Nghiên cứu bào chế tiểu phân niosome chứa rutin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH - BỘ Y TẾ NGUYỄN TRƯƠNG PHƯƠNG THẢO NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ TIỂU PHÂN NIOSOME CHỨA RUTIN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH - NGUYỄN TRƯƠNG PHƯƠNG THẢO NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ TIỂU PHÂN NIOSOME CHỨA RUTIN Chuyên ngành: Công nghệ Dược phẩm & Bào chế thuốc Mã số: 8720202 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS TRẦN VĂN THÀNH Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2020 i LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa công bố cơng trình khác Nguyễn Trương Phương Thảo ii Luận văn Thạc sĩ Dược học – Khoá học 2018 – 2020 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ TIỂU PHÂN NIOSOME CHỨA RUTIN Nguyễn Trương Phương Thảo Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Trần Văn Thành Đặt vấn đề Rutin hoạt chất chiết xuất từ nụ hoa Hòe (Saphora japonica L.) với tác dụng làm bền thành mạch, hạ huyết áp, cải thiện lưu thông máu, chống viêm…Tuy nhiên, rutin lại có độ tan sinh khả dụng thấp phân tử có kích thước lớn tan nước Mục tiêu đề tài nghiên cứu cơng thức quy trình bào chế tiểu phân niosome chứa rutin phương pháp tiêm ethanol Đối tượng phương pháp nghiên cứu Đối tượng Nguyên liệu rutin đạt tiêu chuẩn sở nhà sản xuất Các tá dược khác đạt tiêu chuẩn Dược điển tiêu chuẩn nhà sản xuất Phương pháp Phương pháp tiêm ethanol Kết Quy trình định lượng rutin tự phép thử định lương rutin tự gián tiếp tính hiệu suất bắt giữ rutin niosome phương pháp đo quang phổ tử ngoại khả kiến đạt yêu cầu tính đặc hiệu, độ lặp lại, độ tính tuyến tính Phương pháp định lượng rutin tự sắc ký lỏng hiệu cao đạt yêu cầu tính đặc hiệu, độ lặp lại, độ tính tuyến tính Phương pháp tiêm ethanol phương pháp phù hợp để bào chế tiểu phân niosome chứa rutin với tỷ lệ mol cholesterol : span 20 = 3:7 điều kiện nhiệt độ khuấy 50 oC, thời gian khuấy 40 phút Đánh giá số đặc tính tiểu phân niosome chứa rutin hình thể học, kích thước tiểu phân, phóng thích hoạt chất qua màng bán thấm thử nghiệm in vitro… Kết luận Đã nghiên cứu bào chế thành công tiểu phân niosome chứa rutin iii THESIS ABTRACT Thesis for the Degree of Master Pharmaceutical Sciences – Period 2018 – 2020 ESTABLISHING FORMULATION OF NIOSOME RUTIN Phuong Thao Nguyen Truong Supervisors: Assocs Prof Van Thanh Tran, Ph D Introduction Rutin has extracted from Hoe flower buds (Saphora japonica L.) with effects such as strengthening vessel walls, lowering blood pressure, improving blood circulation, antiinflammatory However, rutin has solubility and bioavailability low because the molecule is large in size and less soluble in water The main objective of the thesis is to study the formula and the process of preparing rutin-containing niosome by ethanol injection method Materials Rutin meets the manufacturer's specification The other excipients meet the Pharmacopoeia standard or the manufacturer's specification Methods Ethanol injection method Results The free rutin quantification procedure in the free rutin quantification test indirectly calculates the rutin capture efficiency in the niosome by the satisfactory visible ultraviolet spectrometric method of specificity, repeatability, accuracy