Nghiên cứu phản ứng quang hoá và ozon hoá của một số hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học
B GIO DC V O TO VIN KHOA HC V CễNG NGH VIT NAM VIN HO HC Trần Đức quân Nghiên cứu phản ứng quang hoá v ozon hoá của một số hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học Chuyờn ngnh: Húa Hu c Mó s: 62.44.27.01 TểM TT LUN N TIN S HO HC H Ni - 2010 Công trình đợc hoàn thành tại: - Phòng thí nghiệm Tổng hợp Hữu cơ - Viện Hoá học, Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam. - Phòng thí nghiệm Hoá học các hợp chất thiên nhiên - Viện Sinh hoá thực vật - Halle/ S. , CHLB Đức. Ngời hớng dẫn khoa học: 1. GS. TSKH. Trần Văn Sung 2. PGS.TS. Nguyễn Văn Hùng Phản biện 1: GS. TSKH. Ngô Thị Thuận, Trờng Đại học Khoa học tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội. Phản biện 2: PGS. TS. Nguyễn Quang Đạt, Trờng Đại học Dợc Hà Nội Phản biện 3: PGS. TS. Trần Thị Thu Hơng, Trờng Đại học Bách khoa Hà Nội. Luận án sẽ đợc bảo vệ trớc Hội đồng chấm luận án cấp nhà nớc họp tại tại: Phòng họp - Viện Hoá học, Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam, 18 Đờng Hoàng Quốc Việt, Cầu Giấy, Hà Nội. Vào hồi 09 giờ 00 ngày 08 tháng 01 năm 2010 Có thể tìm hiểu luận án tại: - Th viện Quốc gia - Th viện Viện Hoá học, Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam 1 A. GIớI THIệU LUậN áN 1. Đặt Vấn đề Đất nớc ta có nguồn tài nguyên thực vật rất đa dạng và phong phú, đặc biệt là nguồn cây thuốc quý hiếm. Việc khai thác và sử dụng nguồn tài nguyên này trong các ngành công nghiệp thực phẩm, mỹ phẩm và dợc phẩm đã đem lại hiệu quả kinh tế rất lớn. Nổi bật trong số đó là cây thanh hao hoa vàng (Artemisia annua L.), một loài thảo dợc mọc hoang ở các tỉnh phía bắc và nay đã đợc gieo trồng trên diện rộng để chiết suất artemisinin làm thuốc chữa sốt rét. So với các loại thuốc trị bệnh sốt rét hiện đang đợc lu hành, artemisinin có hoạt tính chống sốt rét tốt hơn, kể cả với các dòng ký sinh trùng đã kháng thuốc. Một vài năm gần đây, ngời ta còn phát hiện thấy tác dụng kháng viêm và chống ung th ở artemisinin và các dẫn xuất của nó. Tuy vậy artemisinin cũng có nhợc điểm là độc với thần kinh trung ơng và thời gian bán huỷ ngắn. Kể từ khi đợc tìm thấy đến nay, rất nhiều công trình khoa học nghiên cứu về tổng hợp các dẫn xuất mới của artemisinin nhằm tăng cờng khả năng khai thác và sử dụng nguồn tài nguyên thiên nhiên này, đợc công bố trên các tạp chí khoa học trong và ngoài nớc. Tuy nhiên còn rất ít công trình khoa học đề cập tới việc sử dụng phơng pháp quang hoá và ozon hoá để tổng hợp các dẫn xuất của artemisinin. Mặt khác, ở nớc ta việc ứng dụng các phơng pháp quang hoá và ozon hóa trong nghiên cứu tổng hợp, chuyển hoá các hợp chất hữu cơ nói chung và các hợp chất thiên nhiên nói riêng vẫn còn rất hạn chế. Xuất phát từ tình hình trên, chúng tôi đã đặt nhiệm vụ cho luận án này là: "Nghiên cứu phản ứng quang hoá và ozon hoá của một số hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học". 