Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano chứa paclitaxel và dihydroartemisinin với chất mang ethylcellulose

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI VŨ HẢI YẾN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ TIỂU PHÂN NANO CHỨA PACLITAXEL VÀ DIHYDROARTEMISININ VỚI CHẤT MANG ETHYLCELLULOSE KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2020 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI VŨ HẢI YẾN Mã sinh viên: 1501570 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ TIỂU PHÂN NANO CHỨA PACLITAXEL VÀ DIHYDROARTEMISININ VỚI CHẤT MANG ETHYLCELLULOSE KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS Trần Trọng Biên Nơi thực hiện: Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia Bộ môn Bào chế HÀ NỘI - 2020 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành sâu sắc ThS Trần Trọng Biên người hướng dẫn, định hướng tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp đỡ thực hiện khóa luận Tôi xin gửi lời cảm ơn tới GS TS Nguyễn Ngọc Chiến, ThS Lê Thiện Giáp thầy cô, anh chị kỹ thuật viên thuộc Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia, Bộ môn Công nghiệp Dược, Bộ môn Bào chế tạo điều kiện về thiết bị, máy móc, hóa chất, giúp đỡ quá trình làm thực nghiệm Tôi xin được cảm ơn Ban giám hiệu nhà trường, phòng Đào tạo phịng ban khác, thầy cán nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội đào tạo giúp đỡ tơi hồn thành khóa học tại trường Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn đặc biệt đến gia đình bạn bè, những người ủng hộ, động viên, giúp đỡ suốt quãng thời gian học tập nghiên cứu vừa qua Hà Nội, ngày 21 tháng năm 2020 Sinh viên Vũ Hải Yến MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Thông tin dược chất Thông tin về PTX Thông tin về DHA Một số nghiên cứu kết hợp PTX - DHA điều trị ung thư .7 1.2 Thông tin EC Công thức hóa học Tính chất lý hóa Ưu nhược điểm của EC sử dụng làm chất mang hệ nano .8 1.3 Thông tin nano polyme Khái niệm Phương pháp bào chế 1.4 Một số nghiên cứu liên quan .11 Một số nghiên cứu về bào chế hệ tiểu phân nano chứa PTX, DHA .11 Một số nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano với chất mang EC 13 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị .15 Nguyên vật liệu .15 Thiết bị dụng cụ .16 2.2 Nội dung nghiên cứu 16 Xây dựng công thức xác định số thông số quy trình bào chế tiểu phân nano chứa PTX DHA với chất mang EC 16 Đánh giá số đặc tính của hệ tiểu phân nano bào chế được 17 2.3 Phương pháp nghiên cứu 17 Phương pháp bào chế hệ tiểu phân nano chứa PTX, DHA 17 Các phương pháp đánh giá 18 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 25 3.1 Khảo sát phương pháp định lượng đồng thời DHA PTX 25 Độ đặc hiệu 25 Độ tương thích hệ thống .25 Độ tuyến tính 26 3.2 Bào chế tiểu phân nano chứa PTX, DHA 28 Ảnh hưởng của yếu tố quy trình .28 Ảnh hưởng của thành phần công thức 30 3.3 Đánh giá số đặc tính của hệ tiểu phân nano lựa chọn 36 Kết đánh giá zeta của hệ tiểu phân nano 36 Kết đánh giá hiệu suất nano hóa tỉ lệ dược chất nano hóa của hệ tiểu phân nano 36 Kết đánh giá khả giải phóng dược chất từ hệ tiểu phân nano .37 Kết đánh giá sơ độ ổn định của hệ tiểu phân