Nghiên cứu bào chế viên nén bao phim râu mèo – diệp hạ châu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH  NGUYỄN THỊ THU THÙY NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN BAO PHIM RÂU MÈO – DIỆP HẠ CHÂU LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN THỊ THU THÙY NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN BAO PHIM RÂU MÈO – DIỆP HẠ CHÂU Ngành : CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC Mã số : 8720202 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS NGUYỄN ĐỨC HẠNH THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2019 LỜI CAM ĐOAN Tơi cam đoan cơng trình nghiên cứu Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa công bố cơng trình khác Nguyễn Thị Thu Thùy Luận văn Thạc sĩ – Khóa: 2017 – 2019 Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm bào chế thuốc Mã số: 8720202 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN BAO PHIM RÂU MÈO – DIỆP HẠ CHÂU Nguyễn Thị Thu Thuỳ Giáo viên hướng dẫn: TS Nguyễn Đức Hạnh Mở đầu: Râu mèo (Orthosiphon spiralis Lour.) Diệp hạ châu (Phyllanthus amarus Schum et Thonn.) hai dược liệu có nhiều tác dụng dược lý nghiên cứu sử dụng từ xưa y học cổ truyền Phối hợp hai dược liệu Râu mèo Diệp hạ châu nghiên cứu chứng minh có tác dụng chống oxi hoá, lợi tiểu, hạ acid uric huyết Hiện nay, Việt Nam giới chưa có cơng trình nghiên cứu dạng bào chế viên nén bao phim chứa đồng thời hai cao khô phun sấy Râu mèo Diệp hạ châu công bố Mục tiêu đề tài nghiên cứu bào chế tiêu chuẩn hóa viên nén bao phim chứa đồng thời hai cao khô phun sấy Râu mèo Diệp hạ châu Đối tượng phương pháp nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu: viên nén bao phim chứa cao khô phun sấy Râu mèo Diệp hạ châu Phương pháp nghiên cứu: Tiến hành xây dựng dự thảo TCCS cao khô phun sấy Râu mèo Diệp hạ châu Mười bốn thí nghiệm thiết kế theo mơ hình D-optimal phần mềm Design-Expert 6.0.6 biến độc lập (% MS, % SSG, % SMCC) biến phụ thuộc (độ biến thiên khối lượng viên, thời gian rã, độ cứng độ mài mòn viên) thực để xác định mối liên quan nhân tối ưu hóa cơng thức viên nén RD thực hiện, thí nghiệm lặp lại lần lấy kết trung bình Nghiên cứu mối liên quan nhân tối ưu hóa cơng thức phần mền BC Pharmsoft OPT Lựa chọn hệ tá dược bao phim chống ẩm cách đánh giá tính hút ẩm, thời gian rã viên bao phim với hệ tá dược bao khác Tiến hành xây dựng dự thảo TCCS viên nén bao phim Râu mèo – Diệp hạ châu Kết quả: Xây dựng TCCS hai cao khô phun sấy Râu mèo – Diệp hạ châu Các biến độc lập khảo sát có mối liên quan nhân đáng kể đến biến độc lập Công thức viên nhân Râu mèo – Diệp hạ châu tối ưu hóa chứa tỷ lệ MS, SSG SMCC 20,0%, 0,2% 26,0%, hệ tá dược bao Opadry Amb II lựa chọn để bao phim chống ẩm cho viên xây dựng dựng TCCS cho viên nén bao phim Râu mèo – Diệp hạ châu Kết luận Xây dựng cơng thức quy trình điều chế tiêu chuẩn hóa chất lượng viên nén bao phim Râu mèo – Diệp hạ châu Từ khóa: Râu mèo, Diệp hạ châu, mối liên quan nhân quả, tối ưu hóa, cao khơ phun sấy Master’s thesis – Acedemic course: 2016 – 2018 Speciality: Pharmaceutical technology and pharmaceutic Speciality Code: 8720202 STUDY ON PREPARATION OF ORTHOSIPHON SPIRALIS LOUR AND PHYLLANTHUS AMARUS SCHUM ET THONN FILM-COATED TABLETS By Nguyen Thi Thu Thuy Supervisor: Ph.D Nguyễn Đức Hạnh Introduction: Orthosiphon spiralis (Orthosiphon spiralis Lour.) and Phyllanthus amarus (Phyllanthus amarus Schum Et Thonn.) are two herbs with many pharmacological effects that have been studied and used since ancient times in traditional medicine The combination of two medicinal herbs has been studied and proven to have antioxidant, diuretic, and lowering blood uric acid effects Currently, in Vietnam and the world, there has been no research on the preparation of film-coated tablets containing these two herbs The objective of the project is to research, prepare and standardize filmcoated tablets containing powder of Orthosiphon spiralis and Phyllanthus amarus Subject and methodology Subjects of research: film-coated tablets containing powder of Orthosiphon spiralis and Phyllanthus amarus Methodology: Conducting the drafting of Standard for powder of Orthosiphon spiralis