2. MụC TIÊU CủA LUậN áN ứng dụng phơng pháp quang hoá và ozon hoá để tổng hợp các hợp chất mới có cấu trúc đa dạng từ các hợp chất thiên nhiên sẵn có ở nớc ta nh: artemisinin, -pinen, limonen, safrol 2 3. Nội dung nghiên cứu CủA LUậN áN - Chiết tách artemisinin, -pinen, limonen, safrol và tổng hợp các chất đầu cho phản ứng quang hoá và ozon hoá. - Tiến hành phản ứng quang hoá của các dẫn xuất của artemisinin đã tổng hợp đợc. - Tiến hành phản ứng ozon hoá của một số dẫn xuất của artemisinin có chứa nối đôi, của -pinen, limonen và iso-safrol. - Nghiên cứu xác định cấu trúc của các sản phẩm phản ứng 4. NHữNG ĐóNG GóP MớI CủA LUậN áN - Đã tiến hành khảo sát một cách có hệ thống các quá trình chuyển hoá của các dẫn xuất của artemisinin dới điều kiện của phản ứng quang hoá. Rất nhiều phản ứng quang hoá đợc thực hiện lần đầu tiên ở Việt Nam và quốc tế. - Đã tiến hành phản ứng ozon hoá một số dẫn xuất có chứa nối đôi của artemisinin, phản ứng ozon hoá -pinen, limonen và iso-safrol. Trong đó phản ứng ozon hoá iso-safrol thành heliotropin cho hiệu suất cao, ít gây ô nhiễm môi trờng, thời gian ngắn và có thể áp dụng để sản xuất heliotropin với lợng lớn. - Đã xây dựng đợc hệ thống thiết bị thí nghiệm dùng cho nghiên cứu phản ứng quang hoá và ozon hoá các hợp chất hữu cơ. Hai phơng pháp này còn ít đợc áp dụng trong lĩnh vực tổng hợp và chuyển hoá các hợp chất hữu cơ tại Việt Nam. - Đã tổng hợp và xác định đợc cấu trúc hoá học của hơn 40 dẫn xuất của artemisinin, -pinen, limonen và iso-safrol. Qua đó thu đợc 24 chất mới. Các chất này có cấu trúc rất lý thú. 5. ý nghĩa khoa học v thực tiễn của LUậN áN Luận án đã đóng góp những kết quả mới vào lĩnh vực quang hoá và ozon hoá của artemisinin cũng nh của một số hợp chất thiên nhiên phổ biến của Việt Nam. Những hợp chất mới tổng hợp đợc sẽ là đối tợng để nghiên cứu tìm tòi các hoạt chất sinh học mới. 6. Bố CụC CủA LUậN áN Nội dung chính của luận án đợc trình bày trong 130 trang, có 11 bảng số liệu, 96 hình, bao gồm: Mở đầu:2 trang; Chơng 1: Tổng quan, 3 34 trang; Chơng 2: Đối tợng, nhiệm vụ và phơng pháp nghiên cứu: 3 trang; Chơng 3: Phần thực nghiệm, 29 trang; Chơng 4: Kết quả và thảo luận, 48 trang); Kết luận: 2 trang; Các công trình đã công bố có liên quan: 1 trang; Tài liệu tham khảo: 11 trang với 94 tài liệu. Ngoài ra, còn có phần phụ lục: 55 trang gồm 38 hình phổ. B. NộI DUNG CủA LUậN áN Chơng 1 : TổNG QUAN Phần tổng quan của luận án trình bày các nội dung sau: - Sơ lợc về bệnh sốt rét và các loại