Tiểu luận về kháng sinh

PHẦN I ĐẶT VẤN ĐỀ Kháng sinh vũ khí quan trọng để chống lại vi sinh vật gây bệnh Tuy nhiên với tình hình sử dụng kháng sinh cách khơng kiểm sốt dẫn tới loạt hệ mà ngày người phải vất vả khắc phục Các hệ thấy vi khuẩn trở nên kháng thuốc làm cho hiệu điều trị không cao Việc sử dụng kháng sinh hợp lý phải dựa vào chẩn đốn lâm sàng xác cần thiết phải dựa vào kết xét nghiệm vi sinh để định rõ chất vi khuẩn gây bệnh tính nhạy cảm với kháng sinh Tuy nhiên, trường hợp cần điều trị ngay, trước phân lập vi khuẩn phải dựa vào kinh nghiệm hiểu biết tính nhạy cảm phổ biến kháng sinh vi khuẩn gây bệnh vật ni Vì tầm quan trọng ý nghĩa to lớn việc sử dụng kháng sinh hợp lý, không nên sử dụng kháng sinh cách tùy tiện vật nuôi có triệu chứng nhiễm khuẩn, mà cần tới ý kiến người có chun mơn Cùng q trình học tập, nghiên cứu kháng sinh kết hợp với thực tế việc sử dụng kháng sinh nên chọn nghiên cứu chuyên đề “Kháng sinh” Mục đích để hiểu sâu kháng sinh, phân loại kháng sinh, chế tác động kháng sinh nguyên tắc sử dụng kháng sinh PHẦN II GIẢI QUYẾT VẤN ĐỀ I ĐẠI CƯƠNG VỀ KHÁNG SINH 1.1 Lịch sử kháng sinh Khi thể bị vi sinh vật gây bệnh cơng mạnh cần sử dụng biện pháp để ngăn chặn nhân lên chúng, phương pháp hiệu sử dụng chất kháng sinh thích hợp với liều lượng đứng theo dẫn Vậy kháng sinh ? Có nhóm kháng sinh chế hoạt động chúng sao? Năm 1928, Alexander Flemming, nhà khoa học Scotland, lần thấy môi trường ni cấy tụ cầu vàng có lẫn nấm penicillium khuẩn lạc gần nấm khơng phát triển Năm 1939, Florey Chain chiết từ nấm chất penicillin dùng điều trị Hình 1: Nấm Penicillin Vì phận sinh sản lồi mốc có hình dạng giống bút lơng nên đặt tên penicillium (tiếng la tinh penicillium nghĩa bút lơng) Hình 2: Bộ phận sinh dục nấm Penicillin Năm 1938, Fleming nhận thư hai nhà khoa học từ trường Đại học Oxford Ernst Boris Chain Howard Walter Florey, với lời đề nghị hợp tác với ông để tiếp tục thực cơng trình nghiên cứu penicillin họ thử nghiệm thành công penicillin chuột vào 1940 Năm 1941, nhóm chọn loại nấm penicillin ưu việt chủng Penicillin Chrysogenium, chế loại penicillin có hoạt tính cao triệu lần penicillin Fleming tìm thấy lần đầu năm 1928 Năm 1945, Fleming giải thưởng Nobel y học với Ernst Boris Chain Howard Walter Florey Một số kháng sinh khác : Sulfonamid Gerhard Domard (Đức) tìm vào năm 1932 Streptomycin Selman Waksman Albert Schat tìm vào năm 1934 Sau đặt biệt hai thập kỷ cuối kỷ XX, công nghệ sinh học hóa dược phát triển mạnh, người ta tìm nhiều loại kháng sinh Ngày người biết khoảng 8000 chất kháng sinh, 100 loại dùng Y khoa Thú y 1.2 Khái niệm kháng sinh Kỷ nguyên đại hóa trị liệu kháng khuẩn việc tìm sulfonamid (Domagk, 1936) Thời kỳ vàng son kháng sinh sản xuất penicilin để dùng lâm sàng (1941) Khi đó, kháng sinh coi chất vi sinh vật tiết (vi khuẩn, vi nấm), có khả kìm hãm phát triển vi sinh vật khác Về sau, với phát triển khoa học, người ta tổng hợp, bán tổng hợp kháng sinh tự nhiên (chloramphenicol); tổng hợp nhân tạo chất có tính kháng sinh: sulfamid, quinolon hay chiết xuất từ vi sinh vật chất diệt tế bào ung thư (actinomycin) Vì định nghĩa kháng sinh thay đổi Kháng sinh chất vi sinh vật tiết chất hóa học bán tổng hợp, tổng hợp với nồng độ thấp có khả đặc hiệu kìm hãm phát triển diệt vi khuẩn Kháng sinh (antibiotic) bắt nguồn từ tiếng Hy Lạp, Anti có nghĩa chống lại, Biotic có nghĩa sống sống, Antibiotic có nghĩa chống lại sống Kháng sinh hay gọi trụ sinh chất có khả