and Phyllanthus amarus Fourteen experiments were designed according to D-optimal model by Design-Expert software 6.0.6 on independent variables (% MS,% SSG,% SMCC) and dependent variables (variation in tablet weight, deposition time, hardness and abrasion of the tablets) were performed to determine causal relationships and optimization of RD tablet formula, each experiment was repeated times and the average results were obtained Study on causal relationships and optimization formulas are done with BC Pharmsoft OPT software Select moistureproof film coating excipients by evaluating the hygroscopic properties, the decay time of film-coated tablets with three different film excipients Conduct the drafting of the standard of film-coated tablet of Orthosiphon spiralis and Phyllanthus amarus Findings: Construct two standards for powder of Orthosiphon spiralis and Phyllanthus amarus The independent variables surveyed have a significant causal relationship to the independent variables Optimized Orthosiphon spiralis and Phyllanthus amarus formula contains MS.0, SSG and SMCC ratio of 20.0%, 0.2% and 26.0%, respectively, the Opadry Amb II coating system was selected to have moisture-proof film for tablets and build up a standard for Orthosiphon spiralis and Phyllanthus amarus tablets Conclusion Formulate formula and process of preparation and standardization of the quality of Orthosiphon spiralis and Phyllanthus amarus film-coated tablets Key words: Orthosiphon spiralis Lour., Phyllanthus amarus Schum Et Thonn., causal relationship, optimization, powder i MỤC LỤC MỤC LỤC i DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT iv DANH MỤC HÌNH vi DANH MỤC BẢNG ix CHƯƠNG MỞ ĐẦU CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 Râu mèo 2.1.1 Thành phần hóa học 2.1.2 Tác dụng công dụng 2.1.3 Sinensetin 2.2 Diệp hạ châu 2.2.1 Thành phần hóa học 2.2.2 Tác dụng công dụng 2.2.3 Phyllanthin 2.3 Tác dụng dược lý phối hợp cao khô phun sấy RM cao khô phun sấy DHC 2.4 Chế phẩm chứa cao khô phun sấy RM cao khô phun sấy DHC thị trường 2.5 Yêu cầu chất lượng cao khô 10 2.6 Tổng quan phương pháp dập viên trực tiếp 10 2.6.1 Các giai đoạn dập viên 11 2.6.2 Ưu điểm phương pháp dập trực tiếp 12 2.6.3 Nhược điểm phương pháp dập trực tiếp 13 2.6.4 Yêu cầu tá dược dùng phương pháp dập trực tiếp 14 2.6.5 Một số tá dược sử dụng nghiên cứu 15 2.6.6 Yêu cầu thuốc viên nén 16 2.7 Tổng quan kỹ thuật bao phim chống ẩm với dung môi nước 17 2.6.1 Cơ chế hấp thụ ẩm qua màng phim 17 ii 2.6.2 Thành phần công thức màng phim chống ẩm 18 2.6.3 Q trình bao phim với dung mơi nước .19 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21 3.1 Đối tượng nghiên cứu 21 3.2 Nguyên liệu, hóa chất thiết bị nghiên cứu 21 3.2.1 Nguyên liệu 21 3.2.2 Hóa chất dung mơi 22 3.2.3 Thiết bị nghiên cứu 22 3.2.4 Phần mềm 22 3.3 Phương pháp nghiên cứu 23 3.3.1 Xây dựng TCCS cao khô phun sấy RM 23 3.3.2 Xây dựng TCCS cao khô phun sấy DHC 27 3.3.3 Xây dựng công thức viên nhân RD 28 3.3.4 Lựa chọn công thức dịch bao phim 33 3.3.5 Xây dựng TCCS viên nén bao phim RD 34 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 40 4.1 Xây dựng TCCS cao khô phun sấy RM 40 4.1.1 Thẩm định quy trình định lượng sinensetin cao khô phun sấy RM 40 4.1.2 Xây dựng TCCS cao khô phun sấy RM 45 4.2 Xây dựng TCCS cao khô phun sấy DHC 51 4.2.1 Kiểm nghiệm lô cao khô phun sấy DHC 51 4.2.2 Dự thảo tiêu chuẩn cao khô phun sấy DHC 55 4.3 Xây dựng công thức viên nhân RD 57 4.3.1 Khảo sát số tính chất cao khơ phun sấy RM cao khô phun sấy DHC 57 4.3.2 Khảo sát số tính chất tá dược dập trực tiếp 59 4.3.3 Đánh giá ảnh hưởng tá dược độn lên lưu tính hỗn hợp cao hoạt chất 62 4.3.4 Nghiên cứu mối liên quan nhân tối ưu hóa cơng thức viên nén dập trực tiếp RD 65 4.4 Lựa chọn công thức dịch bao phim 78 iii 4.4.1 Chuẩn bị dịch bao phim 78 4.4.2 Quy trình bao phim 78 4.4.3 Đánh giá tính chất viên bao phim 79 4.4.4 Công thức viên nén bao phim RD quy trình điều chế quy mơ 3.000 viên 87 4.5 Xây dựng tiêu chuẩn kiểm nghiệm viên nén bao phim RD 91 4.5.1 Thẩm định quy trình định lượng đồng thời sinensetin phyllanthin viên nén bao phim RD phương pháp HPLC 91 4.5.2 Xây dựng TCCS viên