thuốc chữa sốt rét. - Cây thanh hao hoa vàng (Artemisia annua L.) và thành phần hoá học chính của cây thanh hao hoa vàng. Cấu trúc, tính chất lý và hoá học của artemisinin. - Tóm lợc các chuyển hoá hoá học của artemisinin và của các dẫn xuất của nó. - Phản ứng quang hoá, cơ sở lý thuyết và một vài cơ chế phản ứng chính của phản ứng quang hoá. - Một số ví dụ về phản ứng quang hoá của các loại biệt dợc đang đợc sử dụng trong ngành y dợc. - Phản ứng ozon hoá, cơ chế Criegee ở phản ứng ozon hoá các olephin. - Một vài ví dụ về ứng dụng phản ứng ozon hoá trong tổng hợp các sản phẩm trung gian cho quá trình tổng hợp chất. CHƯƠNG 2: Đối tợng, nhiệm vụ v phơng pháp nghiên cứu - Xác định đối tợng nghiên cứu của luận án là artemisinin và một số hợp chất thiên nhiên sẵn có ở Việt Nam nh: -pinen, limonen và safrol - Nhiệm vụ cụ thể của luận án là: Tổng hợp một số dẫn xuất của artemisinin và nghiên cứu phản ứng quang hoá của artemisinin và các dẫn xuất tổng hợp đợc. Nghiên cứu phản ứng ozon hoá một vài dẫn xuất có chứa nối đôi của artemisinin, phản ứng ozon hoá của - pinen, limonen và iso-safrol. 4 Chơng 3: THựC NGHIệM 3.1. Tổng hợp nguyên liệu đầu: 3.1.1. Tổng hợp dihydroartemisinin Tiến hành phản ứng khử hoá artemisinin (6) bằng NaBH 4 trong MeOH ở nhiệt độ trong khoảng -10 đến - 7 o C. Lọc, rửa sản phẩm bằng axit axetic 5%, rửa lại bằng nớc, sấy khô ở áp suất thấp, thu đợc dihydroartemisinin ( DHA, 63) ở dạng hỗn hợp của hai đồng phân 12 : 12 với tỷ lệ xấp xỉ 1:1. 63: Hiệu suất 96 %; đnc: 152-154 o C. Các dữ liệu phổ IR, 1 H-, 13 C-NMR, EI-MS của dihydroartemisinin (63) thu đợc hoàn toàn phù hợp với tài liệu đã công bố. 3.1.2. Tổng hợp các dihydroartemisinin este Quy trình chung: Hỗn hợp gồm 10 mmol DHA, 3 ml pyritin, 0,2g dimethyl amino pyritin (DMAP) và 2 ml anhydrit axit (hoặc clorua axit) trong 70 ml CH 2 Cl 2 khan đợc khuấy ở nhiệt độ phòng trong khoảng 30 giờ. Hỗn hợp phản ứng đợc rửa lần lợt bằng axit axetic 5%; NaHCO 3 5% và rửa lại bằng nớc, làm khô bằng Na 2 SO 4 . Cất loại dung môi dới áp suất thấp, sau đó kết tinh lại trong hỗn hợp dung môi n-hexan/ CH 2 Cl 2 thu đợc dẫn xuất dihydroartemisinin este tơng ứng. 74: 12-dihydroartemisinin monosuccinat, hiệu suất: 97,6%. 77a: 12-dihydroartemisinin axetat, hiệu suất: 95,6 %. 77b: 12-dihydroartemisinin benzoat, hiệu suất: 95,8%. 3.1.3. Tổng hợp anhydrodihydroartemisinin (82) Hoà tan 10 mmol DHA trong hỗn hợp CH 2 Cl 2 / Et 2 O (1:1 v/v) đợc làm lạnh tới 10 o C. Vừa khuấy vừa cho thêm 0,1 ml BF 3 .Et 2 O, tiếp tục khuấy cho tới khi DHA đã phản ứng hết. Phản ứng diễn ra hoàn toàn sau khoảng 2 giờ. Hỗn hợp phản ứng sau khi xử lý đợc cất loại dung môi dới áp suất thấp. Kết tinh lại trong n-hexan/ EtOAc. Lọc, rửa, sấy khô thu đợc anhydrodihydroartemisinin ( 82). 