nano 38 Kết đánh giá số đặc tính khác của hệ tiểu phân nano .38 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Cách viết tắt ACN CI Thuật ngữ Acetonitril Combination index Dihydroartemisinin D/N Dầu/nước EC Ethylcellulose EE Encapsulation efficiency FDA HPLC Food ang Drug Administration High Performance Liquid Chromatography HHVL KBr Chỉ số kết hợp Dược chất DC DHA Giải thích Hiệu suất nano hóa Cục quản lý Thực phẩm Dược phẩm Sắc ký lỏng hiệu cao Hỗn hợp vật lý Kali bromat kl/kl Khối lượng/khối lượng kl/tt Khối lượng/thể tích KTTP Kích thước tiểu phân Kích thước tiểu phân trung bình KTTPTB LC Drug loading capacity Nước/dầu/nước N/D/N PDI Polydispersity PEG Polyethylenglycol PLC Polycaprolacton PLGA Paclitaxel PVA Polyvinyl alcol RSD Relative standard deviation tt/tt Chỉ số đa phân tán Acid poly lactic-co-glycolic PTX TEM Tỷ lệ dược chất nano hóa Transmission Electron Microscope Độ lệch chuẩn tương đối Kính hiển vi điện tử truyền qua Thể tích/thể tích DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Nguyên vật liệu 15 Bảng 3.1 Kết khảo sát độ tương thích hệ thống .25 Bảng 3.2 Mối tương quan giữa diện tích pic nồng độ DHA pha động 26 Bảng 3.3 Mối tương quan giữa diện tích pic nồng độ PTX pha động 27 Bảng 3.4 Ảnh hưởng của công suất siêu âm tới đặc tính của hệ tiểu phân nano 28 Bảng 3.5 Ảnh hưởng của thời gian siêu âm tới đặc tính của hệ tiểu phân nano 29 Bảng 3.6 Ảnh hưởng của tỷ lệ EC/DC tới đặc tính của hệ tiểu phân nano 31 Bảng 3.7 Ảnh hưởng của tỷ lệ lecithin/EC tới đặc tính của hệ tiểu phân nano 32 Bảng 3.8 Ảnh hưởng của loại chất diện hoạt pha ngoại tới đặc tính của hệ tiểu phân nano .33 Bảng 3.9 Ảnh hưởng của nồng độ chất diện hoạt pha ngoại tới đặc tính của hệ tiểu phân nano 34 Bảng 3.10 Ảnh hưởng của thể tích pha ngoại tới đặc tính của hệ tiểu phân nano 35 Bảng 3.11 Hiệu suất nano hóa tỷ lệ dược chất nano hóa của hệ tiểu phân nano 36 Bảng 3.12 Ảnh hưởng của thí nghiệm đơng đá - rã đơng tới đặc tính của hệ tiểu phân nano 38 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo của PTX Hình 1.2 Cơng thức cấu tạo của DHA Hình 1.3 Cơng thức cấu tạo của EC .7 Hình 1.4 Hình ảnh siêu vi nang siêu vi cầu Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa diện tích pic nồng độ DHA 27 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa diện tích pic nồng độ PTX 27 Hình 3.3 Đồ thị ảnh hưởng của công suất siêu âm tới đặc tính của hệ tiểu phân nano .29 Hình 3.4 Đồ thị ảnh hưởng của thời gian siêu âm tới đặc tính của hệ tiểu phân nano 30 Hình 3.5 Đồ thị ảnh hưởng của tỷ lệ EC/DC tới đặc tính của hệ tiểu phân nano 31 Hình 3.6 Đồ thị ảnh hưởng của tỷ lệ lecithin/EC tới đặc tính của hệ tiểu phân nano 32 Hình 3.7 Đồ thị ảnh hưởng của loại chất diện hoạt pha ngoại tới đặc tính của hệ tiểu phân nano .33 Hình 3.8 Đồ thị ảnh hưởng của nồng độ chất diện hoạt pha ngoại tới đặc tính của hệ tiểu phân nano 34 Hình 3.9 Đồ thị ảnh hưởng của thể tích pha ngoại tới đặc tính của hệ tiểu phân nano .35 Hình 3.10 Đồ thị thể hiện tỷ lệ PTX, DHA giải phóng từ hệ tiểu phân nano theo thời gian hai môi trường đệm pH 5,0 pH 7,4 37 Hình 3.11 Ảnh chụp TEM của tiểu phân nano PTX - DHA 39 Hình 3.12 Phổ IR của tiểu phân nano PTX - DHA, hỗn hợp vật lý nguyên liệu .39 ĐẶT VẤN ĐỀ Paclitaxel (PTX) thuốc chống ung thư có nguồn gốc từ vỏ thủy tùng Thái Bình Dương (Taxus brevifolia) với tác dụng dược lý được chứng minh nhiều loại ung thư ung thư vú, ung thư buồng trứng, ung thư phổi không tế bào nhỏ, [1], [29] Tuy nhiên, ứng dụng của PTX lâm sàng bị hạn chế độ tan nước thấp, tính thấm thấp độc tính cao [33] Dihydroartemisinin (DHA) những dẫn xuất của artemisinin, được sử dụng lâm sàng điều trị sốt rét có tác dụng khơng mong muốn Nhiều nghiên cứu gần DHA cịn có tác dụng ức chế tăng trưởng của nhiều loại tế bào ung thư khác tế bào ung thư cổ tử cung, tế bào ung thư tuyến tụy, tế bào ung thư tuyến tiền liệt, tế bào ung thư gan [19] Tuy nhiên, DHA có độ tan độ ổn định thấp [28] Theo nghiên cứu của Chen Yi cộng sự, PTX DHA có tác dụng hiệp đồng chống khối u với giá trị số phối hợp (combination index, CI) từ 0,6 đến 0,73 [10] Như vậy, nghiên cứu phối hợp PTX DHA hướng góp phần tăng hiệu điều trị ung thư đồng thời giảm độc tính của PTX Hiện nay, hệ tiểu phân nano nói chung nano polyme nói riêng ngày được ứng dụng rộng rãi hệ vận chuyển thuốc lĩnh vực hóa trị liệu Ethylcellulose (EC) polyme tương thích sinh học, khơng độc tính, được biết đến nhiều với vai trò tá dược bao công thức pellet, viên nén [31] Sử dụng EC chất mang hệ nano được quan tâm khả bao gói kiểm soát giải phóng dược chất Do đó, đề tài: “Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano chứa paclitaxel dihydroartemisinin với chất mang ethylcellulose” được tiến hành với mục tiêu sau: Xây dựng công thức xác định số thơng số quy trình bào chế tiểu phân nano chứa PTX DHA với chất mang EC Đánh giá số đặc tính hệ tiểu phân nano bào chế CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Thông tin dược chất Thông tin PTX Cơng thức cấu tạo Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo PTX Công thức phân tử: C47H51NO14 Khối lượng phân tử: 853,91 g/mol [12] Tên khoa học: 5b,20-Epoxy-1,7b-dihydroxy-9-oxotax-11-en-2a,4,10b,13a-tetrayl 4,10-diacetat 2-benzoat 13-[(2R,3S)-3-(benoylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropanoat] [12] Tính chất lý hóa Cảm quan: bột màu trắng hoặc gần trắng, dạng tinh thể [12] Độ tan: Thực tế không tan nước (độ tan nước < 0,7 μg/ml), tan octanol, propylen glycol butanol, dễ tan cremophor EL, methanol, ethanol, cloroform, aceton, dimethyl acetamid [29] Góc quay cực: Dung dịch 10 mg/ml methanol có góc quay cực từ -49,0º đến -55,0º dạng khan [12] Đặc điểm dược động học Nồng độ thuốc huyết tương tỷ lệ thuận với liều được truyền vào tĩnh mạch giảm theo mô hình pha Thuốc phân bố rộng vào mơ dịch thể, bị ảnh hưởng liều thời gian truyền Tỷ lệ gắn với protein 89% đến 98% Ở giai đoạn ổn định, thể tích phân bố thuốc 5-6 lít/kg thể trọng Thể tích phân bố của người tiêm Với PTX, hai mơi trường đệm, dược chất giải phóng từ từ Nguyên nhân hiệu suất nano hóa thuốc của PTX cao (99,54%), dược chất được giải phóng theo chế khuếch tán qua cốt polyme hoặc ăn mịn polyme Trong mơi trường đệm pH 7,4 hai dược chất đều có xu hướng giải phóng chậm so với môi trường đệm pH 5,0, đặc biệt PTX (đến thời điểm 24 giờ, với môi trường đệm pH 5,0, PTX giải phóng 50,01%, với mơi trường đệm pH 7,4, PTX giải phóng được 16,31%) Điều kiện pH 5,0 điều kiện pH tương tự môi trường khối u Do đó, hệ có khả bảo vệ thuốc tốt môi trường tuần hồn để đưa thuốc tới khối u giải phóng thuốc nhanh tại đích Kết đánh giá sơ độ ổn định hệ tiểu phân nano Hỗn dịch nano thường ổn định nên cần được chuyển sang trạng thái khô sau bào chế Đông khô biện pháp thường được sử dụng để chuyển hỗn dịch nano sang trạng thái khô Tuy nhiên quá trình đông khô, tác động của nhiệt độ áp suất, hệ tiểu phân nano dễ bị kết tụ Do đó, chúng tơi tiến hành thí nghiệm kiểm tra độ ổn định của hỗn dịch nano điều kiện đông đá - rã đông, thu được kết sau: Bảng 3.12 Ảnh hưởng thí nghiệm đơng đá - rã đơng tới đặc tính hệ tiểu phân nano Trước Sau Sf/Si KTTPTB (nm) 132,8 ± 1,8 151,7 ± 1,4 1,14 PDI 0,191 ± 0,008 0,195 ± 0,030 Nhận xét: Sau chu kỳ đông đá - rã đông KTTPTB PDI của hệ tiểu phân nano tăng nhẹ (Sf/Si = 1,14 < 1,2) chứng tỏ hệ tiểu phân nano bền điều kiện làm lạnh sâu Kết đánh giá số đặc tính khác hệ tiểu phân nano a, Đánh giá hình thái cấu trúc tiểu phân kính hiển vi điện tử truyền qua (TEM) 38 Hình 3.11 Ảnh chụp TEM tiểu phân nano PTX - DHA Nhận xét: Ảnh chụp TEM của mẫu tiểu phân nano CT5 cho thấy tiểu phân nano có hình cầu, kích thước tiểu phân đồng đều, tương tự kích thước đo được máy Zetasizer b, Đánh giá thành phần, tương tác hóa học phổ hồng ngoại FT-IR Tiến hành đo phổ hồng ngoại của mẫu tiểu phân nano PTX – DHA (CT5), hỗn hợp vật lý nguyên liệu theo phương pháp ghi mục b - 2.3.2.6, ta được kết hình 3.12 Hình 3.12 Phổ IR tiểu phân nano PTX - DHA, hỗn hợp vật lý nguyên liệu 39 Nhận xét: Trên phổ IR của DHA có pic đặc trưng 847, 876, 1093 cm-1 (liên kết C-O-O-C), pic 3374 (liên kết O-H) Trên phổ IR của PTX có pic đặc trưng 1735 (liên kết C=O của este), 1647 (liên kết C=O của amid) ,1244 (liên kết C-N) Trên phổ IR của EC có pic đặc trưng 1281 (liên kết C-O-C của ether) Trên phổ IR của lecithin có pic đặc trưng 1746 (liên kết C=O của este), 1066 (đặc trưng cho nhóm phosphat) Trên phổ IR của hỗn hợp vật lý PTX, DHA, EC, lecithin ta thấy xuất hiện đầy đủ pic đặc trưng của nguyên liệu nên nói khơng có tương tác xảy giữa DC tá dược Trên phổ IR của nano xuất hiện đủ của các pic đặc trưng của nguyên liệu cụ thể sau: pic 849, 867, 1104, 3379 cm-1 (tương ứng với pic 847, 876, 1093, 3374 cm-1 của DHA), pic 1737, 1646, 1241 cm-1 (tương ứng với pic 1735, 1647, 1244 của PTX), pic 1281 cm-1 (tương ứng với pic 1281 cm-1 của EC), pic 1068 cm-1 (tương ứng với pic 1066 cm-1 của lecithin) Như vậy từ kết phổ IR cho thấy, không có tương tác xảy giữa thành phần hệ tiểu phân nano 40 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN Sau trình nghiên cứu làm thực nghiệm, khóa luận thực hiện được các mục tiêu sau: Xây dựng công thức xác định số thơng số quy trình bào chế tiểu phân nano chứa PTX DHA với chất mang EC Đã xây dựng được công thức tốt thơng qua q trình khảo sát số thơng số ảnh hưởng, công thức cụ thể sau: - Pha nội gồm: DHA 10 mg, PTX mg, EC 15 mg, lecithin 15 mg hòa tan ml DCM - Pha ngoại gồm: 30 ml nước chứa 1,5 % Tween 80 - Với thông số kĩ thuật: Công suất siêu âm 130 W, thời gian siêu âm phút, bốc dung mơi nhiệt độ phịng Đánh giá