tiêu diệt vi khuẩn hay kìm hãm phát triển vi khuẩn cách đặc hiệu Nó có tác dụng lên vi khuẩn cấp độ phân tử, thường vị trí quan vi khuẩn hay phản ứng trình phát triển vi khuẩn 1.3 Phân loại kháng sinh Có nhiều cách phân loại kháng sinh, tùy theo mục đích nghiên cứu cách sử dụng thuốc 1.3.1 Dựa vào mức độ tác dụng Thuốc kháng sinh diệt khuẩn (bactericidial antibiotics) gồm kháng sinh có chế tác dụng đến khả tạo vách tế bào, sinh tổng hợp DNA RNA giải phóng men autolyza, vi khuẩn tự phân giải: Nhóm lactamin gồm loại penicillin thuốc thuộc nhóm cephalosporin, nhóm aminoglucozid (streptomycin, neomycin, kanamycin, gentamycin, framomycin), nhóm đa peptid: colistin, bacitracin, vancomycin Thuốc kháng sinh kìm khuẩn (bacteriostatic antibiotics) gồm thuốc ức chế sinh tổng hợp protein vi khuẩn cách gắn vào enzym hay ribosome 30s, 50s 70s Các thuốc Sulphamid teracillin, chloramphenicol, erythromycin, novobiocin, thuốc phối hợp sulphamid với trimethorpim theo tỷ lệ 5/1 tiamulin 1.3.2 Dựa vào phổ tác dụng kháng sinh Nhóm có phổ tác dụng hẹp, tác dụng chủ yếu lên loại hay nhóm vi khuẩn đó: Penicillin cổ điển tác dụng lên vi khuẩn Gr + hay nhóm thuốc tác dụng lên vi khuẩ Gr- streptomycin Nhóm kháng sinh có phổ tác dụng rộng, chúng có tác dụng với vi khuẩn Gr+, Gr-, Ricketsiea, virus cỡ lớn, đơn bào: chloramphenicol, tetracillin Nhóm kháng sinh dùng ngồi hay thuốc khơng hấp thụ đường tiêu hóa Thuốc thuộc nhóm thường độc, bao gồm thuốc có tác dụng với vi khuẩn Gr- như: baxitraxin, heliomycin, tác dụng với vi khuẩn Gr+ như: neomycin, polymycin Nhóm kháng sinh chống lao: rifamycin Nhóm kháng sinh chống nấm như: nystatin, grycefulvin, ampoterytin – B 1.3.3 Dựa vào nguồn gốc Kháng sinh có nguồn gốc từ sinh vật, xạ khuẩn Nhóm kháng sinh có nguồn gốc hóa dược hay người tổng hợp nên 1.3.4 Dựa vào chế tác dụng Dựa vào chế tác dụng người ta phân thành nhóm: Nhóm kháng sinh có tác dụng lên tế bào vi khuẩn gồm thuốc:  Thuốc tác dụng lên trình tạo vách tế bào: Penicillin thuốc thuộc nhóm β – lactamin, vancomycin, baxitracin…  Thuốc tác dụng lên màng tế bào Các thuốc làm rối loạn tính thấm vỏ màng nguyên sinh chất tế bào vi khuẩn, làm cho chức hàng rào màng bị phá hủy, vi khuẩn bị rối loạn trình đồng hóa dị hóa Do khả lấy chất dinh dưỡng cần thiết thải sản phẩm q trình dị hóa ngồi: colistin, polymycin… Nhóm thuốc tác dụng lên hệ phi bào làm rối loạn hoạt động sống tế bào nguyên sinh chất gồm:  Thuốc làm rối loạn ức chế tổng hợp protein tế bào vi khuẩn mức ribosome Vi khuẩn không tạo nên chất tham gia vào trình phân chia, di truyền tế bào Thuốc gắn vào tiểu phần 30s, 50s 70s ribosome tế bào vi khuẩn  Thuốc ức chế tổng hợp nên acid nucleotic: DNA RNA Các thuốc độc, dùng để chữa ung thư , dùng thú y II CÁC NHĨM KHÁNG SINH CHÍNH Nhóm β - lactamin Về cấu trúc có vịng β - lactamin (H ) Về chế gắn với transpeptidase (hay PBP: Penicillin Binding Protein), enzym xúc tác cho nối peptidoglycan để tạo vách vi khuẩn Vách vi khuẩn phận quan trọng để đảm bảo tồn phát triển Thành phần đảm bảo cho tính bền vững học vách mạng lưới peptidoglycan, gồm chuỗi glycan nối chéo với chuỗi peptid Khoảng 30 enzym vi khuẩn tham gia tổng hợp peptidoglycan, có transpeptidase (hay PBP) Các β - lactamin kháng sinh loại glycopeptid (như vancomycin) tạo phức bền vững với transpeptidase, ức chế tạo vách vi khuẩn, làm ly giải biến dạng vi khuẩn Vách vi khuẩn Gr+ có mạng lưới peptidoglycan dầy từ 50 - 100 phân tử, lại bề mặt tế bào nên