82: Anhydrodihydroartemisinin; hiệu suất 91%; đnc: 162-164 o C. 3.1.4. Tổng hợp 12 -allyldeoxoartemisinin (78b) Nhỏ giọt từ từ 3,26 g (10 mmol) 12 -dihydroartemisinin axetat ( 77a) trong 70 ml DCE vào hỗn hợp gồm 7ml allyltrimetylsilan, 1,5 g ZnCl 2 khan và 500 mg rây phân tử (3A o ) trong 100ml dicloetan. Hỗn hợp 5 phản ứng đợc khuấy 1 giờ ở 0 o C dới khí quyển N 2 , sau đó nâng dần nhiệt độ của phản ứng tới nhiệt độ phòng và tiếp tục khuấy khoảng 15-30 phút. Pha loãng với EtOAc, rửa với axit citric 5%, trung hoà bằng NaHCO 3 , rửa lại bằng NaCl 5%. Làm khan bằng Na 2 SO 4 . Cất loại dung môi, tách sản phẩm bằng sắc ký cột, chất hấp phụ là silica gel, hệ dung môi là n-hexan/ CH 2 Cl 2 / MeOH (40:15:1 v/v), thu đợc 2,48 g 12 -allyl- deoxoartemisinin ( 78b), hiệu suất 85% và 376 mg chất 148, hiệu suất 11%. 78b: C 18 H 28 O 4 . Hiệu suất 85%. 148: C 17 H 26 O 7 . Hiệu suất 11%. FT-IR (CHCl 3 ): (max) (cm -1 ) = 3527; 3434 (OH); 2948; 2876; 1726 (CO- este); 1263; 1101; ESI-MS (positive ion): m/z =343 [M+H] + ; 342[M] + . 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ): ( ppm) = 1,0 (d, J=5,9 Hz, 3H); 1,1 (d, J=1,0 Hz, 3H); 1,4 (s, 3H); 2,1 (s, 3H); 2,4 (m, 1H); 4,7 (s, OH); 5,5 (s, H-5); 6,1 (s, 1H). 3.1.5. Tổng hợp dẫn xuất của dihydroartemisinin với các diol và hydroxy xeton Quy trình chung: Hoà tan 5 mmol DHA cùng với một lợng d của hợp chất diol (hoặc hydroxy xeton) trong 30 ml CH 2 Cl 2 . Vừa khuấy vừa cho thêm vào hỗn hợp phản ứng 0,05 ml BF 3 .Et 2 O. Phản ứng đợc khuấy ở nhiệt độ phòng trong khoảng 48 giờ. Kiểm tra hỗn hợp phản ứng bằng sắc ký bản mỏng, chất hấp phụ là silica gel, hệ dung môi CHCl 3 / EtOAc (9:1 v/v). Rửa hỗn hợp phản ứng bằng nớc, làm khan bằng Na 2 SO 4 . Cất kiệt dung môi dới áp suất thấp. Đồng phân 12- và 12- của sản phẩm phản ứng đợc tách bằng sắc ký cột, chất hấp phụ là silica gel. 149b: C 17 H 28 O 6 . Hiệu suất 63%, đnc: 91-92 0 C, [ ] D 24,6 = + 145,4 o . ESI-MS 351 [M+Na] + . 1 H-NMR: (300MHz,CDCl 3 ): ( ppm) = 0,94 (d, J = 7,25 Hz, H 3 -13); 0,96 (d, J = 6,37 Hz, H 3 -14); 1,44 (s, H 3 -15); 3,54 (m, H-1'); 3,75 (m, H 2 -2'); 3,87 (m, H-1'); 4,84 (d, J = 3,48 Hz, H-12 ); 5,44 (s, H-5 ). 150a: C 18 H 30 O 6 . Hiệu suất 11,3%. ESI-MS 365 [M+Na] + . 150b: C 18 H 30 O 6 . Hiệu suất 68,3%. đnc: 81-82 0 C, [ ] D 26 = + 147,3 o . 151a: C 19 H 32 O 6 . Hiệu suất 9,5%. đnc: 96- 98 0 C, [ ] D 25 = +0,2 o . 151b: C 19 H 32 O 6 . Hiệu suất 55,7%. đnc: 127-128 o C, [ ] D 26 = + 150,2 o . 6 152a: C 18 H 28 O 6 . Hiệu suất 15,1%. đnc: 107-109 o C, [ ] D 25 = -16,8 o . 152b: C 18 H 28 O 6 . Hiệu suất 55,6%. đnc: 104-105 0 C, [ ] D 28 = +155,8 o . 