nén bao phim RD 101 CHƯƠNG BÀN LUẬN 109 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 115 TÀI LIỆU THAM KHẢO 116 PHỤ LỤC PL-1 iv DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT Chữ tắt Chữ nguyên Ý nghĩa AGS Adenocarcinoma gastric Tế bào ung thư dày As Asymmetrical factor Hệ số bất đối xứng CFU Colony Forming Unit Đơn vị hình thành khuẩn lạc CHCl3 Chloroform CI Compresibility index COX-2 Cyclooxygenase – DCM Dichloromethane DĐVN Dược điển Việt Nam DHC Diệp hạ châu EA Ethylacetate EtOH Ethanol Chỉ số nén Tế bào lympho T có CD4+ Hela CD4+ HepG2 Liver hepatocellular cells Tế bào gan người HIV Human immunodeficiency virus Virus gây suy giảm miễn dịch người HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao High performance liqid chromatography HPMC Hydroxylpropyl methyl cellulose IC50 Inhibitory concentration 50% ICH The International Nồng độ ức chế 50% Council Harmonisation of for Hội đồng quốc tế hài hòa Technical yêu cầu kỹ thuật Requirements for Pharmaceuticals for dược phẩm dùng cho người Human Use iNOS Inducible nitric oxit synthase Enzym cảm ứng tổng hợp Nitro oxid kl/kl Khối lượng/khối lượng v KLTB Khối lượng trung bình MeOH Methanol MgS Magnesi stearat MS Modified Starch PGE2 Prostaglandin E2 RD Râu mèo – Diệp hạ châu RM Râu mèo RS Resolution Độ phân giải RSD Relative standard deviation Độ lệch chuẩn tương đối SD Standard deviation Độ lệch chuẩn SDL Spray-dried lactose Lactose phun sấy SKLM Sắc ký lớp mỏng SMCC Silicified microcrystalline cellulose SSG Natri starch glycolat TB Trung bình TCCS Tiêu chuẩn sở tR Retention time Thời gian lưu UV Ultra violet Tử ngoại UV - Vis Ultra violet – visible Tử ngoại - khả kiến Tinh bột biến tính Cellulose vi tinh thể sillic hóa Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 107 Bước sóng phát hiện: UV 230 nm Tốc độ dòng: ml/phút Nhiệt độ cột: 30 oC Thể tích tiêm mẫu: 20 μl Chương trình pha động: Thời gian (phút) Tỉ lệ acetonitril (%) Tỉ lệ nước (%) 42 58 15 42 58 18 51 49 23 51 49 30 49 51 52 49 51 Hàm lượng sinensetin phyllanthin X (μg/g) viên nén bao phim RD tính theo cơng thức: 𝑋 = 𝑆𝑡 ∗ 𝐶 ∗ ∗ 𝑎 ∗ 1000 𝑆𝑐 ∗ 𝑚𝑡 Trong đó: St, Sc diện tích pic sinensetin phyllanthin mẫu thử mẫu chuẩn C: Nồng độ dung dịch sinensetin (μg/ml) phyllanthin (μg/ml) mẫu chuẩn mt: Khối lượng cân bột thuốc (mg) a: Hàm lượng sinensetin phyllanthin chuẩn D THUYẾT MINH TIÊU CHUẨN: Viên nén bao phim Râu mèo – Diệp hạ châu chứa hoạt chất cao khơ phun sấy Râu mèo cao khô phun sấy Diệp hạ châu Tiêu chuẩn thành phẩm gồm tiêu: - Tính chất: Bằng cảm quan chế phẩm phải đạt yêu cầu nêu - Độ đồng khối lượng, độ rã, giới hạn nhiễm khuẩn: Thử theo DĐVN V - Định tính: Tiến hành thử theo TCCS - Định lượng sinensetin, phyllanthin theo TCCS Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 108 E ĐĨNG GĨI, BẢO QUẢN, HẠN DÙNG: - Trình bày: - Hạn dùng: mm tháng (kể từ ngày sản xuất) - Bảo quản: Bảo quản bao bì kín, để nơi khô mát, nhiệt độ 30 oC, tránh ánh sáng TP Kiểm tra chất lượng Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn , ngày tháng năm Giám đốc Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 109 CHƯƠNG BÀN LUẬN Xây dựng TCCS cao khô phun sấy RM Hiện nay, DĐVN V chưa có yêu cầu thực tiêu định lượng so sánh với chất đối chiếu với dược liệu RM Tuy nhiên theo nghiên cứu giới sinensetin hợp chất phổ biến dược liệu RM [22] có nhiều tác dụng dược lý kháng khối u [45], giảm béo [24], kháng viêm [25] Vì vậy, đề tài lựa chọn định lượng sinensetin cho cao khô phun sấy RM phù hợp với đặc trưng dược liệu phù hợp với mục đích trị liệu chế phẩm Đề tài xây dựng quy trình định lượng với bước xử lý mẫu đơn giản phương pháp siêu âm với dung môi chiết EtOH 30%, thời gian phân tích ngắn 23 phút, tạo điều kiện cho việc áp dụng vào thực tế Dựa kết kiểm nghiệm lô cao khô sấy phun RM, so sánh với tiêu chuẩn chung cao khô DĐVN V, dự thảo TCCS cho cao khô phun sấy RM đề xuất với mức chất lượng khả thi Việc xây dựng tiêu chuẩn cho cao khơ phun sấy RM có ý nghĩa lớn công tác kiểm tra chất lượng cao nguyên liệu, giúp đảm bảo hiệu trị liệu đồng lô Xây dựng TCCS cao khô phun sấy DHC Nhiều cơng trình nghiên cứu Việt Nam giới công bố thành phần hóa học, tác