and linearity The quantitative method for free rutin by high-performance liquid chromatography meets the requirements for specificity, repeatability, accuracy and linearity Ethanol injection method is a suitable method to prepare rutin niosome particles with a molar ratio of cholesterol: span 20 = 3: at stirring temperature of 50 oC, stirring time 40 minutes Evaluate some properties of rutin-containing niosome sub-particle such as geometry, particle size, release of rutin through semi-permeable membrane for in vitro test Conclusion Niosome containing rutin have been studied and prepared successfully iv MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN i MỤC LỤC iv DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT vi DANH MỤC BẢNG vii DANH MỤC HÌNH ixii MỞ ĐẦU CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU .3 1.1 RUTIN 1.2 NIOSOME 1.3 ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ ĐẶC TÍNH CỦA TIỂU PHÂN NIOSOME RUTIN THU ĐƯỢC 18 1.4 NIOSOME RUTIN 21 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 23 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 42 3.1 KẾT QUẢ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG RUTIN TỰ DO TRONG GIAI ĐOẠN SÀNG LỌC CÔNG THỨC BẰNG ĐO QUANG PHỔ HẤP THU TỬ NGOẠI KHẢ KIẾN 42 3.2 KẾT QUẢ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG RUTIN TRONG DỊCH PHÓNG THÍCH THỬ NGHIỆM IN VITRO BẰNG ĐO QUANG PHỔ HẤP THU TỬ NGOẠI KHẢ KIẾN 46 3.3 KẾT QUẢ THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG RUTIN TỰ DO GIÁN TIẾP XÁC ĐỊNH HIỆU SUẤT BẮT GIỮ RUTIN BẰNG SẮC KÝ LỎNG HIỆU NĂNG CAO HPLC 50 v 3.4 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC, QUY TRÌNH BÀO CHẾ TIỂU PHÂN NIOSOME CHỨA RUTIN .55 3.5 ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ ĐẶC TÍNH CỦA TIỂU PHÂN NIOSOME CHỨA RUTIN THU ĐƯỢC .68 CHƯƠNG BÀN LUẬN 74 4.1 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CƠNG THỨC, QUY TRÌNH BÀO CHẾ TIỂU PHÂN NIOSOME CHỨA RUTIN .74 4.2 ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ ĐẶC TÍNH CỦA TIỂU PHÂN NIOSOME CHỨA RUTIN THU ĐƯỢC .80 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 81 TÀI LIỆU THAM KHẢO vi DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT Từ viết tắt CAS DĐVN DSC FTIR Nghĩa đầy đủ Chemical Abstracts Service Dược điển Việt Nam Differentical Scanning Calometry Fourrier Transformation Infrared Quang phổ chuyển đổi hồng ngoại Hydrophilic Lipophilic Balance Hệ số phân bố Dầu/Nước High-performance liquid chromatography Sắc ký lỏng hiệu cao The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use Tổ chức tiêu chuẩn hoá quốc tế Infra Red Quang phổ hồng ngoại International Union of Pure and Applied Chemistry Liên minh Quốc tế Hóa học Hóa học ứng dụng Nuclear Magnetic Resonance Cộng hưởng từ hạt nhân Photon Correlation Spectroscopy Relative standard deviation Độ lệch chuẩn tương đối Scanning Electron Microscope Kính hiển vi điện tử quét Tiêu chuẩn sở Transmission Electron Microscopy Kính hiển vi điện tử truyền qua Trách nhiệm hữu hạn United States Pharmacopoeia Dược điển Hoa Kỳ X-Ray diffraction Nhiễu xạ X-ray HLB HPLC ICH IR IUPAC NMR PCS RSD SEM TCCS TEM TNHH USP XRD vii DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Một số chế phẩm uống chứa rutin thị trường Bảng 1.2 Mối liên quan giá