.; Cramer, R.D.; Ferguson, A.M.; Clark, R.D.; Weinberger, L.E., Neighborhood behavior: a useful concept for validation of “molecular diversity” descriptors Journal of medicinal chemistry, 1996, 39, (16), 3049-3059 [15] Thakker, K.D.; Chern, W.H., Development and validation of in vitro release tests for semisolid dosage forms-case study Dissolution Technologies, 2003, 10, (2), 10-16 [16] Chow, C.; Chow, A.Y.; Downie, R.H.; Buttar, H.S., Percutaneous absorption of hexachlorophene in rats, guinea pigs and pigs Toxicology, 1978, 9, (1-2), 147-154 [17] Todeschini R; V., C Handbook of Molecular Descriptors 1st: Federal Republic of Germany, 2000 [18] E.M de Haas; al., e., Internal and external validation of the long-term QSARs for neutral organics to fish from ECOSAR SAR and QSAR in Environmental Research, 2011, 22, 545–559 [19] Abagyan, R.; Totrov, M., High-throughput docking for lead generation Current opinion in chemical biology, 2001, 5, (4), 375-382 94 [20] Huang, S.-Y.; Grinter, S.Z.; Zou, X., Scoring functions and their evaluation methods for protein–ligand docking: recent advances and future directions Physical Chemistry Chemical Physics, 2010, 12, (40), 1289912908 [21] Shabana, B.; Katsumi, S., Current Status of Computer-Aided Drug Design for Type Diabetes Curr Comput Aided Drug Des., 2016, 12, (2), 167-177 [22] Abuhammad, A.; Taha, M.O., QSAR studies in the discovery of novel type-II diabetic therapies Expert Opinion on Drug Discovery, 2016, 11, (2), 197-214 [23] Janeček, Š.; Svensson, B.; MacGregor, E.A., α-Amylase: an enzyme specificity found in various families of glycoside hydrolases Cellular and Molecular Life Sciences, 2014, 71, (7), 1149-1170 [24] Svensson, B., Protein engineering in the α-amylase family: catalytic mechanism, substrate specificity, and stability Plant Molecular Biology, 1994, 25, (2), 141-157 [25] Joshi, S.R.; Standl, E.; Tong, N.; Shah, P.; Kalra, S.; Rathod, R., Therapeutic potential of α-glucosidase inhibitors in type diabetes mellitus: an evidence-based review Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2015, 16, (13), 1959-1981 [26] Hanefeld, M.; Schaper, F In Pharmacotherapy of Diabetes: New Developments: Improving Life and Prognosis for Diabetic Patients Mogensen, C.E., Ed.; Springer US: Boston, MA, 2007, pp 143-152 [27] Tundis, R.; Loizzo, M.R.; Menichini, F., Natural Products as alphaAmylase and alpha-Glucosidase Inhibitors and their Hypoglycaemic Potential in the Treatment of Diabetes: An Update Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 2010, 10, (4), 315-331 95 [28] Jhong, C.-H.; Riyaphan, J.; Lin, S.-H.; Chia, Y.-C.; Weng, C.-F., Screening alpha-glucosidase and alpha-amylase inhibitors from natural compounds by molecular docking in silico BioFactors (Oxford, England), 2015, 41, (4), 242-251 [29] Perumal, O.; Peddakotla, S.V.K.; Suresh, L.; Chandramouli, G.V.P.; Pydisetty, Y., α-Glucosidase inhibitory activity, molecular docking, QSAR and ADMET properties of novel 2-amino-phenyldiazenyl-4H-chromene derivatives Journal of Biomolecular Structure and Dynamics, 2017, 35, (12), 2620-2630 [30] Qingqing, W.; Mustapha Umar, I.; Zhang, Y.; Fudi, W., Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma (PPARγ) as a Target for Concurrent Management of Diabetes and Obesity-Related Cancer Current pharmaceutical design, 2017, 23, (25), 3677-3688 [31] Rangwala, S.M.; Rhoades, B.; Shapiro, J.S.; Rich, A.S.; Kim, J.K.; Shulman, G.I.; Kaestner, K.H.; Lazar, M.A., Genetic Modulation of PPARγ Phosphorylation Regulates Insulin Sensitivity Developmental Cell, 2003, 5, (4), 657-663 [32] Ahmed, W.; Ziouzenkova, O.; Brown, J.; Devchand, P.; Francis, S.; Kadakia, M.; Kanda, T.; Orasanu, G.; Sharlach, M.; Zandbergen, F.; Plutzky, J., PPARs and their metabolic modulation: new mechanisms for transcriptional regulation? Journal of internal medicine, 2007, 262, (2), 184198 [33] Khanna, S.; Sobhia, M.E.; Bharatam, P.V., Additivity of Molecular Fields:  CoMFA Study on Dual Activators of PPARα and PPARγ Journal of medicinal chemistry, 2005, 48, (8), 3015-3025 [34] Gee, V.M.W.; Wong, F.S.L.; Ramachandran, L.; Sethi, G.; Kumar, A.P.; Yap, C.W., Identification of novel peroxisome proliferator-activated 96 receptor-gamma (PPARγ) agonists using molecular modeling method Journal of computer-aided molecular design, 2014, 28, (11), 1143-1151 [35] Al-Najjar, B.O.; Wahab, H.A.; Tengku Muhammad, T.S.; Shu-Chien, A.C.; Ahmad Noruddin, N.A.; Taha, M.O., Discovery of new nanomolar peroxisome proliferator-activated receptor γ activators via elaborate ligandbased modeling European journal of medicinal chemistry, 2011, 46, (6), 2513-2529 [36] Potenza, M.; Rayfield, E.J., Targeting the Incretin System in Type Diabetes Mellitus Mount Sinai Journal of Medicine: A Journal of Translational and Personalized Medicine, 2009, 76, (3), 244-256 [37] Karagiannis, T.; Paschos, P.; Paletas, K.; Matthews, D.R.; Tsapas, A., Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for treatment of type diabetes mellitus in the clinical setting: systematic review and meta-analysis BMJ, 2012, 344, e1369 [38] Jiang, Y.-K., Molecular docking and 3D-QSAR studies on βphenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase IV inhibitors Journal of molecular modeling, 2010, 16, (7), 1239-1249 [39] Murugesan, V.; Sethi, N.; Prabhakar, Y.S.; Katti, S.B., CoMFA and CoMSIA of diverse pyrrolidine analogues as dipeptidyl peptidase IV inhibitors: active site requirements Molecular diversity, 2011, 15, (2), 457466 [40] Saqib, U.; Siddiqi, M.I., 3D-QSAR studies on triazolopiperazine amide inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV as anti-diabetic agents SAR and QSAR in environmental research, 2009, 20, (5-6), 519-535 [41] Kunal, M.G.; Bhargav, P.T., Role of Glycogen Synthase Kinase (GSK3) in Type-2 Diabetes and GSK-3 Inhibitors as Potential Anti-Diabetics International Journal Of Pharmaceutical And Phytopharmacological Research, 2013, 3, (3), 196-199 97 [42] Takahashi-Yanaga, F., Activator or inhibitor? GSK-3 as a new drug target Biochemical pharmacology, 2013, 86, (2), 191-199 [43] Beurel, E.; Grieco, S.F.; Jope, R.S., Glycogen synthase kinase-3 (GSK3): Regulation, actions, and diseases Pharmacology & therapeutics, 2015, 148, 114-131 [44] Copps, K.D.; White, M.F., Regulation of insulin sensitivity by serine/threonine phosphorylation of insulin receptor substrate proteins IRS1 and IRS2 Diabetologia, 2012, 55, (10), 2565-2582 [45] Taha, M.O.; Habash, M.; Hatmal, M.m.M.; Abdelazeem, A.H.; Qandil, A., Ligand-based modeling followed by in vitro bioassay yielded new potent glucokinase activators J Mol Graph Model., 2015, 56, 91-102 [46] Lagos, C.F.; Vecchiola, A.; Allende, F.; Fuentes, C.A.; Tichauer, J.E.; Valdivia, C.; Solari, S.; Campino, C.; Tapia-Castillo, A.; Baudrand, R.; Villarroel, P.; Cifuentes, M.; Owen, G.I.; Carvajal, C.A.; Fardella, C.E., Identification of novel 11β-HSD1 inhibitors by combined ligand- and structure-based virtual screening Mol Cell Endocrinol , 2014, 384, (1), 7182 [47] Pantaleão, S.Q.; Maltarollo, V.G.; Araujo, S.C.; Gertrudes, J.C.; Honorio, K.M., Molecular docking studies and 2D analyses of DPP-4 inhibitors as candidates in the treatment of diabetes Mol Biosyst., 2015, 11, (11), 3188-3193 [48] Karel, D.-S.; Hai, P.-T.; Oscar, M.R.-B.; Amilkar, P.; Huong, L.-T.-T.; Gerardo, M.C.