3.1.6. Tổng hợp các dẫn xuất có chứa nhóm chức cacbonyl của dihydro- artemisinin Quy trình chung: Hỗn hợp phản ứng gồm 0,1 ml oxalylchlorit trong 70 ml CH 2 Cl 2 đợc làm lạnh tới -35 o C. Vừa khuấy vừa cho từ từ vào hỗn hợp phản ứng dung dịch của 1 mmol dihydroartemisinin ancol (149-151) trong 10 ml CH 2 Cl 2 và 0,2 ml dimethylsulfoxit, sao cho phản ứng không xảy ra quá mãnh liệt, tiếp tục khuấy ở nhiệt độ -35 o C trong khoảng 1 giờ. Cho thêm từ từ vào hỗn hợp phản ứng 0,7 ml trietylamin, sau đó nâng dần nhiệt độ của phản ứng tới nhiệt độ phòng. Hỗn hợp phản ứng đợc rửa bằng axit HCl 5%, rửa lại bằng nớc, làm khan bằng Na 2 SO 4 . Cất loại dung môi, thu đợc các dẫn xuất andehit tơng ứng. 153b: C 18 H 28 O 6 , M = 326. Hiệu suất 99%. [ ] D 26 = +152,8 o (CHCl 3 , c = 0,1). ESI-MS: 349 [M+Na] + 1 H NMR: (300 MHz, CDCl 3 ): ( ppm) = 0,89 (d, J = 7,1 Hz, H 3 -13); 0,92 (d, J = 6,5 Hz, H 3 -14); 1,45 (s, H 3 -15); 4,34 (d, J = 17,5 Hz, H 2 -2'); 4,82 (d, J = 3,3 Hz, H-12 ); 5,44 (s, H-5 ); 9,76 (s, H-1). 154a: C 18 H 28 O 6 , M = 340. Hiệu suất 98%. ESI-MS: 363 [M+Na] + 154b: C 18 H 28 O 6 , M = 340. Hiệu suất 99%. ESI-MS: 363 [M+Na] + 155a: C 19 H 30 O 6 , M = 354. Hiệu suất 99%. ESI-MS: 377 [M+Na] + 155b: C 19 H 30 O 6 , M = 354. Hiệu suất 99%. ESI-MS: 377 [M+Na] + 3.2. Phản ứng quang hoá: 3.2.1. Phản ứng quang hoá artemisinin (6): Dung dịch 1g (3,54 mmol) artemisinin trong 200 ml C 6 H 6 khan, trong bình cầu thuỷ tinh thạch anh dung tích 250 ml, ở 25 o C, dới khí quyển N 2 , đợc chiếu sáng 1 giờ bằng đèn tử ngoại bớc sóng 254 nm. Cất loại bớt dung môi, lọc, rửa tinh thể bằng MeOH lạnh. Thu đợc 960 mg (hiệu suất 96%) artemisinin ( 6). Phần nớc cái đợc cô kiệt và tách bằng sắc ký cột, chất hấp phụ là silica gel với hệ dung môi n-hexan/ CH 2 Cl 2 / axeton (40:15:1 v/v). Thu đợc 4 mg (0,4%) chất 19, 7 mg (0,7%) chất 156, 9,3 mg (0,8%) chất 157 và 6 mg (0,7%) chất 158. 19: C 15 H 22 O 5 , hiệu suất 0,4%. [] D 20 = + 64,3 o (CHCl 3 , c = 0,1). ESI-MS: 305 [M+Na] + . 7 156: C 15 H 22 O 5 , hiệu suất 0,7%; đnc: 188-193 0 C; [] D 20 = + 103,5 o . EI-MS: m/z = 282 [M] + (3); 222 (100); ESI-MS: 305 [M+Na] + . 157: C 17 H 28 O 6 , M = 328, Hiệu suất 0,8%. ESI-MS: 351 [M+Na] + 158: C 14 H 22 O 3 , M = 238; Hiệu suất 0,7% ESI-MS 261 [M+Na] + . 3.2.2. Phản ứng quang hoá của chất 152a và 152b: Dung dịch chất 152b (hoặc 152a) trong C 6 H 6 khan, trong bình cầu thuỷ tinh thạch anh, ở 25 o C, dới khí quyển N 2 , đợc chiếu sáng bằng đèn THU-500 bớc sóng 300 nm trong khoảng 30 giờ. Hỗn hợp phản ứng đợc tách bằng sắc ký cột trên silica gel. Từ chất 152b thu đợc artemisinin ( 6) và artemisinin G (19) với hiệu suất tơng ứng là 50% và 10%. Từ chất 152a chỉ thu đợc artemisinin (6) với hiệu suất 54%. 