dụng dược lý dược liệu DHC hạ acid uric huyết [32], kháng khuẩn [34], hỗ trợ điều trị ung thư [10] DĐVN V có chuyên luận riêng quy định tiêu chuẩn dược liệu DHC cao đặc chiết xuất từ dược liệu DHC Cao khô phun sấy từ dược liệu DHC nghiên cứu công bố tác dụng dược lý sử dụng nhiều điều trị, nhiên DĐVN V chưa có chuyên luận riêng quy định tiêu chuẩn cao khô DHC Dựa kết kiểm nghiệm lô cao khô sấy phun DHC, so sánh với tiêu chuẩn chung cao khô DĐVN V, đề tài đề xuất dự thảo TCCS cho cao khô phun sấy DHC Phyllanthin chất điểm dược liệu DHC [3], có nhiều tác dụng dược lý chống viêm gan bảo vệ gan [15] [42], giảm đau [10], kháng HIV [41] DĐVN V Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 110 yêu cầu xác định hàm lượng phyllanthin DHC, cao đặc DHC, tiêu định lượng phyllanthin dự thảo TCCS vừa phù hợp với DĐVN V Xây dựng công thức viên nén dập trực tiếp RD Tác dụng dược lý phối hợp cao khô phun sấy RM cao khô phun sấy DHC nghiên cứu cơng bố gồm tác dụng chống oxi hóa, lợi tiểu, hạ acid uric máu [5], [6] Tuy nhiên, dạng bào chế viên nén bao phim chứa đồng thời hai cao phun sấy RM DHC chưa tìm thấy thị trường Công thức viên nén dập trực tiếp RD tối ưu cho viên đạt tiêu chuẩn viên nén theo DĐVN V, đảm bảo độ bền bao phim bảo vệ chống ẩm cho viên, đồng thời tiện dụng cho người sử dụng hướng tới việc nâng cao hiệu kinh tế cho nhà sản xuất Khảo sát số tính chất cao khơ phun sấy RM, cao khô phun sấy DHC tá dược dập trực tiếp Cao khô phun sấy RM cao khô phun sấy DHC bào chế phương pháp phun sấy nên kích thước hạt nhỏ, hạt cao dạng hình gần cầu, bề mặt nhẵn Tuy nhiên, lưu tính hai cao khơ phun sấy chưa thể dập viên phương pháp dập trực tiếp Đề tài sử dụng tá dược độn làm tác nhân cải thiện lưu tính cho hỗn hợp cao hoạt chất dập viên Cao khô phun sấy, tá dược độn (MS, SMCC, SDL), tá dược rã (SSG) khảo sát số tính chất: hình dạng hạt, kích thước hạt, lưu tính (tỷ số Hausner, số nén, tốc độ chảy, góc nghỉ) để đánh giá khả cải thiện lưu tính hỗn hợp cao hoạt chất phối hợp tá dược độn tá dược rã Kết quả, tá dược khảo sát SMCC, SDL, SSG tá dược có lưu tính tốt, sử dụng để cải thiện lưu tính hỗn hợp cao hoạt chất Phối hợp tá dược độn với hỗn hợp cao hoạt chất tỷ lệ cao hoạt chất 40% Ở tỷ lệ 40% hỗn hợp cao hoạt chất, hỗn hợp bột có lưu tính mức khá, đề tài chọn tỷ lệ cao hoạt chất cho viên nén RD 40% Tỷ lệ hoạt chất viên nén dập trực tiếp tối đa thường 30 - 40%, hoạt chất cao chiết từ dược liệu tỷ lệ thường thấp Đề tài cải thiện tỷ lệ hoạt chất viên nén dập trực tiếp từ cao phun sấy RM DHC Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 111 Khi tỷ lệ tá dược độn công thức tăng, tỷ số Hausner, số nén hỗn hợp bột giảm, chứng tỏ tá dược độn cải thiện lưu tính hỗn hợp cao hoạt chất Tuy nhiên tỷ lệ cao (80%) khả cải thiện lưu tính tá dược độn khác nhau: SDL cải thiện lưu tính hỗn hợp cao hoạt chất không tốt SMCC SDL Do đó, cần kết hợp tá dược với nhiều chế khác hình dạng, kích thước hạt, tỷ trọng,… với tỷ lệ thích hợp để cải thiện lưu tính hỗn hợp bột dập viên Nghiên cứu mối liên quan nhân tối ưu hóa cơng thức viên nén dập trực tiếp RD Sử dụng phần mềm Design Expert mơ hình D-optimal thiết kế 14 cơng thức thực nghiệm với biến phụ thuộc: X1 % MS, X2 % SSG X3 % SMCC Tiến hành dập viên kiểm nghiệm 14 công thức thiết kế để xác định giá trị biến phụ thuộc công thức Dữ liệu thực nghiệm làm đầu vào cho phần mềm BC PharSoft OPT, xác định mối liên quan nhân tá dược viên nhân RD Các giá trị R2Luyện R2Thử khoảng 0,98 – 1,00 cho thấy có tương quan cao biến phụ thuộc biến độc lập, mơ hình thiết lập cho sở tốt để tối ưu dự đoán Xem xét mối liên quan biến độc lập biến phụ thuộc cho thấy ảnh hưởng % MS, % SSG % SMCC công thức đến độ biến thiên khối lượng viên, độ cứng viên, thời gian rã viên độ mài mòn viên đáng kể Quy luật liên quan biến thiên khối lượng viên: MS kích thước hạt gần với kích thước hạt cao, tỷ trọng lớn nên chảy đẩy hạt cao chảy theo, giúp hỗn hợp bột dập viên trộn với tốt giảm biến thiên khối lượng viên SMCC với cấu trúc nhiều góc cạnh khó chảy Do đó, tỷ lệ SMCC cao làm hỗn hợp bột khó chảy dẫn đến biến thiên khối lượng viên tăng Tuy nhiên, tỷ lệ SMCC không cao, giúp giảm biến thiên khối lượng viên bề mặt hạt SMCC ghồ ghề giúp lôi hạt cao lăn, làm tăng khả trơn chảy hỗn hợp bột dập viên Quy luật liên quan thời gian rã viên: MS SSG có chất tinh bột nên tiếp xúc với nước hút nước nhanh, trương nở làm thay đổi thể tích hình dạng, làm tăng tốc độ hấp thu dịch vào bên viên, tăng áp lực bên viên làm viên rã nhanh Kết tương tự tìm thấy nghiên cứu Bolhuis cộng [9], [23] Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 112 Quy luật liên quan đến độ cứng viên: MS SSG làm giảm độ cứng viên MS SSG có đặc tính biến dạng đàn hồi, áp lực lực nén, hạt tá dược khơng phân mảnh, hết lực nén liên kết hạt dễ bị phá vỡ làm giảm độ cứng viên Điều ghi nhận nghiên cứu Okunlola cộng [33] Trong đó, SMCC tăng làm tăng độ cứng viên SMCC tá dược có biến dạng dẻo, bị nén hạt SMCC biến dạng làm tăng cường gắn kết hạt nhờ vào liên liết hydro hạt [11] Quy luật liên quan đến độ mài mòn viên: Tỷ lệ MS SSG tăng độ mài mịn viên tăng Tá dược MS SSG tá dược có biến dạng đàn hồi nên dễ gây độ mài mòn viên tỷ lệ tá dược tăng cao [33] Khi tỷ lệ SMCC nhỏ 30% độ mài mịn viên nhỏ thay đổi không đáng kể Cơ chế biến dạng vật liệu ảnh hưởng đến độ mài mịn viên SMCC có chế biến dạng dẻo, làm tăng độ cứng làm cho viên bị mài mòn Nghiên cứu Shubhajit Paul cộng chứng minh điều tương tự [9] Tuy nhiên, tỷ lệ SMCC lớn 30%, SMCC tăng độ mài mịn viên tăng Hình dạng hạt có ảnh hưởng đến xếp lại hạt nén chặt thể tích bột Các hạt SMCC dạng góc cạnh khơng đồng đều, khối bột có nhiều khoảng trống khiến cho việc nén viên không chặt gây độ mài mòn viên cao tỷ lệ SMCC tăng q cao [23] Tối ưu hóa cơng thức viên nhân RD Kết tối ưu hóa từ phần mềm cho thấy % MS (X1) 20%, % SSG (X2) 0,2% % SMCC (X3) 26% đặc tính viên nhân RD tối ưu: độ biến thiên khối lượng viên thấp, độ cứng viên cao, viên rã nhanh, mài mịn Các kết dự đốn kiểm chứng lần công thức tối ưu Chứng tỏ, kết công thức tối ưu phù hợp với kết dự đoán phần mềm BC PharSoft OPT, sử dụng để làm cơng thức viên nhân RD Lựa chọn công thức bao phim chống ẩm cho viên nén dập trực tiếp RD Viên nén chứa cao phun sấy dược liệu thường hút ẩm mạnh, cần phải bao phim bảo vệ chống ẩm cho viên, đảm bảo chất lượng viên suốt trình sản xuất, bảo quản sử dụng Tiến hành dập viên quy mô 3.000 viên bao phim với hệ tá dược bao bảo vệ chống ẩm cho viên: hệ Opadry, hệ Opadry QX hệ Opadry Amb II Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 113 Các thơng số q trình bao độ tăng khối lượng lớp bao so với viên nhân (6%) kiểm soát giống để đảm bảo khơng ảnh hưởng đến kết thí nghiệm lô Cảm quan lô tạo lớp bao đạt hình thức, viên trơn láng, khơng bong tróc, màu sắc đồng nhất, che màu sắc ban đầu viên nhân Độ cứng thời gian rã viên bao phim tăng lên so với viên nhân, nhiên thời gian rã công thức đạt yêu cầu tiêu độ rã viên nén bao phim theo DĐVN V Thử nghiệm hút ẩm viên nhân mẫu viên bao phim: Sau ngày thử nghiệm tính hút ẩm, mẫu viên bao phim hút ẩm thấp đáng kể so với viên nhân Như hệ tá dược bao phim khảo sát tạo màng phim có khả bảo vệ ngăn chặn hút ẩm cho viên nhân Tuy nhiên, viên bao phim với hệ tá dược bao Opadry Amb II hút ẩm thấp so với hệ tá dược bao cịn lại Tính chất mẫu viên bao phim sau hút ẩm thay đổi không đáng kể độ cứng thời gian rã so với trước thử nghiệm hút ẩm Tiến hành chụp SEM quan sát màng phim mẫu viên bao cho thấy màng phim với hệ tá dược bao Opadry Amb II cấu trúc chặt chẽ tạo khoảng trống ngăn chặn hút ẩm cho viên nhân tốt hơn, đồng phù hợp với kết thử nghiệm hút ẩm mẫu viên bao phim Từ đó, đề tài lựa chọn hệ tá dược bao phim Opadry Amb II để bao bảo vệ chống ẩm cho viên nén dập trực tiếp RD Các kết thực nghiệm kiểm chứng viên bao phim lô với hệ tá dược bao phim lựa chọn có tính lặp lại quy mơ 3.000 viên Thẩm định quy trình định lượng đồng thời sinensetin phyllanthin viên nén bao phim RD phương pháp HPLC Đề tài xây dựng quy trình định lượng đồng thời sinensetin phyllanthin viên nén bao phim RD với bước xử lý mẫu đơn giản phương pháp siêu âm với dung môi EtOH 30%, chế độ gradient đơn giản, thời gian phân tích khơng q dài, tạo điều kiện cho việc áp dụng vào thực tế Xây dựng TCCS viên nén bao phim RD Sinensetin phyllanthin chất điểm có hàm lượng cao có nhiều tác dụng dược lý chứng minh dược liệu RM DHC Phối hợp cao khô phun sấy từ hai Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 114 dược liệu nghiên cứu, công bố tác dụng dược lý Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu định lượng đồng thời hai chất điểm cao khô phun sấy Trong viên phối hợp cao khô phun sấy RM DHC, việc định lượng hai chất điểm sinensetin phyllanthin vừa mang tính đại diện cho hai cao dược liệu thành phần viên, vừa giúp kiểm sốt hàm lượng hoạt chất có tác dụng trị liệu viên Vì vậy, đề tài lựa chọn định lượng đồng thời sinensetin phyllanthin làm chất điểm viên nén bao phim RD Điều vừa phù hợp với DĐVN V, vừa phù hợp với nghiên cứu giới, đồng thời phù hợp với tác dụng trị liệu mong muốn chế phẩm Theo DĐVN V, yêu cầu chất lượng cho viên nén bao phim bao gồm tiêu sau: hình thức cảm quan, định tính, độ đồng khối lượng, độ rã, giới hạn nhiễm khuẩn định lượng Dựa kết kiểm nghiệm lô viên nén bao phim RD, so sánh với tiêu chuẩn chung viên nén bao phim theo DĐVN V, dự thảo TCCS cho viên nén bao phim RD đề xuất với mức chất lượng phù hợp với thực tế ứng dụng Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 115 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Sau thời gian thực hiện, đề tài thu số kết sau: - Thẩm định quy trình định lượng sinensetin cao khơ phun sấy RM phương pháp HPLC theo hướng dẫn ICH - Tiêu chuẩn hóa cao khơ sấy phun RM với tiêu: hình thức cảm quan, khối lượng làm khơ, tro tồn phần, giới hạn kim loại nặng, giới hạn nhiễm khuẩn, định tính định lượng - Tiêu chuẩn hóa cao khơ sấy phun DHC theo tiêu: hình thức cảm quan, khối lượng làm khơ, tro tồn phần, giới hạn kim loại nặng, giới hạn nhiễm khuẩn, định tính định lượng - Thiết lập mối liên quan nhân tối ưu hóa cơng thức viên nén dập trực tiếp RD chứa 40% hỗn hợp cao hoạt chất (50 mg cao khô phun sấy RM 146 mg cao khô phun sấy DHC), sử dụng phần mềm BCPharSoft OPT Công thức tối ưu viên nén dập trực tiếp RD với tỷ lệ MS 20%, SSG 0,2% SMCC 26% Công thức tối ưu xác nhận thực nghiệm kiểm chứng lặp lại lô - Lựa chọn hệ tá dược bao phim bảo vệ chống ẩm cho viên nhân RD Hệ tá dược bao phim Opady Amb II bảo vệ ngăn chặn hút ẩm cho viên nhân tốt nhất, đồng thời màu sắc viên bền điều kiện thường trình bảo quản Hệ tá dược bao chống ẩm chọn xác nhận thực nghiệm kiểm chứng lặp lại lơ - Thẩm định quy trình định lượng đồng thời sinensetin phyllanthin viên nén bao phim RD phương pháp HPLC theo hướng dẫn ICH - Tiêu chuẩn hóa viên nén bao phim RD theo tiêu: hình thức cảm quan, độ đồng khối lượng viên, độ rã, định tính định lượng Đề nghị tiếp tục nghiên cứu đề tài theo hướng sau: - Nghiên cứu độ hòa tan độ ổn định viên nén bao phim RD Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 116 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Bào chế sinh dược học (2014), Bộ môn Bào chế, Đại học Y Dược Tp Hồ Chí Minh, tập 2 Bộ Y Tế (2017), Dược điển Việt Nam IV, NXB Y học Đỗ Tất Lợi (2015), Những thuốc vị thuốc Việt Nam, NXB Hồng Đức, tr 412 – 413, tr 905 – 906 Đỗ Bích Hợp (2006), Cây thuốc động vật làm thuốc Việt Nam II, NXB Khoa học kỹ thuật, Hà Nội, tr 623 - 625 Đỗ Thị Quỳnh Nga, Nguyễn Phương Dung (2013), "Tác dụng chống oxi hóa cao chiết Diệp hạ châu - Râu mèo thực nghiệm", Tạp chí Y học Tp HCM, 17 (1), tr 170-174 Đỗ Thị Quỳnh Nga, Nguyễn Phương Dung (2013), "Tác dụng chống oxy hóa, hạ acid uric máu lợi tiểu cao chiết Diệp hạ châu - Râu mèo", Tạp chí Y học Tp HCM, 17 (1), tr 227-234 TIẾNG ANH Adnyana I K., et al (2013), "From ethnopharmacology to clinical study of Orthosiphon stamineus Benth", International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, (3), pp 66-73 Aulton M E., et al (2017), "Aulton's Pharmaceutics E-Book: The Design and Manufacture of Medicines", Elsevier Health Sciences Barmi H S., et al (2016), "Starch as Pharmaceutical Excipient", International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research, 41 (2), pp 59-64 10 Chulabhorn M (1994), "Bioactive natural products from Thai Plants", Pure and Applied Chemistry, 66 (10-11), pp 2353-2356 11 Celik M (2012), Pharmaceutical Powder Compaction Technology, Taylor & Francis, pp 151-158, 161-163, 177-186 12 Chinma