dễ bị cơng Cịn vi khuẩn Gr - vách dầy – phân tử lại che phủ lớp vỏ bọc lipopolysaccharid hàng rào không thấm kháng sinh, muốn có tác dụng, kháng sinh phải khuếch tán qua ống dẫn (pores) màng amoxicillin, số cephalosporin Do vách tế bào động vật đa bào có cấu trúc khác vách vi khuẩn nên khơng chịu tác động β - lactamin (thuốc không độc) Tuy nhiên vòng β - lactamin dễ gây dị ứng - Các kháng sinh β - lactamin chia thành nhóm dựa theo cấu trúc hóa học - Các penam: vịng A có cạnh bão hịa, gồm penicillin chất phong tỏa Các β lactamin - Các cephem: vịng A có cạnh khơng bão hòa, gồm cephalosporin - Các penem: vòng A có cạnh khơng bão hịa gồm imipenem, ertapenem - Các monobactam: khơng có vịng A kháng sinh tổng hợp aztreonam Hình Hình Penem Cephem (Vòng A cạnh bão hòa) (Vòng A cạnh khơng bão hịa) Hình Hình Penem Monobactam Khơng có vịng A (Vịng A cạnh khơng bão hịa) Nhóm kháng sinh hồn tồn tổng hợp: aztreonem Cấu trúc nhóm β lactamin 1.1 Các Penicillin Hình 7: Các kháng sinh ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn 1.1.1 Penicillin G Là nhóm thuốc tiêu biểu, tìm * Nguồn gốc đặc tính lý hóa Trong sản xuất công nghiệp, lấy từ Penicillium notatum, 1ml môi trường nuối cấy cho 300UI; đơn vị quốc tế (UI)= 0,6μgNa benzylpenicillin hay 1.000.000UI =0,6g Penicillin G dạng bột trắng, vững bền nhiệt độ thường, dung dịch nước, phải bảo quản lạnh vững bền pH - 6,5, tác dụng nhanh pH < > 7,5 * Phổ kháng khuẩn - Cầu khuẩn Gr+; liên cầu (nhất loại β tan huyết), phế cầu tụ cầu không sản xuấ t penicillinase - Cầu khuẩn Gr-: lậu cầu, màng não cầu - Trực khuẩn Gr+ khí (than, subtilis, bạch cầu) yếm khí (clostridium hoại thư sinh hơi) - Xoắn khuẩn, đặc biệt xoắn khuẩn giang mai (treponema pallidum) * Dược động học - Hấp thu: bị dịch vị phá huỷ nên không uống Tiêm bắp, nồng độ tối đa đạt sau 15 - 30 phút, giảm nhanh (cần tiêm 4h/lần) Tiêm bắp 500.000 UI, pic huyết 10UI/ mL - Phân phối: gắn vào protein huyết tương 40 - 60% Khó thấm vào xương não Khi màng não viêm, nồng độ dịch não tuỷ 1/10 huyết tương - Thải trừ: chủ yếu qua thận dạng khơng hoạt tính 60 - 70%, phần cịn lại cịn hoạt tính Trong đầu, 60 - 90% thải trừ qua nước tiểu, 90% qua xuất ống thận (một số acid hữu probenecid ức chế trình này, làm chậm thải trừ penicillin) * Độc tính Penicillin độc so với thuốc khác, tỷ lệ gây dị ứng cao (1 - 10%), từ phản ứng nhẹ đến tử vong cho phản vệ Có dị ứng chéo với β - lactamin cephalosporin 1.1.2 Penicillin kháng penicillinase Là penicillin bán tổng hợp, phổ kháng khuẩn thời gian tác dụng tương tự penicillin G cường độ tác dụng yếu Khơng uống Một số thuốc khác vững bền với dịch vị, uống được: oxacillin (Bristopen), cloxacillin (Orbenin): uống 2- 8g ngày chia làm lần Chỉ định tốt nhiễm tụ cầu sản xuất penicillinase (tụ cầu vàng) Có thể gặp viêm thận kẽ, ức chế tủy xương liều cao 1.1.3 Penicillin có phổ rộng Ampicillin, amoxicillin penicillin bán tổng hợp, amino - benzyl penicillin có số đặc điểm: - Trên khuẩn Gr+ tác dụng penicillin G có thêm tác dụng số khuẩn Gr-: E coli, salmonella, Shigella, proteus, hemophilus influenzae - Bị penicillinase phá huỷ - Không bị dịch vị phá hủy, uống hấp thu khơng hồn tồn (khoảng 40%) Hiện có nhiều thuốc nhóm có tỷ lệ hấp thu qua đường uống cao (như amoxicillin tới 90%) nên nhiều nước khơng cịn dùng ampicillin - Chỉ định chính: viêm màng não mủ, thương hàn, nhiễm khuẩn đường mật, tiết niệu, nhiễm khuẩn sơ sinh 1.1.4 Các penicillin kháng trực khuẩn mủ xanh