-M., A Two QSAR Way for Antidiabetic Agents Targeting Using α-Amylase and α-Glucosidase Inhibitors: Model Parameters Settings in Artificial Intelligence Techniques Letters in Drug Design & Discovery, 2017, 14, (8), 862-868 98 [49] Al-masri, I.M.; Mohammad, M.K.; Taha, M.O., Discovery of DPP IV Inhibitors by Pharmacophore Modeling and QSAR Analysis followed by in silico Screening ChemMedChem, 2008, 3, (11), 1763-1779 [50] Fu, G.; Liu, S.; Nan, X.; Dale, O.R.; Zhao, Z.; Chen, Y.; Wilkins, D.E.; Manly, S.P.; Cutler, S.J.; Doerksen, R.J., Quantitative Structure-Activity Relationship Analysis and a Combined Ligand-Based/Structure-Based Virtual Screening Study for Glycogen Synthase Kinase-3 Molecular Informatics, 2014, 33, (9), 627-640 [51] Maurus, R.; Begum, A.; Williams, L.K.; Fredriksen, J.R.; Zhang, R.; Withers, S.G.; Brayer, G.D., Alternative Catalytic Anions Differentially Modulate Human α-Amylase Activity and Specificity Biochemistry, 2008, 47, (11), 3332-3344 [52] Sim, L.; Jayakanthan, K.; Mohan, S.; Nasi, R.; Johnston, B.D.; Pinto, B.M.; Rose, D.R., New Glucosidase Inhibitors from an Ayurvedic Herbal Treatment for Type Diabetes: Structures and Inhibition of Human Intestinal Maltase-Glucoamylase with Compounds from Salacia reticulata Biochemistry, 2010, 49, (3), 443-451 [53] Liberato, M.V.; Nascimento, A.S.; Ayers, S.D.; Lin, J.Z.; Cvoro, A.; Silveira, R.L.; Martínez, L.; Souza, P.C.T.; Saidemberg, D.; Deng, T.; Amato, A.A.; Togashi, M.; Hsueh, W.A.; Phillips, K.; Palma, M.S.; Neves, F.A.R.; Skaf, M.S.; Webb, P.; Polikarpov, I., Medium Chain Fatty Acids Are Selective Peroxisome Proliferator Activated Receptor (PPAR) γ Activators and Pan-PPAR Partial Agonists PloS one, 2012, 7, (5), e36297 [54] Kim, D.; Wang, L.; Beconi, M.; Eiermann, G.J.; Fisher, M.H.; He, H.; Hickey, G.J.; Kowalchick, J.E.; Leiting, B.; Lyons, K.; Marsilio, F.; McCann, M.E.; Patel, R.A.; Petrov, A.; Scapin, G.; Patel, S.B.; Roy, R.S.; Wu, J.K.; Wyvratt, M.J.; Zhang, B.B.; Zhu, L.; Thornberry, N.A.; Weber, A.E., (2R)-4Oxo-4-[3-(Trifluoromethyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin- 7(8H)99 yl]-1-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2-amine:  A Potent, Orally Active Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitor for the Treatment of Type Diabetes Journal of medicinal chemistry, 2005, 48, (1), 141-151 [55] Berg, S.; Bergh, M.; Hellberg, S.; Högdin, K.; Lo-Alfredsson, Y.; Söderman, P.; von Berg, S.; Weigelt, T.; Ormö, M.; Xue, Y.; Tucker, J.; Neelissen, J.; Jerning, E.; Nilsson, Y.; Bhat, R., Discovery of Novel Potent and Highly Selective Glycogen Synthase Kinase-3β (GSK3β) Inhibitors for Alzheimer’s Disease: Design, Synthesis, and Characterization of Pyrazines Journal of medicinal chemistry, 2012, 55, (21), 9107-9119 [56] Varnek, A.; Fourches, D.; Horvath, D.; Klimchuk, O.; Gaudin, C.; Vayer, P.; Solov’ev, V.; Hoonakker, F.; Tetko, I.V.; Marcou, G., ISIDA Platform for Virtual Screening Based on Fragment and Pharmacophoric Descriptors Current Computer-Aided Drug Design, 2008, 4, (3) [57] Todeschini, R.; Consonni, V Handbook of Molecular Descriptors WILEY-VCH Verlag GmbH, 2008 [58] Kirchner, L., The prediction of skin permeability by using physicochemical data ATLA, 1997, 25, 359-370 [59] Daina, A.; Michielin, O.; Zoete, V., SwissADME: a free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules Scientific Reports, 2017, 7, (1), 42717 [60] Cheng, F.; Li, W.; Zhou, Y.; Shen, J.; Wu, Z.; Liu, G.; Lee, P.W.; Tang, Y., admetSAR: A Comprehensive Source and Free Tool for Assessment of Chemical ADMET Properties Journal of chemical information and modeling, 2012, 52, (11), 3099-3105 100 ... trình sàng lọc số hợp chất thiên nhiên có tác dụng số đích hướng điều trị ĐT? ?2 sử dụng mơ hình in silico Sàng lọc số hợp chất thiên nhiên có tác dụng số đích hướng điều trị ĐT? ?2 sử dụng mơ hình in. .. thuốc điều trị ĐT? ?2, chúng tơi tiến hành đề tài ? ?Sàng lọc tìm kiếm số hợp chất thiên nhiên có tác dụng hạ dường huyết hướng điều trị tiểu đường tuýp sử dụng phương pháp in silico ” với hai mục... HÀ NỘI NGUYỄN HOÀI THU SÀNG LỌC TÌM KIẾM MỘT SỐ HỢP CHẤT THIÊN NHIÊN CĨ TÁC DỤNG HẠ DƯỜNG HUYẾT HƯỚNG ĐIỀU TRỊ TIỂU ĐƯỜNG TUÝP SỬ DỤNG PHƯƠNG PHÁP IN SILICO LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH