Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano chứa acid glycyrrhizic bằng phương pháp tự kết tạo

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH  BÙI VĂN HIỆP NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ TIỂU PHÂN NANO CHỨA ACID GLYCYRRHIZIC BẰNG PHƯƠNG PHÁP TỰ KẾT TẠO LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH  BÙI VĂN HIỆP NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ TIỂU PHÂN NANO CHỨA ACID GLYCYRRHIZIC BẰNG PHƯƠNG PHÁP TỰ KẾT TẠO Ngành: Công nghệ dược phẩm bào chế thuốc Mã số: 8720202 Luận văn Thạc sĩ Dược học NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS TS PHẠM ĐÌNH DUY Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2020 LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan công trình nghiên cứu tơi Các số liệu, kết luận văn trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Tp Hồ Chí Minh, ngày 28 tháng 10 năm 2020 Bùi Văn Hiệp XÁC NHẬN CỦA GIẢNG VIÊN HƯỚNG DẪN Họ tên Giảng viên hướng dẫn: PGS TS Phạm Đình Duy Đơn vị: Giảng viên mơn Bào chế – Khoa Dược – Đại học Y Dược TPHCM Tên đề tài: Nghiên cứu điều chế tiểu phân nano chứa acid glycyrrhizic phương pháp tự kết tạo Họ tên học viên thực đề tài: Bùi Văn Hiệp MSHV: 527187005 Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm bào chế thuốc Nơi công tác: Công ty TNHH Thế Giới Gen Tôi xin xác nhận học viên Bùi Văn Hiệp hoàn thành đề tài cho phép nộp khóa luận tốt nghiệp cho Khoa Dược – Đại học Y Dược TPHCM Giảng viên hướng dẫn PGS TS Phạm Đình Duy LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Khoa Dược – Trường đại học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh tạo điều kiện để em học tập hồn thành chương trình thạc sĩ khóa học 2018 – 2020 Em xin gửi lời cảm ơn tới thầy cô môn Công nghiệp dược Bào chế dành thời gian biên soạn giảng dạy kiến thức chuyên ngành nâng cao cho chương học thạc sĩ em Em xin gửi lời tri ân sâu sắc tới thầy PGS TS Phạm Đình Duy quan tâm tận tình hướng dẫn để luận văn em thực hoàn thành tốt đẹp Em xin gửi lời cảm ơn tới cô TS Huỳnh Trúc Thanh Ngọc cô TS Huỳnh Thị Mỹ Duyên dành thời gian quý báu để phản biện đề tài em, đưa nhận xét, đánh giá để đề tài em hoàn thiện Em xin chân thành cảm ơn! BÙI VĂN HIỆP i NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ TIỂU PHÂN NANO CHỨA ACID GLYCYRRHIZIC BẰNG PHƯƠNG PHÁP TỰ KẾT TẠO Bùi Văn Hiệp Giảng viên hướng dẫn: PGS TS Phạm Đình Duy Giới thiệu Đề tài thực nhằm xây dựng cơng thức quy trình tối ưu để bào chế tiểu phân nano chứa acid glycyrrhizic phương pháp tự kết tạo Phương pháp nghiên cứu Xây dựng phẩm định quy trình định lượng tiểu phân nano chứa acid glycyrrhizic quan phổ UV-Vis Thiết kế mơ hình sàng lọc Plackett Burman phần mềm Design-Expert (phiên 11.0.4.0) để đánh giá ảnh hưởng yếu tố lên đặc tính tiểu phân nano Mơ hình thực nghiệm gồm 12 công thức đánh giá 11 biến độc lập bao gồm: nồng độ acid glycyrrhizic (%), nồng độ lipoid S100 (%), nồng độ chitosan (%), nồng độ poloxamer 407 (%), tỉ lệ pha cồn (%), thời gian đun hồi lưu (giờ), nhiệt độ đun hồi lưu (C), tốc độ bơm (mL/phút), tốc độ khuấy (rpm), tốc độ đồng hóa (rpm), thời gian đồng hóa (phút) Các biến phụ thuộc bao gồm: kích thước tiểu phân nano (nm), số đa phân tán, zeta (mV), hiệu suất bắt giữ hoạt chất (%) khả tải hoạt chất (%) Thiết kế mơ hình tối ưu bề mặt I – Optomal phần mềm Design-Expert (phiên 11.0.4.0) nhằm đưa giá trị công thức quy trình tối ưu với biến độc lập lựa chọn từ mơ hình sàng lọc Plackett Burman Tối ưu hóa cơng thức quy trình cho bào chế tiểu phân nano chứa acid glycyrrhizic phương pháp tự kết tạo phần mềm Design-Expert, lựa chọn công thức có số mong muốn cao Điều chế hỗn dịch chứa nano acid glycyrrhizic với thông số công thức quy trình tối ưu lần kiểm chứng kết thực nghiệm với kết dự đoán phần mềm ii Bào chế lô hỗn dịch (1000 mL) chứa tiểu phân nano acid glycyrrhizic phương pháp tự kết tạo với công thức quy trình tối ưu Kết bàn luận Cơng thức tối ưu hỗn dịch chứa tiểu phân nano acid glycyrrhizic bào chế phương pháp tự kết tạo có nồng độ acid glycyrrhizic 0,042%; nồng độ lipoid S100 0,099%; nồng độ chitosan 0,005%; nồng độ poloxamer 407 0,3%; tỉ lệ pha cồn công thức 10,009%; thời gian đun hồi lưu 160 phút 70 C; tốc độ bơm mL/phút; tốc độ khuấy 400 rpm quy trình bào chế khơng có bước đồng hóa Tiểu phân nano acid glycyrrhizic bào chế với công thức quy trình tối ưu có kích thước 84,23 ± 1,19 nm, số đa phân tán 0,194 ± 0,011; zeta + 19,17 ± 0,85 mV; hiệu suất bắt giữ hoạt chất đạt 95,30 ± 0,25% khả tải hoạt chất đạt 9,60 ± 0,02% Kết luận Đề tài xây dựng cơng thức quy trình tối ưu bào chế tiểu phân nano tự kết tạo chứa acid glycyrrhizic bào chế thành công lô thực nghiệm với cỡ lô 1000 mL iii PREPARATION OF GLYCYRRHIZIC ACID LOADED SELF–ASSEMBLED NANOPARTICLES Bùi Văn Hiệp Supervisor: Assoc Prof PhD Pham Dinh Duy Introduction This essay aimed to establish the optimal formula and process variable of glycyrrhizic acid (a main active ingredient of Glycyrrhiza uralensis Fisch) loaded self–assembled nanoparticles Methods Establishing and validating the method of quantifying glycyrrhizic acid loaded self– assembled nanoparticles by UV-Vis spectroscopy Designing the Plakett Burman screening experimental model with Design-Expert software (vs 11.0.4.0) to evaluate the affection of some factor in the characteristics of the nanoparticles This experimental model including 12 formulas with 11 independent variables of acid glycyrrhizic concentration (%), lipoid S100 concentration, chitosan concentration (%), poloxamer 407 concentration (%), ethanol phase ratio (%), time of reflux (hour), the temperature of reflux (C), pumping speed (mL/min), stirring speed (rpm), speed and time of homogenization(rpm/minute) Dependent variables are nanoparticle size (nm), polydispersity index, zeta potential (mV), encapsulation efficiency (%), and drug loading capacity (%) Designing the I-Optimal response surface experimental model with Design-Expert software (vs 11.0.4.0) to optimize the formula and process variable with independent variables chosen from Plakett Burman experimental model Optimizing the formula for preparing glycyrrhizic acid loaded self–assembled nanoparticles by Design-Expert software, selecting the formula with the highest desirability Preparing optimal formula times and verifying experimental results to compare with the theory iv Preparing lots of glycyrrhizic acid loaded self–assembled nanoparticles (1000 mL) with the optimal formula Results and discussion The optimal formula of glycyrrhizic loaded self–assembled nanoparticles has the glycyrrhizic acid concentration of 0,042%, the lipoid S100 concentration is 0,099%, the chitosan concentration is 0,005 %, the concentration of poloxamer 407 is 0,3% (%), the ratio of ethanol phase is 10,009%, the reflux last 160 minutes at 70 C, the pumping speed is mL/min, the stirring speed is 400 rpm and there is no homogenization process in the preparation The glycyrrhizic acid loaded self–assembled nanoparticles preparing with the optimal formula has size of 84,23 ± 1,19 nm; PDI 0,194 ± 0,011; zeta potential +19,17 ± 0,85 mV; encapsulation efficiency 95,3 ± 0,25 %; load capacity 9,60 ± 0,02% Conclusion This essay has established the optimal formula and process variable of the glycyrrhizic loaded self–assembled nanoparticles and successfully prepare three lots (1000 mL) of nano glycyrrhizic acid v MỤC LỤC MỞ ĐẦU Chương 1.1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU Công nghệ nano nghiên cứu phát triển thuốc thảo dược .3 1.1.1 Các hệ tiểu phân nano tải hoạt chất dược liệu 1.1.2 Các kỹ thuật bào chế tiểu phân nano 1.2 Công nghệ nano tự kết tạo với chiitosan phosphatidylcholin 1.2.1 Phosphatidylcholin 1.2.2 Chitosan công nghệ nano tự kết tạo 1.3 Tối ưu hóa cơng thức quy trình 12 1.4 Tổng quan acid glycyrrhizic 14 1.4.1 Tính chất lý hóa liên quan tới bào chế 14 1.4.2 Tác dụng dược lý 14 1.4.3 Một số nghiên cứu bào chế acid glycyrrhizic cấu trúc nano 17 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19 2.1 Đối tượng nghiên cứu 19 2.2 Máy móc trang thiết bị 19 2.3 Phương pháp nghiên cứu .20 2.3.1 Xây dựng thẩm định phương pháp định lượng nano chứa acid glycyrrhizic quang phổ UV-Vis 20 2.3.2 Sàng lọc yếu tố ảnh hưởng tới đặc tính tiểu phân nano phần mềm Design-Expert 22 2.3.3 Tối ưu cơng thức quy trình phần mềm Design-Expert 27 Chương KẾT QUẢ 29 3.1 Xây dựng thẩm định quy trình định lượng nano acid glycyrrhizic quang phổ UV-Vis 29 3.1.1 Độ đặc hiệu 29 3.1.2 Khoảng tuyến tính 30 3.1.3 Độ lặp lại .32 3.1.4 Độ 33 3.2 Kết sàng lọc yếu tố ảnh hưởng mơ hình Plackett Burman 34 3.2.1 Kết thực nghiệm .34 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 72 Tốc độ bơm tốc độ khuấy yếu tố ảnh hưởng trực tiếp tới hiệu suất bắt giữ hoạt chất EE Để tăng hiệu suất bắt giữ hoạt chất, quy trình phải đảm bảo phức hợp AG – Lipoid S100 bao bọc chitosan với hiệu suất cao Tốc độ bơm không nhanh để tiểu phân chitosan có thời gian bắt giữ liên kết với phức hợp pha cồn, đồng thời lực khuấy trộn phải đủ lớn để tạo dòng chuyển động hệ phân tán Tuy nhiên, lực khuấy trộn lớn, phức hợp có xu hướng lại gần theo lực quán tính, từ tạo kiều kiện cho kết tụ làm giảm số lượng phức hợp bao bọc chitosan Do đó, tăng tốc độ bơm và/hoặc sử dụng tốc độ khuấy lớn làm giảm hiệu suất bắt giữ tiểu phân nano (Hình 4.33 (a), (b)) Điều chứng minh nghiên cứu Erfan Dashtimoghadam trình tự kết tạo nano paclitaxel với chitosan [31] (a) Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn (b) Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 73 (c) (d) Ảnh hưởng yếu tố lên hiệu suất bắt giữ hoạt chất Hiệu suất bắt giữ hoạt chất ảnh hưởng thời gian đun hồi lưu nồng độ chitosan Thời gian đun hồi lưu đủ lớn làm tối đa hiệu suất tạo phức hợp AG – lipoid S100, từ làm giảm tới mức tối thiểu tỉ lệ acid glycyrrhizic dạng tự Vậy nên, tăng thời gian đun hồi lưu làm tăng giá trị hiệu suất bắt giữ hoạt chất Bên cạnh đó, có mặt chitosan yếu tố thiết yếu để bắt giữ phức hợp AG – lipoid S100 Tuy nhiên, chitosan lại làm gia tăng nhiều độ nhớt hệ phân tán mức nồng độ định Do vậy, nồng độ chitosan lớn, dòng chuyển động pha nước bị chậm lại, phức hợp AG – Lipoid S100 có tăng khả kết tụ lại pha nước làm giảm hiệu suất bắt giữ hoạt chất, Hình 4.33 (c), (d) Khả tải hoạt chất phụ thuộc vào nồng độ pha cồn công thức, thời gian đun hồi lưu tác động đồng hóa Nồng độ pha cồn đủ lớn tạo điều kiện để phức hợp AG – Lipoid S100 hình thành dễ dàng đạt hiệu suất cao hơn, tăng khả tải hoạt chất tiểu phân Bên cạnh đó, q trình đun hồi lưu thúc đẩy trình liên kết, tạo phức AG Lipoid S100 pha cồn Song, hiệu suất liên kết đạt tối đa, việc gia tăng thời gian đun khơng làm tăng hiệu tạo phức, chí phá vỡ cấu trúc phức hợp tạo thành, làm giảm hiệu suất hình thành phức hợp, từ dẫn tới giảm khả tải hoạt chất tiểu phân nano (Hình 4.34) Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 74 Ảnh hưởng thời gian đun hồi lưu nồng độ pha cồn lên khả tải hoạt chất Ảnh hưởng q trình đồng hóa lên khả tải hoạt chất Sự đồng hóa nói chung ảnh hưởng lớn tới cấu trúc tiểu phân nano hình thành, làm tiểu phân giàu lượng không ổn định dẫn tới gây kết tụ, từ tiểu phân tạo có kích thước lớn [12] Về mặt thống kê, điều có khả làm tăng giá trị DL Tuy nhiên, lại khơng có nhiều ý nghĩa mặt thực tiễn tiểu phân nano khơng đạt kích thước mong muốn Mặt khác, tốc độ đồng hóa lớn gây phá vỡ hoàn toàn cấu trúc tiểu phân giải phóng hoạt chất dạng tự do, gây giảm giá trị DL, Hình 4.35 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 75 Dựa ảnh hưởng yếu tố ảnh hưởng lên cấu trúc hiệu suất bắt giữ khả tải hoạt chất tiểu phân nano, đề tài ràng buộc giá trị mong muốn lựa chọn cơng thức tối ưu có số mong muốn cao (0,817) Kết lô kiểm chứng (1000 mL) cho thấy giá trị thu nằm khoảng dự đoán phần mềm có độ tin cậy cao Hệ hỗn dịch chứa tiểu phân nano AG tự kết tạo tối ưu cho kích thước tiểu phân nano AG khoảng 84,23 ± 1,19 nm với số đa phân tán khoảng 0,194 ± 0,11 giá trị zeta +19,17 ± 0,85 mV So với vài đề tài nghiên cứu liên quan tới acid glycyrrhizic trước đó, đề tài Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano glycyrrhizic phương pháp tự kết tạo cho kích thước nhỏ hơn, phương pháp dễ thực hơn, khơng địi hỏi kỹ thuật phức tạp Tuy nhiên công thức bào chế quy trình thực quy mơ phịng thí nghiệm Để áp dụng vào thực tiễn tạo sản phẩm có khả thương mại hóa, đề tài cần nghiên cứu quy mô lớn hơn, điều chỉnh bổ sung để phù hợp với thiết bị có kích thước cơng suất lớn Hơn nữa, để sử dụng cho đường hô hấp thơng qua bình xịt chun dụng, hệ hỗn dịch chứa tiểu phân nano cần hóa rắn tối ưu mặt liều lượng sử dụng Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 76 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 4.2 KẾT LUẬN Đề tài thực bào chế thành công tiểu phân nano chứa acid glycyrrhizic phương pháp tự kết tạo với kích thước khoảng 84,23 ± 1,19 nm, số đa phân tán khoảng 0,194 ± 0,11 giá trị zeta +19,17 ± 0,85 mV Hiệu suất bắt giữ hoạt chất đạt 95,30 ± 0,25% khả tải hoạt chất đạt 9,60 ± 0,02% Đề tài hoàn thành bước cụ thể sau: - Xây dựng thẩm định phương pháp định lượng quang phổ UV-Vis đạt độ đặc hiệu, độ tuyến tính, độ lặp lại độ sử dụng để định lượng nano chứa acid glycyrrhizic bào chế phương pháp tự kết tạo - Thiết kế thực nghiệm theo mơ hình sàng lọc Plackett Burman với 11 yếu tố khảo sát bao gồm 12 công thức thực nghiệm Kết sàng lọc đánh giá ảnh hưởng yếu tố khảo sát lựa chọn yếu tố tác động lên đặc tính tiểu phân nano cần tối ưu xác định thông số cho mơ hình đáp ứng bề mặt - Thiết kế thực nghiệm theo mơ hình đáp ứng bề mặt I-Optimal với yếu tố ảnh hưởng bao gồm 27 công thức thực nghiệm Kết đáp ứng bề mặt cho thấy mơ hình có khả dự đốn có độ tin cậy cao Từ đó, xác định khoảng giá trị cho yếu tố ảnh hưởng xây dựng cơng thức, quy trình bào chế tối ưu - Kiểm chứng cơng thức quy trình tối ưu với lô thực nghiệm (1000 mL) chứng tỏ công thức quy trình tối ưu phù hợp với dự đốn Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 77 4.3 ĐỀ NGHỊ - Đánh giá đặc tính lý hóa tiểu phân nano chứa acid glycyrrhizic bược bào chế phương pháp tự kết tạo - Thẩm định quy trình định lượng acid glycyrrhizic tiểu phân nano để tăng độ xác nghiên cứu - Theo dõi độ ổn định hệ hỗn dịch chứa tiểu phân nano - Nghiên cứu hóa rắn hệ hỗn dịch chứa tiểu phân nano acid glycyrrhizic, tạo dạng bào chế phù hợp cho