C., et al (2013), "Effect of temperature and relative humidity on the water vapour permeability and mechanical properties of cassava starch and soy protein concentrate based edible films", Journal of Food Science and Technology, 52 (4), pp 2380–2386 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 117 13 Chirdchupunseree H., et al (2010), "Protective activity of phyllanthin in ethanoltreated primary culture of rat hepatocytes", J Ethnopharmacol, 128 (1), pp 172 - 176 14 Commisssion Bristish Pharmacopoeia (2009), Bristish Pharmacopoeia 2009, 3, The Stationery Office, pp 7023-7027 15 “Database entry for Chandra Piedra” (1996-2003), Raintree Nutrition, Inc, Austin, Texas 78758 16 Desai P., et al (2016), "Review of Disintegrants and the Disintegration Phenomena", Journal of Pharmaceutical Sciences, 105 (9), pp 2545-2555 17 Fotka N (1994), "Inhibition of wild-type human immunodeficiency virus and reverse trancriptase inhibitor-resistant variants by Phyllanthus amarus", Antiviral Research, 58 (2), pp 175-186 18 Gohel M et al (2005), "A review of co-processed directly compressive excipents", Journal of pharmacy & pharmaceutical sciences, (1), pp 76-93 19 Gohel M., et al (2007), "Improving the tablet characteristics and dissolution profile of ibuprofen by using a novel coprocessed superdisintegrant: a technical note", AAPS Pharmscitech, (1), pp E94-E99 20 Gordon M S., et al (1990), "Effect of the mode of croscarmellose sodium incorporation on tablet dissolution and friability", Journal of Pharmaceutical Sciences, 79 (1), pp 43-47 21 Hanh N D., et al (2014), "Physicochemical characterization of phyllanthin from Phyllanthus amarus Schum et Thonn.", Drug Dev Ind Pharm, 40 (6), pp 793-802 22 Hossain M A., et al (2011), "Isolation and Characterisation of Flavonoids from the leaves of medical plant Orthosiphon stamineus", Arabian Journal of Chemistry, (2), pp 218-221 23 Kachrimanis K., et al (2003), "Tensile strength and disintegration of tableted silicified microcrystalline cellulose: influences of interparticle bonding", Journal of Pharmaceutical Sciences, 92 (7), pp 1489-1501 24 Kang S I., et al (2012), "Effects of sinensetin on lipid metabolism in mature 3T3L1 adipocytes", Phytotherapy Research, 27 (1), pp 131 – 134 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 118 25 Laavola M., et al (2012), "Flavonoids eupatorin and sinensetin present in Orthosiphon stamineus leaves inhibit inflammatory gene expression and STAT1 activation", Planta Med, 78 (8), pp 779 – 786 26 Ludwig Huber (2007), Validation and Qualification in Analytical Laboratories, Informa Healthcare, pp 144-146 27 Lyckander I., et al (1996), "Liphophilic flavonoids from Orthosiphon spicatus prevent oxidative inactivation of 15-lypooxygenase", Prostag Leukotr Ess, 54, pp 239 - 246 28 Makoto O., et al (2004), "Effects of lubricant mixing on compression properties of various kinds of direct compression excipients and physical properties of the tablets ", Advanced Powder Technology, 15 (4), pp 477-493 28 Makoto O., et al (2004), "Effects of lubricant mixing on compression properties of various kinds of direct compression excipients and physical properties of the tablets ", Advanced Powder Technology, 15 (4), pp 477-493 29 Matsubara T., et al (1999), "Antihypertensive actions of methylripariochromene A from Orthosiphon aristatus, an Indonesian traditional medicinal plant", Biol Pharm Bull, 22 (10), pp 1083 – 1088 30 Mohanachandran P., et al (2011), "Superdisintegrants: an overview", International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research, (1), pp 105-109 31 Mullarney M P., et al (2009), "Modeling pharmaceutical powder-flow performance using particle-size distribution data", Pharmaceutical Technology, 33 (3), pp 126-134 32 Murugaiyah V., et al (2007), "Antihyperuricemic lignans from the leaves of Phyllanthus niruri", Planta Medica, 72 (14), pp 1262-1267 33 Okunlola A., et al (2009), "Compressional characteristics and tableting properties of starches obtained from four Dioscorea species", Farmacia, 57 (6), pp 756–770 34 Ploucek K (2005), "Antibacterial screening of some Peruvian medicinal plants uesd