trị HLB khả hình thành niosome [52] 16 Bảng 1.3 Mối liên quan tỷ lệ span 60/cholesterol hiệu bắt giữ calcein [52]17 Bảng 2.4 Danh mục nguyên liệu .24 Bảng 2.5 Danh mục hố chất, dung mơi 24 Bảng 2.6 Danh mục trang thiết bị, vật tư tiêu hao bào chế kiểm nghiệm 25 Bảng 2.7 Cách pha mẫu xác định tính tuyến tính phương pháp đo quang phổ tử ngoại khả kiến định lượng rutin tự dịch sau ly tâm giai đoạn sàng lọc công thức 28 Bảng 2.8 Cách pha mẫu xác định tính tuyến tính phương pháp đo quang phổ tử ngoại khả kiến định lượng rutin dịch phóng thích thử nghiệm in vitro 30 Bảng 2.9 Cách pha mẫu xác định tính tuyến tính phương pháp HPLC 33 Bảng 2.10 Các chất diện hoạt dự kiến sử dụng .34 Bảng 2.11 Tỷ lệ mol cholesterol: chất diện hoạt dung dịch S .35 Bảng 2.12 Công thức bào chế niosome dự kiến 35 Bảng 2.13 Các công thức khảo sát kết hợp công thức thông số bào chế tiểu phân niosome .36 Bảng 3.14 Độ hấp thu dung dịch rutin chuẩn ethanol 90% .45 Bảng 3.15 Kết thẩm định độ lặp lại mẫu thử dịch sau ly tâm 46 Bảng 3.16 Kết thẩm định độ định lượng rutin dịch sau ly tâm 47 Bảng 3.17 Độ hấp thu dung dịch rutin nồng độ khác dung dịch đệm pH 6,8 49 Bảng 3.18 Kết thẩm định độ lặp lại mẫu thử dịch phóng thích thử nghiệm in vitro 50 Bảng 3.19 Kết thẩm định độ phương pháp tử ngoại khả kiến định lượng rutin thí nghiệm in vitro 51 Bảng 3.20 Kết thẩm định tính tương thích hệ thống 52 Bảng 3.21 Kết thẩm định tính tuyến tính phương pháp HPLC 53 Bảng 3.22 Kết thẩm định độ lặp lại mẫu thử rutin phương pháp HPLC.56 viii Bảng 3.23 Kết thẩm định độ phương pháp HPLC 57 Bảng 3.24 Kết khảo sát chất diện hoạt .57 Bảng 3.25 Công thức pha chế pha hữu .58 Bảng 3.26 Công thức bào chế tiểu phân niosome rutin 58 Bảng 3.27 Kết khảo sát kết hợp công thức – thời gian khuấy – nhiệt độ khuấy dung dịch S1 .59 Bảng 3.28 Kết khảo sát kết hợp công thức – thời gian khuấy – nhiệt độ khuấy dung dịch S2 .60 Bảng 3.29 Kết khảo sát kết hợp công thức – thời gian khuấy – nhiệt độ khuấy dung dịch S3 .60 Bảng 3.30 Kết khảo sát kết hợp công thức – thời gian khuấy – nhiệt độ khuấy dung dịch S4 .61 Bảng 3.31 Kết khảo sát kết hợp công thức – thời gian khuấy – nhiệt độ khuấy dung dịch S5 .61 Bảng 3.32 Kết quan sát kính hiển vi mẫu rắn ly tâm từ dịch SR .63 Bảng 3.33 Kết định lượng sơ rutin tự phương pháp đo quang phổ tử ngoại khả kiến .66 Bảng 3.34 Kết đánh giá hiệu suất bắt giữ thông qua gián tiếp định lượng nồng độ rutin tự phương pháp quang phổ tử ngoại khả kiến 66 Bảng 3.35 Kết định lượng rutin tự phương pháp HPLC .67 Bảng 3.36 Kết đánh giá hiệu suất bắt giữ thông qua định lượng nồng độ rutin tự phương pháp HPLC 67 Bảng 3.37 Kích thước tiểu phân mẫu niosome placebo mẫu niosome công thức tối ưu 70 Bảng 3.38 Thế zeta tiểu phân mẫu niosome placebo mẫu niosome công thức tối ưu 71 Bảng 3.39 Phần trăm rutin phóng thích theo thời gian qua túi thẩm tích 74 82 4.2.2 Kích thước tiểu phân Kích cỡ tiểu phân cơng thức S2.5 chưa đồng hố có chênh lệch kích cỡ lớn Có 65% tiểu phân niosome nằm ngồi vùng đo (5435 nm), có 35% tiểu phân niosome có kích thước 222 nm So sánh với kích thước niosome S2.5 placebo 590 nm, đề tài dự đoán tiểu phân niosome sau bắt giữ rutin có kích thước lớn gấp – 10 lần so với bình thường Điều giải thích kích thước phân tử rutin lớn cồng kềnh, để bắt giữ rutin lõi thân nước