sử dụng đường xơng hít Tn thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 78 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt [1] duoclieu.edu.vn (2018), Cây cam thảo, https://duoclieu.edu.vn/cay–cam– thao Tài liệu tiếng Anh [2] Akamatsu H., Komura J., Asada Y , Niwa Y (1991), "Mechanism of anti– inflammatory action of glycyrrhizin: effect on neutrophil functions including reactive oxygen species generation", Planta medica 57 (02), pp 119–121 [3] Asadujjaman M , Mishuk A U (2013), "Novel approaches in lipid based drug delivery systems", Journal of Drug Delivery and Therapeutics (4), pp 124–130 [4] Baltina L (2003), "Chemical modification of glycyrrhizic acid as a route to new bioactive compounds for medicine", Current Medicinal Chemistry 10 (2), pp 155–171 [5] Beisl S., Binder M., Varmuza K., Miltner A , Friedl A (2018), "UV-Vis spectroscopy and chemometrics for the monitoring of organosolv pretreatments", ChemEngineering (4), pp 45 [6] Bhattacharya S (2009), "Phytosomes: the new technology for enhancement of bioavailability of botanicals and nutraceuticals", International Journal of Health Research (3), pp 225–232 [7] Cui F., Yin Y., Choi M , Chung S (2009), "Docetaxel microemulsion for enhanced bioavailability: Preparation and in vitro and in vivo evalution", Journal of Controlled Release 140 (2), pp 86–94 [8] Chang C.–H., Huang W.–Y., Lai C.–H., Hsu Y.–M., Yao Y.–H., Chen T.–Y., Wu J.–Y., Peng S.–F , Lin Y.–H (2011), "Development of novel nanoparticles shelled with heparin for berberine delivery to treat Helicobacter pylori", Acta Biomaterialia (2), pp 593–603 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 79 [9] Chauhan S., Gulati N , Nagaich U (2018), "Glycyrrhizic acid: extraction, screening and evaluation of anti–inflammatory property", Ars Pharmaceutica 59 (2), pp 61–67 [10] Chen C Y.–C (2008), "Inhibiting the vascular smooth muscle cells proliferation by EPC and DPPC liposomes encapsulated magnolol", Journal of the Chinese Institute of Chemical Engineers 39 (5), pp 407–411 [11] Dashtimoghadam E., Mirzadeh H., Taromi F A , Nyström B (2013), "Microfluidic self–assembly of polymeric nanoparticles with tunable compactness for controlled drug delivery", Polymer 54 (18), pp 4972–4979 [12] Farid R M., El–Salamouni N S., El–Kamel A H , El–Gamal S S (2017), "Lipid–based nanocarriers for ocular drug delivery", Nanostructures for drug delivery, Elsevier, pp 495–522 [13] Freisleben H.–J , Pawitan J A (2016), "Liposome Formulation of Soybean Phosphatidylcholine Extract from Argomulyo Variety Soy to Replace the Toxicity of Injectable Phosphatidylcholine Solution Containing Sodium Deoxycholate", International Journal of PharmTech Research 2, pp 166– 175 [14] Furuhashi I., Iwata S., Sato T., Inoue H , Shibata S (2005), "Inhibition by licochalcone A, a novel flavonoid isolated from liquorice root, of IL‐1β‐ induced PGE2 production in human skin fibroblasts", Journal of Pharmacy and Pharmacology 57 (12), pp 1661–1666 [15] Garg R K , Singhvi I J A J P R V (2015), "Optimization Techniques: An Overview For Formulation Development", Asian journal of Pharmaceutical research (3), pp 217–221 [16] Ghosh D., Ghosh S., Sarkar S., Ghosh A., Das N., Saha K D , Mandal A K (2010), "Quercetin in vesicular delivery systems: evaluation in combating arsenic–induced acute liver toxicity associated gene expression in rat model", Chemico–biological interactions 186 (1), pp 61–71 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 80 [17] Hazra B., Kumar B., Biswas S., Pandey B , Mishra K (2005), "Enhancement of