Carboxypenicillin ureidopenicillin nhóm kháng sinh quan trọng dùng điều trị nhiễm khuẩn nặng trực khuẩn Gr - trực khuẩn mủ xanh, Proteus, Enterobacter, vi khuẩn kháng penicillin ampicillin Các kháng sinh bán tổng hợp bị penicillinase phá huỷ - Carbenicillin, ticarcillin: uống - 20g/ ngày - Ureidopenicilin: Mezlocilin: 5- 15g/ ngày Tiêm bắp, truyền tĩnh mạch Piperacilin: 4- 18g/ ngày Tiêm bắp, truyền tĩnh mạch 1.2 Các cephalosporin Được chiết xuất từ nấm cephalosporin bán tổng hợp, dẫn xuất acid amino - 7- cephalosporanic, có mang vịng β - lactamin Tùy theo tác dụng kháng khuẩn, chia thành hệ: 1.2.1 Cephalosporin hệ Có phổ kháng khuẩn gần với meticillin penicillin A Tác dụng tốt cầu khuẩn trực khuẩn Gr +, kháng penicillinase tụ cầu Có tác dụng số trực khuẩn Gr-, có trực khuẩn đường ruột Salmonella, Shigella Bị cephalosporinase ( β - lactamase) phá huỷ Chỉ định chính: sốc nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn huyết tụ cầu, nhiễm khuẩn kháng penicillin Các chế phẩm dùng theo đường tiêm (bắp tĩnh mạch) có: cefalotin (Kezlin), cefazolin (Kefzol), liều 2- 8g/ ngày, theo đường uống có cefalexin (Keforal), cefaclor (Alfatil), liều 2g/ngày Để khắc phục nhược điểm: tác dụng vi khuẩn Gr - bị cephalosporinase phá, hệ cephalosporin nghiên cứu sản xuất 1.2.2 Cephalosporin hệ Hoạt tính kháng khuẩn Gr- tăng cịn hệ Kháng cephalosporinase Sự dung nạp thuốc tốt Chế phẩm tiêm: cefamandole (Kefandol), cefuroxim (Curoxim) liều - g/ ngày Chế phẩm uống: cefuroxim acetyl (Zinnat) 250 mg х lần/ ngày 1.2.3 Cephalosporin hệ Tác dụng cầu khuẩn Gr+ hệ tác dụng khuẩn Gr-, trực khuẩn đường ruột, kể chủng tiết β - lactamase mạnh 10 - Viêm đường hô hấp dưới, viêm phổi mắc phải cộng đồng, viêm xoang: fluoroquinolon levofloxacin, trovafloxacin, gatifloxacin - Nhiễm khuẩn xương - khớp mô mềm: thường trực khuẩn Gr - tụ cầu vàng, liều lượng phải cao cho nhiễm khuẩn tiết niệu (500 - 750 mg х lần/ ngày) thường phải kéo dài (7- 14 ngày, có phải tới - tuần) 6.5 Độc tính Khoảng 10%, từ nhẹ đến nặng: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, dị ứng da, tăng áp lực nội sọ (lú lẫn, co giật, ảo giác) Thực nghiệm súc vật non thấy mô sụn bị huỷ hoại không dùng cho trẻ em 18 tuổi, phụ nữ có mang nuôi bú Không dùng cho người thiếu G 6PD (bên nhân y) 6.6 Chế phẩm cách dùng 6.6.1 Loại quinolon kinh điển , acid nalidixic (Negram) Nhiễm khuẩn tiết niệu trực khuẩn Gr-, trừ pseudomonas aeruginosa Uống 2g/ ngày, chia lần 6.6.2 Loại fluorquinolon Dùng cho nhiễm khuẩn bệnh viện (bên nhân y) chủng đa kháng kháng sinh viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết, viêm màng não, màng tim, nhiễm khuẩn xương cần điều trị kéo dài Một số chế phẩm dùng : Pefloxacin (Peflacin), Norfloxacin (Noroxin), Ofloxacin (Oflocet), profloxacin (Ciflox), Levofloxacin (Levaquin), Gatifloxacin (Tequin) Hiện fluoroquinolon thuốc kháng sinh dùng rộng rãi vì: - Phổ rộng - Hấp thu qua tiêu hóa tốt, đạt nồng độ huyết tương gần với truyền tĩnh mạch - Phân phối rộng, mơ ngồi mạch - t/2 dài, khơng cần dùng nhiều lần - Rẻ so với điều trị kháng sinh tiêm truyền khác 26 - Tương đối tác dụng khơng mong muốn Vì sinh lạm dụng thuốc Nên tránh dùng cho nhiễm khuẩn thông thường Hãy dành cho nhiễm khuẩn nặng, khó trị như: Pseudomonas aeruginosa, tụ cầu vàng kháng methicilin, E coli khuẩn Gr - kháng trimethoprim - sulfamethoxazol Nhóm 5- nitro- imidazol 7.1 Nguồn gốc tính chất lý hóa Là dẫn xuất tổng hợp, tan nước, khơng ion hóa pH sinh