3.2.3. Phản ứng quang hoá của 153b: Dung dịch 1 mmol chất 153b trong 200 ml THF khan, trong bình cầu thuỷ tinh thạch anh, ở 25 o C, dới khí quyển N 2 , đợc chiếu sáng 7 giờ bằng đèn tử ngoại bớc sóng 254 nm. Hỗn hợp phản ứng đợc tách bằng sắc ký cột trên silica gel. Thu đợc 2,6 mg (hiệu suất 0,7%) chất 159, và 1,4 mg (hiệu suất 0,4%) chất 160. 159: C 17 H 26 O 6 , M = 326. Hiệu suất 0,7%. ESI-MS: 349 [M+Na] + . 160: C 15 H 22 O 4 , M = 266. Hiệu suất 1,7%. ESI-MS: 289 [M+Na] + . 3.2.4. Phản ứng quang hoá của 154b: Phản ứng quang hoá của chất 154b đợc tiến hành tơng tự nh với chất 153b. Thu đợc chất 161 với hiệu suất 0,7%. 161: C 18 H 28 O 6 , M = 340. Hiệu suất 34%. ESI-MS: 363 [M+Na] + . 1 H-NMR: (500 MHz,CDCl 3 ): ( ppm) = 0.86 (d, J=7,0 Hz, H 3 -13); 0,93 (d, J=6,3 Hz, H 3 -14); 2,13 (s, H 3 -15); 2,40 (m, H-11 ); 3,68 (m, H-3a); 3,91 (m, H-3 ); 4,27 (m, H-3 ); 4,28 (m, H-3b); 4,75 (d, J=4,2 Hz, H- 12); 6,21 (s, H-5 ); 9,82 (t, J=1,9 Hz, H-1). 3.2.5. Phản ứng quang hoá của 155b Phản ứng quang hoá của chất 155b đợc tiến hành tơng tự nh với chất 154b trong dung môi là THF. Hỗn hợp phản ứng đợc tách và tinh chế qua sắc ký cột trên silica gel. Thu đợc hai chất là 162 và 163 với hiệu suất 0,7% và 0,4%. Khi thay dung môi THF bằng C 6 H 6 , thu đợc sản phẩm là 160 với hiệu suất 1,7%. 162: C 19 H 30 O 6 , M = 354. Hiệu suất 0,7%. ESI-MS: 377 [M+Na] + . 8 163: C 19 H 30 O 6 , M = 354. Hiệu suất 0,4%. ESI-MS: 377 [M+Na] + . 3.2.6. Phản ứng quang hoá của DHA với I 2 , Pb(OAc) 4 150 ml dung dịch gồm 1 mmol DHA; 0,7 mmol Pb(OAc) 4 và 0,4 mmol I 2 trong hỗn hợp dung môi là CH 2 Cl 2 / C 6 H 6 (1:1 v/v), đợc chiếu sáng bằng ánh sáng thờng của đèn OSTRAM-100W ở 25 o C. Phản ứng đợc thực hiện trong bình cầu thuỷ tinh thạch anh dung tích 250 ml, dới khí quyển N 2 . Lọc loại kết tủa, rửa bằng Na 2 S 2 O 8 5%, rửa lại bằng nớc, làm khan bằng Na 2 SO 4 . Cất kiệt dung môi dới áp suất thấp. Phần cặn đợc tách bằng sắc ký cột nhanh, chất hấp phụ là silica gel với hệ dung môi n-hexan/ CH 2 Cl 2 / axeton (25:10:1 v/v). Thu đợc 197 mg (48%) chất 164. 164: C 15 H 23 IO 5 , M = 410. Hiệu suất 48%. ESI-MS 433 [M+Na] + , 1 H-NMR: (500 MHz, CDCl 3 ): ( ppm) = 0,97 (d, J=6,4 Hz, H 3 -14), 1,39 (s, H 3 -15); 2,19 (d, J=7,0 Hz, H 3 -13), 4,29 (dq, J=5,8; 7,0 Hz, H-11), 6,52 (s, H-5 ); 8,30 (s, H-12). ở 25 o C, khi tiếp xúc với không khí khoảng 10 phút, dạng rắn của 164 tiếp tục bị chuyển hoá hoàn toàn. Hỗn hợp tự phân hủy của 164 đợc tách bằng sắc ký cột nhanh, chất hấp phụ là silica gel. Thu đợc ba chất gồm 11 -Me (165), 11 -Me (166) và 167 với hiệu suất 3%, 2% và 5% tơng ứng. 165: C 14 H 22 O 4 , M = 254. Hiệu suất 3%. ESI-MS 277 [M+Na] + . 166: C 14 H 22 O 4 , M = 254. Hiệu suất 2%. ESI-MS 277 [M+Na] + . 