niosome phải có kích thước lớn Đề tài dự đốn 35% tiểu phân niosome có kích thước 222 nm niosome rỗng không bắt giữ rutin Tiến hành đồng hoá tiểu phân niosome, kích thước giảm cịn 61 nm Với kích thước tiểu phân niosome hồn tồn khơng bắt giữ phân tử rutin Việc đồng hoá phá vỡ cấu trúc tiểu phân, rutin rị rỉ ngồi, tiểu phân phân chia nhỏ xếp lại thành tiểu phân khơng cịn chứa rutin Đề tài kết luận: hoạt chất cần bắt giữ có kích thước lớn cồng kềnh rutin, việc đồng hố máy Ultraturax khơng cho kết mong muốn Do đó, niosome rutin nên giữ ngun kích thước trung bình 5435 nm để đảm bảo hiệu tải rutin lõi Thực tế, dựa xếp loại theo kích thước, niosome đề tài bào chế có kích thước nhỏ loại túi đơn bào có đường kính từ 0,025 đến 0,05 mm [4] Vì vậy, kích thước niosome đề tài chấp nhận Về zeta niosome rutin Niosome tải rutin có giá trị zeta thay đổi đáng kể (từ -23,72 cịn -2,36), rutin diện phần lớp màng kép làm thay đổi giá trị zeta Ngoài ra, giá trị tuyệt đối zeta giảm dần sau thời gian lưu mẫu làm giảm kích thước, q trình bảo quản làm giảm kích thước tiểu phân, rutin có xu hướng tiến vào lớp màng kép niosome từ làm thay đổi giá trị zeta Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 83 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Sau trình thực hiện, đề tài thu số kết sau: Phương pháp định lượng rutin tự dịch sau ly tâm giai đoạn sàng lọc công thức đo quang phổ hấp thu tử ngoại khả kiến đạt tính đặc hiệu, độ lặp lại, độ tính tuyến tính khoảng nồng độ 4,61 – 16,59 µg/ml Phương pháp định lượng rutin dịch phóng thích thử nghiệm in vitro đạt tính đặc hiệu, độ lặp lại, độ tính tuyến tính khoảng nồng độ 11,80 – 42,48 µg/ml Phương pháp định lượng rutin phương pháp HPLC đạt tính đặc hiệu, độ lặp lại, độ tính tuyến tính khoảng nồng độ 3,88 – 77,52 µg/ml Đã xây dựng cơng thức tối ưu quy trình bào chế tiểu phân niosome rutin Đã xác định hiệu suất bắt giữ rutin niosome 68,1% tỷ lệ tải rutin tiểu phân niosome 0,357 % Đã đánh giá tiêu cảm quan, kích thước tiểu phân, phân bố kích cỡ, zêta, hình thể học, tương tác dược chất tá dược, khả phóng thích dược chất qua túi thẩm tích môi trường pH 6,8 KIẾN NGHỊ Những kiến nghị đề tài sau: Nâng cấp cỡ lô lên quy mô lớn Nghiên cứu đầy đủ độ ổn định tiểu phân niosome Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu Tiếng Việt [1] Bộ Y tế (2011), Dược liệu học, Tập 1, NXB Y học, Hà Nội, pp 375-379 [2] Bộ Y tế (2018), Dược điển Việt Nam V, Tập 1, NXB Y học, Hà Nội, pp 848 - 851 [3] Bộ Y tế (2018), Dược điển Việt Nam V, Tập 2, NXB Y học, Hà Nội, pp PL205 [4] Nguyễn Minh Đức, Trương Công Trị (2010), Tiểu phân nano - Kỹ thuật Bào chế, phân tích tính chất - Ứng dụng ngành Dược, NXB Y học, Thành phố Hồ Chí Minh, pp 147-176 [5] Bộ mơn Bào chế Trường Đại học Dược Hà Nội (2005), Một số chuyên đề Bào chế đại, NXB Y học, Hà Nội, pp 176 Tài liệu Tiếng Anh [6] Anahita Fathi Azarbayjani et al (2009), "Impact of surface tension in pharmaceutical sciences", Journal of pharmacy & pharmaceutical sciences 12 (2), pp 218-228 [7] Alain Berthod et al (2001), "Polyoxyethylene alkyl ether nonionic surfactants: physicochemical properties and use for cholesterol determination in food", Talanta 55 (1), pp 69-83 [8] Shyamala Bhaskaran et al (2009), "Comparative evaluation of niosome formulations prepared by different