lý, khuếch tán nhanh qua màng sinh học Lúc đầu (1960) dùng chống đơn bào (trichomonas, amip) sau (1970) thấy có tác dụng kháng khuẩn kỵ khí 7.2 Cơ chế tác dụng phổ kháng khuẩn Nitroimidazol có độc tính chọn lọc vi khuẩn kỵ khí tế bào tình trạng thiếu oxy Trong vi khuẩn này, nhóm nitro thuốc bị khử protein vận chuyển electron đặc biệt vi khuẩn, tạo sản phẩm độc, diệt vi khuẩn, làm thay đổi cấu trúc ADN Phổ kháng khuẩn: cầu khuẩn kỵ khí, trực khuẩn kỵ khí Gr -, trực khuẩn kỵ khí Gr+ tạo bào tử Loại trực khuẩn kỵ khí Gr + khơng tạo bào tử thường kháng thuốc (propionibacterium) 7.3 Dược động học Hấp thu nhanh qua tiêu hóa, gắn vào protein huyết tương, thấm vào mô, kể màng não, t/2 từ 9h (metronidazol) đến 14h (ornidazol) Thải trừ qua nước tiểu phần lớn dạng hoạt tính, làm nước tiểu bị xẫm màu 7.4 Độc tính Buồn nơn, sần da, rối loạn thần kinh, giảm bạch cầu, hạ huyết áp 7.5 Chế phẩm cách dùng Thường dùng viêm màng tim, apxe não, dự phòng nhiễm khuẩn sau phẫu thuật vùng bụng- hố chậu Có tác dụng hiệp đồng với kháng sinh nhóm β - lactamin aminosid Metronidazol (Flagyl), ornidazol (Tiberal) 27 Nhóm Sulfamid Năm 1935 Domagk phát tính kháng khuẩn phẩm nhuộm sulfamidochrysoidin (Prontosil), từ mở kỷ nguyên thuốc chống nhiễm khuẩn trước có penicillin 8.1 Nguồn gốc tính chất lý hóa Sulfamid chất tổng hợp, dẫn xuất Sulfanilamid thay nhóm - NH2 nhóm - SO2NH2 Là bột trắng, tan nước, dễ tan huyết mật 8.2 Cơ chế tác dụng phổ kháng khuẩn PABA (para amino benzoic acid) nguồn nguyên liệu cần thiết cho vi khuẩn tổng hợp acid folic để phát triển Do có cấu trúc hóa học gần giống với PABA nên sulfamid tranh chấp với PABA ngăn cản trình tổng hợp acid folic vi khuẩn Hình 8: Sulfalamid Para amino benzoic acid (PABA) Ngồi ra, sulfamid cịn ức chế dihydrofolat synthetase, enzym tham gia tổng hợp acid folic Vì sulfamid chất kìm khuẩn Tế bào động vật có vú vi khuẩn sử dụng trực tiếp acid folic từ mơi trường khơng chịu ảnh hưởng sulfamid 28 Về mặt lý thuyết, phổ kháng khuẩn sulfamid rộng, gồm hầu hết cầu khuẩn, trực khuẩn Gr+ Gr- Nhưng nay, tỷ lệ kháng thuốc kháng chéo sulfamid cao nên hạn chế việc sử dụng sulfamid nhiều Vi khuẩn kháng thuốc cách tăng tổng hợp PABA giảm tính thấm với sulfamid 8.3 Dược động học - Các sulfamid hấp thu nhanh qua dày ruột (trừ loại sulfaguanidin), 70 - 80% liều uống vào máu, gắn với protein huyết tương 40 80%, nồng độ tối đa đạt sau - 4h - Từ máu, sulfamid khuếch tán dễ dàng vào mô, vào dịch não tuỷ (bằng 1/2 tương đương với nồng độ máu), qua thai, gây độc - Các q trình chuyển hóa chủ yếu gan sulfamid gồm: Acetyl hóa, từ 10 - 50% tuỳ loại Các sản phẩm acetyl hóa tan, dễ gây tai biến thải trừ qua thận Các sulfamid có tỷ lệ acetyl hóa thấp (6 -16%) sản phẩm acetyl hóa lại dễ tan Hợp với acid glucu ronic (sulfadimethoxin), dễ tan Oxy hóa Thải trừ: chủ yếu qua thận (lọc qua cầu thận xuất qua ống thận) Dẫn xuất acetyl hóa (25 - 60% nước tiểu) khơng tan, tạo tinh thể gây đái máu vơ niệu Vì vậy, cần cho uống nhiều nước (1g/ 0,5 lít) * Phân loại sulfamid : Vì tác dụng sulfamid giống nhau, việc điều trị dựa vào dược động học thuốc người ta chia sulfamid làm loại: - Loại hấp thu nhanh, thải trừ nhanh: nồng độ tối đa máu sau uống - 4h t/2=6-8h, thải trừ 95% 24h Gồm sulfadiazin, sulfisoxazol (Gantrisin), sulfamethoxazol (Gantazol) Dùng điều trị nhiễm khuẩn theo đường máu - Loại hấp thu ít: dùng chữa viêm ruột, viêm loét đại tràng Gồm sufaguanidin (Ganidan), salazosulfapyridin (Salazopyrin) - Loại