167: C 14 H 22 O 3 , M = 238. Hiệu suất 5%. ESI-MS 261 [M+Na] + Trong hỗn hợp dung môi là cyclohexan/ MeOH (5:1 v/v), ở 0 o C sau khoảng 1 giờ chất 164 bị khử hoá hoàn toàn bởi NaBH 4 cho sản phẩm là 165 với hiệu suất > 90%. 3.2.7. Phản ứng quang hoá của các dihydroartemisinin este Quy trình chung: Hoà tan 5 mmol dihydroartemisinin este bằng 100 ml CH 2 Cl 2 khan trong bình cầu thuỷ tinh thạch anh dung tích 250 ml. Dới khí quyển N 2 hỗn hợp phản ứng đợc chiếu khoảng 1 giờ bằng đèn fluorescent 15W bớc sóng 254 nm. Cất kiệt CH 2 Cl 2 dới áp suất thấp. Kết tinh phân đoạn, lọc, thu chất rắn. Nớc cái đợc cất kiệt dung môi và tách bằng sắc ký cột, chất hấp phụ là silica gel. Từ chất 74 thu đợc 4 chất sạch là 63, 72, 82 và axit succinic (168). Từ chất 77a thu đợc một [...]... quang hoá của 12- allyldeoxoartemisinin (78b) Phản ứng quang hoá của 12-allyldeoxoartemisinin (78b) đợc tiến hành trong cùng một điều kiện nh phản ứng quang hoá của các dihydroartemisinin este Từ hỗn hợp phản ứng của 78b chúng tôi đã phân lập đợc chất 171 (20%) có cấu trúc vòng B, C, D của khung artemisinin đã bị mở 20 Hình 4.44: Sơ đồ phản ứng quang hoá chất 78b và chất 82 Phản ứng quang hoá của anhydrodihydroartemisinin... isosafrol đã đợc tổng hợp trong luận án bằng các phản ứng quang hoá và ozon hoá, hai phơng pháp này còn ít đợc sử dụng ở Việt Nam Trong số đó có 24 chất mới Kiến nghị Nên tiếp tục nghiên cứu sử dụng phơng pháp quang hoá và ozon hoá trong lĩnh vực tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học cao và nhu cầu tấn lợng nhỏ trong công nghiệp hoá dợc và mỹ phẩm hơng liệu Các công trình đ công bố có liên quan đến... Phản ứng ozon hoá liên kết đôi của các hợp chất thiên nhiên sẵn có nh: pinen, limonen, iso-safrol (thu đợc qua phản ứng đồng phân hoá safrol) và của các dẫn xuất có chứa nối đôi của artemisinin cho sản phẩm là các hợp chất cacbonyl tơng ứng với hiệu suất cao Phơng pháp ozon hoá trong trờng hợp này đơn giản dễ thực hiện, thời gian phản ứng ngắn và thân thiện với môi trờng hơn so với phơng pháp hoá học. .. quang hoá của hai chất 152a và 152b 4.2.3 Phản ứng quang hoá của các dẫn xuất của dihydroartemisinin có mạch nhánh mang nhóm chức andehit (153b, 154b và 155b) Khi tiến hành phản ứng quang hoá của andehit 153b với cùng một điều kiện nh ở phản ứng quang hoá của artemisinin, việc phân lập các sản phẩm quang hoá đã không thu đợc kết quả Khi thay thế dung môi C6H6 bằng tetrahydrofuran (THF) trong phản ứng. .. 