số đặc tính hệ tiểu phân nano bào chế Hệ tiểu phân nano bào chế được có số đặc tính sau: - Tiểu phân nano có kích thước khoảng 134,3 nm với PDI = 0,197, zeta khoảng -32,8 mV, EE của DHA 61,08%, của PTX 99,54%, LC của DHA 14,16%, của PTX 11,51% - Hình ảnh chụp TEM cho thấy tiểu phân nano có hình cầu, KTTP phù hợp với kết đo được máy đo Zetasizer - Hệ tiểu phân nano có khả giải phóng thuốc tốt mơi trường pH 5,0 so với môi trường pH 7,4 - Tiểu phân nano ổn định về KTTP PDI thí nghiệm đơng đá - rã đơng - Kết chụp phổ FT – IR cho thấy không có tương tác hóa học xảy giữa DC tá dược trình bào chế 41 ĐỀ XUẤT Do hạn chế về thời gian hóa chất, thiết bị nên kết khóa luận những nghiên cứu ban đầu để bào chế tiểu phân nano chứa đồng thời PTX DHA Trên sở đó, đề tài đưa số kiến nghị sau: - Tiếp tục nghiên cứu về độ ổn định của hệ tiểu phân nano - Tiến hành thử nghiệm mơ hình tế bào biệt lập khối u động vật để chứng minh tác dụng của hệ tiểu phân nano bào chế được 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ Y tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất Y học,tr 1105-1107 Nguyễn Ngọc Chiến (2019), Công nghệ nano ứng dụng sản xuất thuốc, Nhà xuất Y học Nguyễn Ngọc Chiến, Lê Thị Hà (2020), "Nghiên cứu bào chế bột hấp phụ tiểu phân nano fenofibrat ethylcellulose", Tạp chí Dược học, 526, tr 60-64 Trịnh Thị Hằng (2018), Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano phối hợp paclitaxel dihydroartemisinin sử dụng lecithin chitosan, Đại học Dược Hà Nội Vũ Thị Kim Phượng (2018), Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano bao acid hyaluronic phối hợp dihydroartemisinin paclitaxel, Đại học Dược Hà Nội Tiếng Anh Ahlin Grabnar P., Kristl J (2011), "The manufacturing techniques of drug-loaded polymeric nanoparticles from preformed polymers", Journal of microencapsulation, 28(4), pp 323-335 Budhian A., Siegel S., et al (2007), "Haloperidol-loaded PLGA nanoparticles: systematic study of particle size and drug content", International journal of pharmaceutics, 336(2), pp 367-375 Calderó G., Leitner S., et al (2019), "Modulating size and surface charge of ethylcellulose nanoparticles through the use of cationic nano-emulsion templates", Carbohydrate polymers, 225 Chen T., Li M., et al (2009), "Dihydroartemisinin induces apoptosis and sensitizes human ovarian cancer cells to carboplatin therapy", Journal of cellular and molecular medicine, 13(7), pp 1358-1370 10 Chen Y., Chin B W., et al (2014), "Artemisinin derivatives synergize with paclitaxel by targeting FOXM1 through Raf/MEK/MAPK signaling pathway in ovarian cancer" 11 Cho E J., Holback H., et al (2013), "Nanoparticle characterization: state of the art, challenges, and emerging technologies", Molecular pharmaceutics, 10(6), pp 2093-2110 12 Commission United States Pharmacopoeia (2013), USP36/NF31 13 Committee China Pharmacopoeia (2015), "Chinese pharmacopoeia", China Medical Science Press: Beijing, China, 276 14 Danhier F., Lecouturier N., et al (2009), "Paclitaxel-loaded PEGylated PLGAbased nanoparticles: in vitro and in vivo evaluation", Journal of controlled release, 133(1), pp 11-17 15 Guo S., Yao X., et al (2020), "Dihydroartemisinin-loaded