thải trừ chậm: trì nồng độ điều trị máu lâu, t/2 tới - ngày nên cần uống lần ngày Hiện dùng sulfadoxin (Fanasil), phối 29 hợp với pyrimethamin Fansidar để dự phòng điều trị sốt rét kháng cloroquin - Loại để dùng chỗ: khó tan nước Dùng điều trị vết thương chỗ (mắt, vết bỏng) dạng dung dịch kem Có sulfacetamid, silver sulfadiazin, mafenid 8.4 Độc tính - Tiêu hóa: buồn nơn, nơn, tiêu chảy - Thận: sulfamid tan dẫn xuất acetyl hóa kết tủa ống thận gây đau bụng thận, đái máu, vơ niệu (điều trị, dự phịng uống nhiều nước base hóa nước tiểu) Viêm ống kẽ thận dị ứng - Ngoài da: biểu dị ứng từ nhẹ đến nặng hội chứn g StevensJohnson, hội chứng Lyell Thường gặp với loại sulfamid chậm - Máu: thiếu máu tan máu (do thiếu G 6PD), giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, bạch cầu hạt, suy tủy - Gan: tranh chấp với bilirubin để gắn vào protein huyết tương, dễ gây vàng da, độc Khơng dùng cho phụ nữ có thai trẻ em đẻ Không dùng cho người suy gan, suy thận, thiếu G 6PD, địa tạng dị ứng 8.5 Chế phẩm cách dùng Do có nhiều độc tính có kháng sinh thay thế, sulfamid ngày dùng Thường phối hợp sulfameth oxazol với trimethoprim Hiện định trường hợp sau: - Viêm đường tiết niệu: Sulfadiazin: viên nén 0,5g Sulfamethoxazol (Gantanol): viên nén 0,5g Ngày đầu uống 2g х lần; ngày sau 1g х lần Uống từ - 10 ngày - Nhiễm khuẩn tiêu hóa: Sulfaguanidin (Ganidan): viên nén 0,5g uống - 4g/ ngày Sulfasalazin (Azalin): viên nén 0,5g uống - g/ ngày - Dùng bôi chỗ: 30 Bạc sulfadiazin (Silvaden): 10mg/g kem bơi 31 Nhóm Sulfamid trimethoprim 9.1 Cơ chế tác dụng phổ kháng khuẩn Hai thuốc ức chế tranh chấp với enzym vi khuẩn khâu q trình tổng hợp nên có tác dụng hiệp đồng mạnh 20 - 100 lần so với dùng sulfamid Trimethoprim chất hóa học tổng hợp có tác dụng ức chế dihydrofolat reductase vi khuẩn 50.000 - 100.000 lần mạnh người, ức chế enzym ký sinh trùng sốt rét 2000 lần mạnh người Phổ kháng khuẩn rộng chủng kháng lại so với sulfamid Có tác dụng diệt khuẩn số chủng Không tác dụng Pseudomonas, S.perfringens, xoắn khuẩn 9.2 Dược động học Tỷ lệ lý tưởng cho hiệp đồng tác dụng nồng độ thuốc máu sulfamethoxazol (SMZ): trimethoprim (TMP) 20: Vì TMP hấp thu nhanh SMZ (pic huyết 4h) t/ 2≈ 10h, tỷ lệ SMZ: TMP viên thuốc 5: (800 mg sulfameth oxazol + 160 mg trimethoprim), sau uống, nồng độ máu đạt tỷ lệ 20: 1(40μg/ mL huyết tương sulfamethoxazol 2μg/ mL trimethoprim) Cả thuốc hấp thu qua đường uống, phân phối tốt vào mô (dịch não tuỷ, mật, tuyến tiền liệt) Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu với nồng độ cịn hoạt tính 9.3 Độc tính chống định Thuốc phối hợp có tất độc tính sulfamid Ngồi ra, người thiếu folat, TMP gây thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ, tỷ lệ bị ban cao Khơng dùng cho phụ nữ có thai trẻ em đẻ (nhất đẻ non) 9.4 Chế phẩm cách dùng Thuốc kết hợp định nhiễm khuẩn tiết niệu, tai - mũihọng, đường hơ hấp, đường tiêu hóa (thương hàn, tả), bệnh hoa liễu (clamydia) 32 - Phối hợp trimethoprim + sulfamethoxazol: Viên Bactrim, Cotrimoxazol, gồm trimethoprim (80 160 mg) sulfamethoxazol (400 800 mg) Liều thường dùng - viên (loại 80 mg TMP + 400 mg SMZ), uống 10 ngày Dịch treo: mL có 400 mg TMP + 200 mg SMZ Dùng cho trẻ em Dịch tiêm truyền: TMP 80 mg + SMZ 400 mg ống mL Hoà 125 mL dextrose 5% truyền tĩnh mạch 60 - 90 phút II CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA KHÁNG SINH Sơ đồ rõ vị trí chế tác dụng kháng sinh vi khuẩn Hình 9: Sơ đồ chế tác động họ kháng