techniques", Acta Pharm, aceutica Sciencia 32 pp 27-32 [9] Makeshwar et al (2013), "Niosomes: a novel drug delivery system", Asian journal of pharmaceutical research (1), pp 16-20 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn [10] Xiaoyu Chen et al (2012), "Liposomes prolong the therapeutic effect of antiasthmatic medication via pulmonary delivery" International journal of nanomedicine 7, pp 1139 [11] Gopi N Devaraj et al (2002), "Release studies on niosomes containing fatty alcohols as bilayer stabilizers instead of cholesterol", Journal of colloid and interface science 251 (2), pp 360-365 [12] Kaur Diljyot et al (2012), "Niosomes: a new approach to targeted drug delivery", International Journal of Pharmaceutical an Phytopharmacological Research (1), pp 53-59 [13] Anupma Dwivedi et al (2015), "In vitro anti-cancer effects of artemisone nano-vesicular formulations on melanoma cells", Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine 11 (8), pp 2041-2050 [14] Marwa M El-Sayed et al (2017), "Flurbiprofen-loaded niosomes-in-gel system improves the ocular bioavailability of flurbiprofen in the aqueous humor", Drug development and industrial pharmacy 43 (6), pp 902-910 [15] Dina Fathalla et al (2014), "In-vitro and in-vivo evaluation of niosomal gel containing aceclofenac for sustained drug delivery", International Journal of Pharmaceutical Sciences Research 2014, pp 4-5 [16] Ju-Yen Fu et al (2016), "Tumor-targeted niosome as novel carrier for intravenous administration of tocotrienol", Asian journal of pharmaceutical research (11), pp 79-80 [17] Arijit Gandhi et al (2012), "Current trends in niosome as vesicular drug delivery system", Asian Journal of Pharmacy and Life Science 2231, pp 4423 [18] Yu Guo et al (2016), "Preparation of rutin-liposome drug delivery systems and evaluation on their in vitro antioxidant activity", Chinese Herbal Medicines (4), pp 371-375 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn [19] Shery Jacob et al (2017), "Preparation and evaluation of niosome gel containing acyclovir for enhanced dermal deposition", ournal of liposome research 27 (4), pp 283-292 [20] Kirtipal Kaur et al (2010), "Novel drug delivery systems: Desired feat for tuberculosis", Journal of advanced pharmaceutical technology & research (2), pp 145 [21] Karim Masud Kazi et al (2010), "Niosome: a future of targeted drug delivery systems", Journal of advanced pharmaceutical technology & research (4), pp 374 [22] Gannu P Kumar et al (2011), "Nonionic surfactant vesicular systems for effective drug delivery - an overview", Acta pharmaceutica sinica B (4), pp 208-219 [23] Deepak Kumbhar et al (2013), "Niosomal gel of lornoxicam for topical delivery: in vitro assessment and pharmacodynamic activity", AAPS pharmscitech 14 (3), pp 1072-1082 [24] Qigui Li et al (2007), "Pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles of rapid-acting artemisinins in the antimalarial therapy", Current Drug Therapy (3), pp 210-223 [25] Bhupen Kalita Malay K Das (2014), "Design and Evaluation of PhytoPhospholipid Complexes (Phytosomes) of Rutin for Transdermal Application", Journal of Applied Pharmaceutical Science (10), pp 51-57 [26] Carlotta Marianecci et al (2012), "Anti-inflammatory activity of novel ammonium