magnetic nanoparticles for enhanced chemodynamic therapy", Frontiers in pharmacology, 11, pp 226 16 Gupta R B., Kompella U B (2006), Nanoparticle technology for drug delivery 17 Jabri T., Imran M., et al (2018), "Fabrication of lecithin-gum tragacanth mucoadhesive hybrid nano-carrier system for in-vivo performance of amphotericin B", Carbohydrate polymers, 194, pp 89-96 18 Jansen F H (2010), "The pharmaceutical death-ride of dihydroartemisinin", Malaria journal, 9(1), pp 212 19 Jiang C., Li S., et al (2018), "Anticancer effects of dihydroartemisinin on human esophageal cancer cells in vivo", Analytical cellular pathology, 2018 20 Kang X., Wang H., et al (2017), "Codelivery of dihydroartemisinin and doxorubicin in mannosylated liposomes for drug-resistant colon cancer therapy", Acta Pharmacologica Sinica, 38(6), pp 885-896 21 Kumar K S., Jaikumar V (2011), "Gold and iron oxide nanoparticle-based ethylcellulose nanocapsules for cisplatin drug delivery", Iranian journal of pharmaceutical research: IJPR, 10(3), pp 415 22 Kumar N., Kumbhat S (2016), "Essentials in nanoscience and nanotechnology" 23 Leitner S., Grijalvo S., et al (2020), "Ethylcellulose nanoparticles as a new “in vitro” transfection tool for antisense oligonucleotide delivery", Carbohydrate Polymers, 229 24 Li Q G., Peggins J O., et al (1998), "The pharmacokinetics and bioavailability of dihydroartemisinin, arteether, artemether, artesunic acid and artelinic acid in rats", Journal of pharmacy and pharmacology, 50(2), pp 173-182 25 Martin-Banderas L., Duran-Lobato M., et al (2013), "Functional PLGA NPs for oral drug delivery: recent strategies and developments", Mini reviews in medicinal chemistry, 13(1), pp 58-69 26 Mora-Huertas C E., Fessi H., et al (2010), "Polymer-based nanocapsules for drug delivery", International journal of pharmaceutics, 385(1-2), pp 113-142 27 Nontprasert A., Pukrittayakamee S., et al (2002), "Assessment of the neurotoxicity of oral dihydroartemisinin in mice", Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene, 96(1), pp 99-101 28 Parapini S., Olliaro P., et al (2015), "Stability of the antimalarial drug dihydroartemisinin under physiologically relevant conditions: implications for clinical treatment and pharmacokinetic and in vitro assays", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 59(7), pp 4046-4052 29 Park J H, Chi S C., et al (2009), "Toxicity studies of cremophor-free paclitaxel solid dispersion formulated by a supercritical antisolvent process", Archives of pharmacal research, 32(1), pp 139-148 30 Phung Cao Dai, Le Thien Giap, et al (2020), "PEGylated-Paclitaxel and Dihydroartemisinin Nanoparticles for Simultaneously Delivering Paclitaxel and Dihydroartemisinin to Colorectal Cancer", Pharmaceutical Research, 37(7), pp 129 31 Rowe R C., Sheskey P., et al (2009), Handbook of pharmaceutical excipients, Libros Digitales-Pharmaceutical Press 32 Sharma N., Madan P., et al (2016), "Effect of process and formulation variables on the preparation of parenteral paclitaxel-loaded biodegradable polymeric nanoparticles: A co-surfactant study", Asian journal of pharmaceutical sciences, 11(3), pp 404-416 33 Singla A