sinh 33 Hình 10: Các kháng sinh ức chế trình tổng hợp protein Ức chế tạo cầu peptid ( Chloramphenicol) Ngăn cản chuyển động chuyển đoạn ribosom theo ARNm (Erythromycin) Ngăn cản gắn kết ARNt vào phức hợp ribosom ARNm (Tetracyclin) Làm thay đổi hình dạng 30s mã hóa ARN m nên đọc nhầm (Streptomycin) Hình 11: Vị trí tác dụng kháng sinh ức chế sinh tổng hợp protein 34 Kháng sinh ức chế phát triển vi khuẩn, gọi kháng sinh kìm khuẩn ; kháng sinh huỷ hoại vĩnh viễn vi khuẩn gọi kháng sinh diệt khuẩn Tác dụng kìm khuẩn diệt khuẩn thường phụ thuộc vào nồng độ Tỷ lệ = Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu (MBC) Nồng độ kìm khuẩn tối thiểu (MIC) III MỘT SỐ VẤN ĐỀ VỀ SỬ DỤNG KHÁNG SINH Nguyên tắc sử dụng kháng sinh 1.1 Chỉ định theo phổ tác dụng Nếu nhiễm khuẩn xác định, dùng kháng sinh phổ hẹp Tốt nên làm kháng sinh đồ 1.2 Dùng đủ liều để đạt nồng độ đủ ổn định Không dùng liều tăng dần 1.3 Chỉ dùng kháng sinh cho nhiễm khuẩn Khơng dùng cho nhiễm virus (có loại riêng) Dùng sớm tốt 1.4 Dùng đủ thời gian: thể nhiễm khuẩn, vi khuẩn nhiều giai đoạn khác với kháng sinh Nếu sau ngày dùng kháng sinh, sốt không giảm, cần thay phối hợp kháng sinh Khi điều trị hết sốt, cần cho thêm kháng sinh - ngày Nói chung, nhiễm khuẩn cấp, cho kháng sinh - ngày Các nhiễm khuẩn đặc biệt, dùng lâu hơn, như: viêm nội tâm mạc Osler, nhiễm khuẩn tiết niệu (viêm bể thận): - tuần; viêm tuyến nhiếp hộ: tháng; nhiễm khuẩn khớp háng: - tháng; nhiễm lao: tháng 1.5 Chọn thuốc theo dược động học (hấp thu, phân phối, chuyển hóa, thải trừ) phụ thuộc vào nơi nhiễm khuẩn tình trạng bệnh súc 1.6 Cần phối hợp với biện pháp điều trị khác: nhiễm khuẩn có ổ mủ, hoại tử mơ, vật lạ (sỏi) cho kháng sinh phải kèm theo thông mủ, phẫu thuật Bổ sung vitamin ý đến cơng tác hộ lý 1.7 Phịng ngừa thuốc kháng sinh phải thật hợp lý Chỉ có trường hợp đặc biệt Bác sĩ Thú y cho dùng thuốc kháng sinh gọi phòng 35 ngừa Thí dụ, dùng kháng sinh phịng ngừa phẫu thuật nguy nhiễm khuẩn hậu phẫu, vật bị viêm nội mạc tim chữa khỏi phải dùng kháng sinh để ngừa tái nhiễm Bảo đảm điều trình bày cho thấy sử dụng kháng sinh hợp lý vấn đề phức tạp, đòi hỏi phải có kiến thức trình độ chun mơn Do vậy, nên sử dụng thuốc kháng sinh theo định Bác sĩ theo hướng dẫn Dược sĩ Những nguyên nhân thất bại việc dùng kháng sinh 2.1 Chọn kháng sinh không phổ tác dụng 2.2 Kháng sinh không đạt tới ngưỡng tác dụng ổ nhiễm khuẩn, liều lượng khơng hợp lý, dược động học khơng thích hợp, tương tác thuốc làm giảm tác dụng kháng sinh 2.3 Do vi khuẩn kháng thuốc Cần thay kháng sinh khác phối hợp kháng sinh Vi khuẩn kháng kháng sinh 3.1 Kháng tự nhiên Vi khuẩn có tính kháng từ trước tiếp xúc với kháng sinh, sản xuất β - lactamase, cấu trúc thành vi khuẩn không thấm với kháng sinh 3.2 Kháng mắc phải Vi khuẩn nhạy cảm với kháng sinh, sau thời gian tiếp xúc, trở thành không nhạy cảm nữa, do: - Đột biến kháng qua nhiễm sắc thể - Mọi vi khuẩn có protein đích để gắn với kháng sinh cụ thể ribosom, DNA gyrase, RNA polymerase Do đột biến, protein đích thay đổi, khơng gắn kháng sinh - Kháng qua plasmid: có nhiều dạng, thường sản xuất enzym làm bất hoạt kháng sinh, giảm lực kháng sinh với protein đích, thay đổi đường chuyển hóa 36 Vi khuẩn kháng kháng sinh phát triển kháng chéo với kháng sinh họ Qua plasmid kháng nhiều loại kháng sinh lúc Người vật lần đầu nhiễm vi khuẩn kháng kháng sinh, chưa dùng kháng sinh có kháng kháng sinh Loại kháng mắc phải thường dùng kháng sinh không liều