the tumour inhibitory activity, in vivo, of diospyrin, a plant–derived quinonoid, through liposomal encapsulation", Toxicology Letters 157 (2), pp 109–117 [18] Jadhav A I., Wadhave A A., Arsul V A , Sawarkar H (2014), "Phytosomes: A novel approach in herbal drug delivery system", International journal of Pharmaceutical sciences and research (5), pp 478–486 [19] Jia L., Zhang D., Li Z., Duan C., Wang Y., Feng F., Wang F., Liu Y , Zhang Q J (2010), "Nanostructured lipid carriers for parenteral delivery of silybin: Biodistribution and pharmacokinetic studies", Colloids surfaces B: biointerfaces 80 (2), pp 213–218 [20] Joseph E , Singhvi G (2019), "Multifunctional nanocrystals for cancer therapy: a potential nanocarrier", Nanomaterials for Drug Delivery and Therapy, Elsevier, pp 91–116 [21] Kolbe L., Immeyer J., Batzer J., Wensorra U., tom Dieck K., Mundt C., Wolber R., Stäb F., Schönrock U , Ceilley R I (2006), "Anti–inflammatory efficacy of Licochalcone A: correlation of clinical potency and in vitro effects", Archives for Dermatological Research 298 (1), pp 23–30 [22] Kozhikhova K V., Ivantsova M N., Tokareva M I., Shulepov I D., Tretiyakov A V., Shaidarov L V., Rusinov V L , Mironov M A (2018), "Preparation of chitosan–coated liposomes as a novel carrier system for the antiviral drug Triazavirin", Pharmaceutical development technology 23 (4), pp 334–342 [23] Kumari A., Yadav S K., Pakade Y B., Kumar V., Singh B., Chaudhary A , Yadav S C (2011), "Nanoencapsulation and characterization of Albizia chinensis isolated antioxidant quercitrin on PLA nanoparticles", Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 82 (1), pp 224–232 [24] Khan J., Alexander A., Saraf S , Saraf S (2013), "Recent advances and future prospects of phyto–phospholipid complexation technique for improving Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 81 pharmacokinetic profile of plant actives", Journal of Controlled Release 168 (1), pp 50–60 [25] Leonard K., Ahmmad B., Okamura H , Kurawaki J (2011), "In situ green synthesis of biocompatible ginseng capped gold nanoparticles with remarkable stability", Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 82 (2), pp 391–396 [26] Li J.–y., Cao H.–y., Liu P., Cheng G.–h , Sun M.–y (2014), "Glycyrrhizic acid in the treatment of liver diseases: literature review", BioMed research international 2014, pp 2–3 [27] Li J., Wang X., Zhang T., Wang C., Huang Z., Luo X , Deng Y (2015), "A review on phospholipids and their main applications in drug delivery systems", Asian journal of pharmaceutical sciences 10 (2), pp 81–98 [28] Loh Z H., Samanta A K , Heng P W S (2015), "Overview of milling techniques for improving the solubility of poorly water–soluble drugs", Asian journal of pharmaceutical sciences 10 (4), pp 255–274 [29] Maciel V., Yoshida C., Pereira S., Goycoolea F , Franco T (2017), "Electrostatic self–assembled chitosan–pectin nano–and microparticles for insulin delivery", Molecules 22 (10), pp 1707 [30] Maiti K., Mukherjee K., Gantait A., Nazeer Ahamed H., Saha B P , Kumar Mukherjee P (2005), "Enhanced therapeutic benefit of quercetinphospholipid complex in carbon tetrachloride–induced acute liver injury in rats: a comparative study", Iranian Journal of Pharmacology Therapeutics (2), pp 84 [31] Masarudin M J., Cutts S M., Evison B J., Phillips D R , Pigram P J (2015), "Factors determining the stability, size distribution, and cellular accumulation of small, monodisperse chitosan nanoparticles as candidate vectors for anticancer drug delivery: application to the passive encapsulation