in Calleria District", Journal of Ethnopharmacology, 99 (2), pp 309-312 35 Pharmacopeia U (2018), National Formulary Rockville, MD: US Pharmacopeial Convention, Inc Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 119 36 Pranjal K S., et al (2014), "Recent advances in direct compression technique for pharmaceutical tablet formulation", International Journal of Pharmaceutical Research & Development, (1), pp 049 - 057 37 Priyanka R P., et al (2016), "Directly compressible coprocessed pharmaceutical excipients", International Journal of Pharmacy andTechnology, (1), pp 3648-3670 38 Rajeshkumar N V., et al (2006), "Phyllanthus amarus extrac administration increase the life span of rats with hepatocellular carcinoma", Journal of Ethnopharmacology, 73 (1-2), pp 215-219 39 Rashid I., et al (2013), "From native to multifunctional starch-based excipients designed for direct compression formulation", Starch – Starke, 65 (7-8) 40 Rowe R., et al (2009), Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th edition Pharmaceutical Press, London, England, pp 285 41 Soares S A R., et al (2002), "Antinociceptive properties of extracts of new species of plants of the genus Phyllanthus (Euphorbiaceae)", Ethnopharmacology, 72 (2), pp 229-238 42 Steinke K., et al (2013), "Ein Flavon Sinensetin", Chemie in unserer Zeit, 47, pp 158-163 43 Sukhaphirom N et al (2013), "Phyllanthin and hypophyllanthin inhibit function of P-gp but not MRP2 in Caco-2 cells", J Pharm Pharmacol, 65 (2), pp 292-299 44 Yam F., et al (2011), "A Simple Isocratic HPLC Method for the Simultaneous Determination of Sinensetin, Eupatorin, and 3-hydroxy-5,6,7,4-tetramethoxyflavone in Orthosiphon stamineus Extracts", J Acupunct Meridian Stud, (4), pp 176 – 182 45 Yang D., et al (2011), "Effects of sinensetin on proliferation and apoptosis of human gastric cancer AGS cells", China Journal of Chinese Materia Medic, 36 (6), pp 790 46 Yang Q., et al (2019), "An Update of Moisture Barrier Coating for Drug Delivery", Pharmaceutics, 11, pp 436 47 Jivraj M., et al (2000), "An overview of the different excipients useful for the direct compression of tablets", Pharmaceutical science & technology today, (2), pp 58-63 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-1 PHỤ LỤC Quy trình định lượng phyllanthin cao khơ phun sấy DHC Mẫu chuẩn Dung dịch chuẩn gốc: Cân xác khoảng 3,8 mg chuẩn phyllanthin cho vào bình định mức 20 ml, thêm 15 ml EtOH tuyệt đối, siêu âm 15 phút, để nguội thêm EtOH tuyệt đối đến vạch, lắc Dung dịch chuẩn: Cho xác 100 μl dung dịch chuẩn gốc vào bình định mức ml, thêm EtOH 30% đến vạch, lắc lọc qua màng lọc 0,2 μm Mẫu thử Cân xác khoảng 146 mg cao khô phun sấy DHC, cho vào bình định mức ml, thêm khoảng ml EtOH 30%, siêu âm 15 phút, để nguội, bổ sung EtOH 30% đến vạch, lắc đều, lọc qua màng lọc 0,2 µm Điều kiện HPLC Chương trình pha động: Thời gian (phút) Tỉ lệ acetonitril (%) Tỉ lệ nước (%) 42 58 15 42 58 18 51 49 23 51 49 30 49 51 52 49 51 Cột sắc ký: Thermo Syncronis RP18 (250 x 4,6 mm; μm) Bước sóng phát hiện: UV 230 nm Tốc độ dịng: ml/phút Nhiệt độ cột: 30 oC Thể tích tiêm mẫu: 20 μl Hàm lượng phyllanthin (X %) cao khơ phun sấy DHC tính theo cơng thức: Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-2 𝑋 = 𝑆𝑡 × 𝐶 × ×𝑎 𝑆𝑐 × 𝑚𝑡 × 1000 Trong đó: St, Sc diện tích pic phyllanthin mẫu thử mẫu chuẩn C: Nồng độ dung dịch phyllanthin (μg/ml) mẫu chuẩn mt: Khối lượng cân bột thuốc (mg) a (%): Hàm lượng phyllanthin chuẩn Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ... diệp hạ châu râu mèo Vì vậy, đề tài ? ?Nghiên cứu bào chế viên nén bao phim Râu mèo – Diệp hạ châu? ?? thực với mục tiêu: - Xây dựng tiêu chuẩn sở cao khô phun sấy râu mèo cao khô phun sấy diệp hạ châu. .. tài nghiên cứu bào chế tiêu chuẩn hóa viên nén bao phim chứa đồng thời hai cao khô phun sấy Râu mèo Diệp hạ châu Đối tượng phương pháp nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu: viên nén bao phim chứa cao... nghệ dược phẩm bào chế thuốc Mã số: 8720202 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN BAO PHIM RÂU MÈO – DIỆP HẠ CHÂU Nguyễn Thị Thu Thuỳ Giáo viên hướng dẫn: TS Nguyễn Đức Hạnh Mở đầu: Râu mèo (Orthosiphon