glycyrrhizinate/niosomes delivery system: human and murine models", ournal of controlled release 164 (1), pp 17-25 [27] Esmaeil Moazeni et al (2010), "Formulation and in vitro evaluation of ciprofloxacin containing niosomes for pulmonary delivery", Journal of microencapsulation 27 (7), pp 618-627 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn [28] Chutimon Muankaew et al (2014), "Effect of γ-cyclodextrin on solubilization and complexation of irbesartan: influence of pH and excipients", International journal of pharmaceutics 474 (2), pp 80-90 [29] Rajesh Z Mujoriya et al (2011), "Niosomal drug delivery system—a review", Int J Appl Pharm (3), pp 7-10 [30] AR Mullaicharam et al (2006), "Lung accumulation of niosome-entrapped gentamicin sulfate follows intravenous and intratracheal administration in rats", Journal of drug delivery science and technology 16 (2), pp 109-113 [31] Rita Muzzalupo (2016), "Niosomes and proniosomes for enhanced skin delivery", Percutaneous Penetration Enhancers Chemical Methods in Penetration Enhancement, Springer, pp 147-160 [32] Mohammad Hadi Nematollahi et al (2017), "Changes in physical and chemical properties of niosome membrane induced by cholesterol: a promising approach for niosome bilayer intervention", RSC advances (78), pp 49463-49472 [33] Magdalena Paczkowska et al (2015), "Complex of rutin with β-cyclodextrin as potential delivery system", PLoS One 10 (3), pp e0120858 [34] Paul J Sheskey Raymond C Rowe, Marian E Quinn (2009), Handbook of Pharmaceutical Excipients, Sixth edition, Pharmaceutical Press, USA, pp 536-677 [35] Badari Srikanth Reddy et al (2012), "Niosomes as nanocarrier systems: a review", International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research (6), pp 1560 - 1568 [36] Semalty M Semalty A., Singh D., Rawat M S M (2010), "Preparation andcharacterization of phospholipid complexes of naringenin for effective drug delivery", J Incl Phenom Macrocycl Chem 67 (3), pp 253-260 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn [37] Dalia S Shaker et al (2015), "Cellular uptake, cytotoxicity and in-vivo evaluation of Tamoxifen citrate loaded niosomes", International journal of pharmaceutics 493 (1), pp 285-294 [38] Wenjing Shan et al (2008), "Self-assembly of electroactive layer-by-layer films of heme proteins with anionic surfactant dihexadecyl phosphate", Biophysical chemistry 134 (1), pp 101-109 [39] Shilpa Shilpa et al (2011), "Niosomes as vesicular carriers for delivery of proteins and biologicals", International Journal of Drug Delivery (1), pp 14-24 [40] Gyanendra Singh et al (2011), "Niosomal delivery of isoniazid-development and characterization", Tropical Journal of Pharmaceutical Research 10 (2), pp 203-210 [41] Saeed Ghanbarzadeh Solmaz Rasaie, Maryam Mohammadi, Hamed et al (2014), "Nano Phytosomes of Quercetin: A Promising Formulation for fortification of Food Products with Antioxidants", Pharmaceutical sciences 20, pp 96-101 [42] Klaus Strebhardt et al (2008), "Paul Ehrlich's magic bullet concept: 100 years of progress", Nature Reviews Cancer (6), pp 473 [43] Claudio Terzano et al (2005), "Non-phospholipid vesicles for pulmonary glucocorticoid delivery", European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics 59 (1), pp 57-62 [44] Dena