of [14C]–doxorubicin", Nanotechnology, science applications 8, pp 67 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 82 [32] Mulet X., Gong X., Waddington L J , Drummond C J (2009), "Observing self– assembled lipid nanoparticles building order and complexity through low– energy transformation processes", ACS Nano (9), pp 2789–2797 [33] Naik S R , Panda V S (2008), "Hepatoprotective effect of Ginkgoselect Phytosome® in rifampicin induced liver injurym in rats: Evidence of antioxidant activity", Fitoterapia 79 (6), pp 439–445 [34] Nazia Khanam M I A., Quazi Md Aamer Iqbal Md Yusuf Ali, Aquil–Ur– Rahman Siddiqui (2018), "A review on optimization of drug delivery system with experimental designs", International Journal of Applied Pharmaceutics 10 (2), pp 7–12 [35] Ochi M M., Amoabediny G., Rezayat S M., Akbarzadeh A , Ebrahimi B (2016), "In vitro co–delivery evaluation of novel pegylated nano–liposomal herbal drugs of silibinin and glycyrrhizic acid (nano–phytosome) to hepatocellular carcinoma cells", Cell Journal 18 (2), pp 135 [36] Okamura N., Miyauchi H., Choshi T., Ishizu T , Yagi A (2003), "Simultaneous determination of glycyrrhizin metabolites formed by the incubation of glycyrrhizin with rat feces by semi–micro high–performance liquid chromatography", Biological & Pharmaceutical Bulletin 26 (5), pp 658– 661 [37] Papadimitriou S , Bikiaris D (2009), "Novel self–assembled core–shell nanoparticles based on crystalline amorphous moieties of aliphatic copolyesters for efficient controlled drug release", Journal of Controlled Release 138 (2), pp 177–184 [38] Pathan R A , Bhandari U (2011), "Preparation & characterization of embelin– phospholipid complex as effective drug delivery tool", Journal of Inclusion Phenomena 69 (1–2), pp 139–147 [39] Qiu Y., Hamilton S , Temenoff J (2011), "Improving mechanical properties of injectable polymers and composites", Injectable biomaterials, Elsevier, pp 61–91 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 83 [40] R P Singh H V G., K Mruthunjaya (2016), "Phytosome loaded novel herbal drug delivery system: A review", International research journal of pharmacy (6), pp 15–20 [41] Rajni Yadav P K., Deepak Dash, Amit Roy (2015), "Herbal Nanoparticles Drug Delivery System – An Overview ", International Journal of Science and Research (IJSR), pp 171 [42] Ruan J., Liu J., Zhu D., Gong T., Yang F., Hao X , Zhang Z (2010), "Preparation and evaluation of self–nanoemulsified drug delivery systems (SNEDDSs) of matrine based on drug–phospholipid complex technique", International Journal of Pharmaceutics 386 (1–2), pp 282–290 [43] Saeedi M., Morteza‐Semnani K , Ghoreishi M R (2003), "The treatment of atopic dermatitis with licorice gel", Journal of Dermatological Treatment 14 (3), pp 153–157 [44] Saraf S (2010), "Applications of novel drug delivery system for herbal formulations", Fitoterapia 81 (7), pp 680–689 [45] Semalty A., Semalty M., Rawat B S., Singh D , Rawat M (2009), "Pharmacosomes: the lipid–based new drug delivery system", Expert Opinion on Drug Delivery (6), pp 599–612 [46] Semalty A., Semalty M., Rawat M S M , Franceschi F (2010), "Supramolecular phospholipids–polyphenolics interactions: The PHYTOSOME® strategy to improve the bioavailability of phytochemicals", Fitoterapia 81 (5), pp 306–314 [47] Sharma M J R., pharmaceutics R J o , nanotechnology (2014), "Applications of nanotechnology based dosage forms for delivery of herbal drugs", Journal of Pharmaceutics and nanotechnology (1), pp 23–28 [48] Sinico C., De Logu A., Lai F., Valenti D., Manconi