3.3.3 Phản ứng ozon hoá các hợp chất thiên nhiên khác: -pinen (175), limonen (178) và iso-safrol (180) Quy trình chung: Hoà tan 0,37 mol -pinen (175) trong 750 ml hỗn hợp dung môi CH2Cl2/ AcOH (3:2 v/v) Hỗn hợp phản ứng đợc làm lạnh tới -16 oC Dòng khí ozon đợc dẫn vào phản ứng với tốc độ sao cho nhiệt độ của phản ứng không vợt quá -12 oC Phản ứng ozon hoá diễn ra trong khoảng 1 giờ Cho thêm vào hỗn hợp. .. và D, dẫn đến các sản phẩm thoái biến, phân cắt có cấu trúc thay đổi, ít sức căng của hệ vòng hơn nh 171 và 160 4.3 Phản ứng ozon hoá 4.3.1 Các nguyên liệu đầu cho phản ứng ozon hóa Chúng tôi đã lựa chọn một số các hợp chất thiên nhiên có hàm lợng lớn từ các tinh dầu của Việt Nam và các dẫn xuất chứa nối đôi của artemisinin để nghiên cứu phản ứng ozon hoá nh: Anhydrodihydroartemisinin, 12-allyldeoxoartemisinin,... chúng tôi đã thu đợc sản phẩm là andehit 173 và ancol 174 khi khử hoá 173 bằng NaBH4 trong MeOH 21 Hình 4.45: Sơ đồ phản ứng ozon hoá chất 82 và chất 78b 4.3.2 Phản ứng ozon hoá các hợp chất thiên nhiên khác Phản ứng ozon hoá -pinen (175) chỉ cho một sản phẩm chính Cấu trúc của sản phẩm (176) đợc chứng minh bằng phổ IR, MS và 1H-NMR Do chất 176 không bền trong quá trình tách trên cột silica gel, nên... và 155b là các chất mới Các dẫn xuất có chứa nhóm andehit của dihydroartemisinin tơng đối kém bền, ngay ở nhiệt độ phòng, trong môi trờng không khí chúng cũng dễ dàng bị polyme hoá Bởi vậy chúng đã đợc đa vào các phản ứng chuyển hoá tiếp theo ngay sau khi vừa đợc tinh chế 4.2 Phản ứng quang hoá của artemisinin và các dẫn xuất 4.2.1 Phản ứng quang hoá của artemisinin Phản ứng quang hoá của artemisinin... đồ phản ứng quang hoá của andehit 154b Điều lý thú ở đây là hiệu suất của chất 161 là 34%, trong khi hiệu suất thu đợc chất 159 chỉ là 0,7% Về mặt cấu trúc hoá học thì mạch nhánh của chất 154b có nhiều hơn mạch nhánh của các chất 152a và 152b một nhóm CH2: Do vậy khó có sự dịch chuyển hydro theo cơ chế vòng 6 nh ở hình 4.26 Kết quả là chất 161 bền hơn trong điều kiện quang hoá và hiệu suất thu hồi của. .. các chất 157, 158, 159, 160, 161, 162 và 163 đều là các chất mới Khó khăn rất lớn của chúng tôi khi tiến hành nghiên cứu các phản ứng quang hoá của các dẫn xuất dihydroartemisinin có mạch nhánh mang nhóm chức andehit là: Ngay cả ở điều kiện thờng các chất ban đầu, cũng nh sản phẩm của phản ứng quang hoá đều không bền Các chất này rất dễ dàng tham gia vào các chuyển hoá tiếp theo để tạo thành hỗn hợp của . " ;Nghiên cứu phản ứng quang hoá và ozon hoá của một số hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học& quot;. 2. MụC TIÊU CủA LUậN áN ứng dụng phơng pháp quang hoá và ozon hoá để tổng hợp các hợp chất. safrol và tổng hợp các chất đầu cho phản ứng quang hoá và ozon hoá. - Tiến hành phản ứng quang hoá của các dẫn xuất của artemisinin đã tổng hợp đợc. - Tiến hành phản ứng ozon hoá của một số dẫn. Tổng hợp một số dẫn xuất của artemisinin và nghiên cứu phản ứng quang hoá của artemisinin và các dẫn xuất tổng hợp đợc. Nghiên cứu phản ứng ozon hoá một vài dẫn xuất có chứa nối đôi của artemisinin,