Tila et al (2015), "pH-sensitive, polymer modified, plasma stable niosomes: promising carriers for anti-cancer drugs", EXCLI journal 14, pp 21 [45] Gaurav Tiwari et al (2012), "Drug delivery systems: An updated review", International journal of pharmaceutical investigation (1), pp Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn [46] Ying-Qi Xu et al (2016), "Niosome encapsulation of curcumin: characterization and cytotoxic effect on ovarian cancer cells", Journal of Nanomaterials 2016, pp.1-9 [47] Pei Ling Yeo et al (2018), "Niosomes: a review of their structure, properties, methods of preparation, and medical applications", Asian Biomedicine 11 (4), pp 301-314 [48] Jin-Wook Yoo et al (2011), "Adaptive micro and nanoparticles: temporal control over carrier properties to facilitate drug delivery", Advanced drug delivery reviews 63 (14-15), pp 1247-1256 [49] Joseph A Zasadzinski et al (2011), "Novel methods of enhanced retention in and rapid, targeted release from liposomes", Current opinion in colloid & interface science 16 (3), pp 203-214 [50] Hongwei Zhang (2017), "Thin-film hydration followed by extrusion method for liposome preparation", Liposomes, Springer, pp 17-22 [51] Yahaya Zubairu et al (2015), "Design and development of novel bioadhesive niosomal formulation for the transcorneal delivery of anti-infective agent: Invitro and ex-vivo investigations", Asian journal of pharmaceutical sciences 10 (4), pp 322-330 [52] Aranya Manosroi et al (2003), "Characterization of vesicles prepared with various non-ionic surfactants mixed with cholesterol", Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 30, pp 129-138 [53] SP Boyle et al (2000), "Bioavailability and efficiency of rutin as an antioxidant: a human supplementation study", European Journal of Clinical Nutrition 54, pp 774 - 782 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL.1 Phụ lục Giấy chứng nhận phân tích chất đối chiếu rutin Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL.2 Phụ lục Giấy chứng nhận phân tích nguyên liệu rutin Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL.3 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL.4 Phụ lục Sắc ký đồ mẫu trắng – định lượng rutin tự phương pháp HPLC Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL.5 Phụ lục 4.Sắc ký đồ mẫu placebo – định lượng rutin tự phương pháp HPLC Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL.6 Phụ lục Sắc ký đồ mẫu chuẩn – định lượng rutin tự phương pháp HPLC Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL.7 Phụ lục Sắc ký đồ mẫu thử – định lượng rutin tự phương pháp HPLC Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ... tài ? ?Nghiên cứu bào chế tiểu phân niosome chứa rutin? ?? thực với mục tiêu sau: Mục tiêu tổng quát: Nghiên cứu bào chế tiểu phân niosome chứa rutin Lựa chọn phương pháp bào chế tiểu phân niosome chứa. .. Nghiên cứu công thức quy trình bào chế tiểu phân niosome chứa rutin phương pháp tiêm ethanol Đánh giá số đặc tính tiểu phân niosome chứa rutin vừa bào chế CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 RUTIN. .. 2.2.4 Nghiên cứu xây dựng cơng thức, quy trình bào chế tiểu phân niosome chứa rutin 2.2.4.1 Lựa chọn dung môi, chất diện hoạt bào chế tiểu phân niosome chứa rutin Ethanol dung mơi hồ tan rutin,