M., Loy G., Bonsignore L , Fadda A M (2005), "Liposomal incorporation of Artemisia arborescens L essential oil and in vitro antiviral activity", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 59 (1), pp 161–168 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 84 [49] Sui X., Wei W., Yang L., Zu Y., Zhao C., Zhang L., Yang F , Zhang Z (2012), "Preparation, characterization and in vivo assessment of the bioavailability of glycyrrhizic acid microparticles by supercritical anti–solvent process", International Journal of Pharmaceutics 423 (2), pp 471–479 [50] Sun S.–W , Yeh P.–C (2005), "Analysis of rhubarb anthraquinones and bianthrones by microemulsion electrokinetic chromatography", Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 36 (5), pp 995–1001 [51] Tomohiro Yokota h N., Yasuo Kubota, , M M (2007), "The inhibitory effect of glabridin from licorice extracts on melanogenesis and inflammation", Pigment cell research 11, pp 355–361 [52] Uhumwangho M , Okor R (2005), "Current trends in the production and biomedical applications of liposomes: a review", Journal of Medicine and Biomedical Research (1), pp 9–21 [53] Verma H., Prasad S B , Yashwant S H (2013), "Herbal drug delivery system: A modern era prospective", International Journal of Current Pharmaceutical Review and Research 4, pp 88–101 [54] Wang W., Luo M., Fu Y., Wang S., Efferth T , Zu Y (2013), "Glycyrrhizic acid nanoparticles inhibit LPS–induced inflammatory mediators in 264.7 mouse macrophages compared with unprocessed glycyrrhizic acid", International Journal of Nanomedicine 8, pp 1377 [55] Weber T., Ceilley R., Buerger A., Kolbe L., Trookman N., Rizer R , Schoelermann A J J o c d (2006), "Skin tolerance, efficacy, and quality of life of patients with red facial skin using a skin care regimen containing Licochalcone A", Journal of Cosmetic Dermatology (3), pp 227–232 [56] Xu H.–w., Fang Q., Wang J.–s., LI F.–q , WANG P.–m (2008), "Study on preparation of paclitaxel–loaded PEG–PLGA nanoparticles and in vitro experiment", Chinese Journal of Hospital Pharmacy 28 (1), pp 11 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 85 [57] Yadav M., Bhatia V., Doshi G , Shastri K (2014), "Novel techniques in herbal drug delivery systems", International Journal of Pharmaceutical Sciences Review Research 28 (2), pp 83–89 [58] Yang Y., Wang S., Wang Y., Wang X., Wang Q , Chen M (2014), "Advances in self–assembled chitosan nanomaterials for drug delivery", Biotechnology advances 32 (7), pp 1301–1316 [59] Yue P.–F., Yuan H.–L., Li X.–Y., Yang M , Zhu W.–F (2010), "Process optimization, characterization and evaluation in vivo of oxymatrine– phospholipid complex", International Journal of Pharmaceutics 387 (1–2), pp 139–146 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 86 PHỤ LỤC COA acid glycyrrhizic (nguồn: Công ty TNHH Gansu Yalan Pharmaceutical) Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ... quy trình tối ưu để bào chế tiểu phân nano chứa acid glycyrrhizic phương pháp tự kết tạo Phương pháp nghiên cứu Xây dựng phẩm định quy trình định lượng tiểu phân nano chứa acid glycyrrhizic quan... bào chế nano cho acid glycyrrhizic sử dụng phương pháp nano tự kết tạo hướng tới sử dụng qua đường hô hấp Mục tiêu nghiên cứu Mục tiêu tổng quát: Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano chứa acid glycyrrhizic. .. ngắn, đồng thời tiểu phân nano tạo thành có cấu trúc bền vững nhờ lực tĩnh điện [29] Do đó, Đề tài ? ?Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano chứa acid glycyrrhizic phương pháp tự kết tạo? ?? thực hiên