K., Garg A., et al (2002), "Paclitaxel and its formulations", International journal of pharmaceutics, 235(1-2), pp 179-192 34 Spencer D S., Puranik A S., et al (2015), "Intelligent nanoparticles for advanced drug delivery in cancer treatment", Current opinion in chemical engineering, 7, pp 84-92 35 Tao J., Tan Z., et al (2018), "Co-delivery of dihydroartemisinin and docetaxel in pH-sensitive nanoparticles for treating metastatic breast cancer via the NFκB/MMP-2 signal pathway", RSC advances, 8(39), pp 21735-21744 36 Ubrich N., Bouillot P., et al (2004), "Preparation and characterization of propranolol hydrochloride nanoparticles: a comparative study", Journal of controlled release, 97(2), pp 291-300 37 Vineeth P., Vadaparthi P., et al (2014), "Influence of organic solvents on nanoparticle formation and surfactants on release behaviour in-vitro using costunolide as model anticancer agent", Int J Pharm Pharm Sci, 6(4), pp 638645 38 Wang D., Li H., et al (2013), "Ternary system of dihydroartemisinin with hydroxypropyl-β-cyclodextrin and lecithin: simultaneous enhancement of drug solubility and stability in aqueous solutions", Journal of pharmaceutical and biomedical analysis, 83, pp 141-148 39 Wang D., Zhou J., et al (2016), "Magnetically guided delivery of DHA and Fe ions for enhanced cancer therapy based on pH-responsive degradation of DHAloaded Fe3O4@ C@ MIL-100 (Fe) nanoparticles", Biomaterials, 107, pp 88101 40 Zhang X., Liu J., et al (2010), "Formulation optimization of dihydroartemisinin nanostructured lipid carrier using response surface methodology", Powder technology, 197(1-2), pp 120-128 41 Zhou H J., Zhang J L., et al (2010), "Dihydroartemisinin improves the efficiency of chemotherapeutics in lung carcinomas in vivo and inhibits murine Lewis lung carcinoma cell line growth in vitro", Cancer chemotherapy and pharmacology, 66(1), pp 21-29 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Sắc ký đồ của chuẩn đơn thành phần chuẩn hỗn hợp PL1.1 Sắc ký đồ mẫu trắng PL1.2 Sắc ký đồ mẫu chuẩn đơn DHA PL1.3 Sắc ký đồ mẫu chuẩn đơn PTX PL1.4 Sắc ký đồ mẫu chuẩn hỗn hợp PTX – DHA PL 1.5 Sắc ký đồ mẫu dược chất toàn phần PL1.6 Sắc ký đồ mẫu dược chất tự Phụ lục PL 2.1 Kết KTTP PDI của hệ tiểu phân nano CT5 Phụ lục 3: Phổ IR nano PTX – DHA, hỗn hợp vật lý nguyên liệu PL 3.1 Phổ IR của nano PTX-DHA đông khô PL 3.2 Phổ IR của HHVL PL 3.3 Phổ IR của PTX nguyên liệu PL 3.4 Phổ IR của DHA nguyên liệu PL 3.5 Phổ IR của EC nguyên liệu PL 3.6 Phổ IR của lecithin nguyên liệu PL 3.7 Phổ IR của sucrose ... .11 Một số nghiên cứu về bào chế hệ tiểu phân nano chứa PTX, DHA .11 Một số nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano với chất mang EC 13 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1... dược chất của tiểu phân nano gắn vàng chậm so với tiểu phân nano gắn oxyd sắt chứng tỏ tiểu phân nano gắn vàng có khả kiểm sốt giải phóng tốt (khả giải phóng dược chất từ tiểu phân nano. .. môi [2] 1.4 Một số nghiên cứu liên quan Một số nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano chứa PTX, DHA Tác giả Lê Thiện Giáp (2020) khảo sát, nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano chứa phức hợp