lạm dụng thuốc, gây trở ngại lớn cho việc điều trị IV PHỐI HỢP KHÁNG SINH Chỉ định phối hợp kháng sinh 1.1 Nhiễm nhiều vi khuẩn lúc 1.2 Nhiễm khuẩn nặng mà nguyên nhân chưa rõ 1.3 Sử dụng tác dụng hiệp đồng làm tăng hoạt tính kháng sinh số nhiễm khuẩn đặc biệt: - Viêm nội tâm mạc: penicilin + streptomycin - Trimethoprim + sulfamethoxazol - Kháng sinh β - lactamin + chất ức chế lactamase 1.4 Phòng ngừa xuất vi khuẩn kháng kháng sinh Chỉ phối hợp kháng sinh cho số trường hợp nhiễm khuẩn bệnh viện cầu khuẩn ruột, số trực khuẩn Gr- (trực khuẩn mủ xanh, trực khuẩn loại Serratia, Enterobacter, Citrobacter ) Nhược điểm phối hợp kháng sinh Khi Bác sĩ không hiểu rõ phối hợp không sẽ: - Dễ gây kháng chọn lựa vi khuẩn - Tăng độc tính kháng sinh - Hiệp đồng đối kháng - Giá thành điều trị cao Nói chung nên hạn chế phối hợp có kháng sinh phổ rộng 37 PHẦN III KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ I KẾT LUẬN Thuốc kháng sinh có lịch sử nghiên cứu lâu đời, hợp chất tự nhiên, bán tổng hợp tổng hợp, có tác dụng diệt khuẩn kìm khuẩn; dùng theo đường tồn thân (uống, tiêm) chỗ (bơi ngồi da; nhỏ mắt, tai, mũi; đặt âm đạo ) Đến nay, thuốc kháng sinh có nhiều nhóm với gần 500 tên thuốc Mỗi nhóm lại có phân nhóm hệ khác Ví dụ: nhóm penicillin có phân nhóm, phân nhóm lại có nhiều tên thuốc gốc khác nhau, tên thuốc gốc có nhiều tên biệt dược khác nhau, nhóm cephalosporin hệ khác nhau, hệ có nhiều tên thuốc gốc khác nhiều tên biệt dược khác Ngoài nhiều biệt dược phối hợp kháng sinh với kháng sinh với thuốc chống viêm mạnh (các loại corticoid) để tăng tác dụng Dạng thuốc gồm có: thuốc tiêm, thuốc uống, thuốc dùng chỗ Trong nhiều dạng thuốc thuốc uống thuốc dùng chỗ Thuốc uống có: loại thuốc viên (viên nén thường, viên nén bao phim, viên nhộng) Các loại thuốc nước (bột đóng lọ để pha dung dịch, bột gói để uống, hỗn dịch, sirơ) Thuốc dùng chỗ có: dung dịch, mỡ, kem, gel, trứng Thuốc nhỏ mắt, nhỏ tai Thuốc phun sương xịt mũi, thuốc bôi da, thuốc đặt âm đạo Thuốc kháng sinh có chế tác dụng đặc biệt, ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn, ức chế tổng hợp protein vi khuẩn,… Bác sĩ nhân y Bác sĩ thú y cần tuân thủ nghiêm ngặt nguyên tắc sử dụng kháng sinh, việc phối hợp kháng sinh, tránh tượng kháng kháng sinh vi khuẩn, nắm biện pháp can thiệp có tượng sốc kháng sinh… 38 II ĐỀ NGHỊ Sự xuất tính kháng lại kháng sinh vi khuẩn gây bệnh cho người, chủ yếu lại người lạm dụng kháng sinh điều trị phịng bệnh, phải tính đến việc sử dụng kháng sinh cho súc vật Sử dụng kháng sinh khơng hợp lý gây tích luỹ chọn lọc chủng vi khuẩn kháng kháng sinh Các chủng vi khuẩn lại truyền plasmid sang chủng vi khuẩn gây bệnh cho người sang vi khuẩn cộng sinh người để sau lại truyền sang vi khuẩn gây bệnh, làm cho chủng vi khuẩn kháng lại kháng sinh tăng nhanh Vì vậy, sử dụng kháng sinh hợp lý ln vấn đề thời Khi sử dụng kháng sinh, cần tuân theo nguyên tắc sử dụng kháng sinh 39 40 ... dụng kháng sinh 2.3 Do vi khuẩn kháng thuốc Cần thay kháng sinh khác phối hợp kháng sinh Vi khuẩn kháng kháng sinh 3.1 Kháng tự nhiên Vi khuẩn có tính kháng từ trước tiếp xúc với kháng sinh, ... khuẩn kháng kháng sinh, chưa dùng kháng sinh có kháng kháng sinh Loại kháng mắc phải thường dùng kháng sinh không liều lạm dụng thuốc, gây trở ngại lớn cho việc điều trị IV PHỐI HỢP KHÁNG SINH. .. kháng sinh, giảm lực kháng sinh với protein đích, thay đổi đường chuyển hóa 36 Vi khuẩn kháng kháng sinh phát triển kháng chéo với kháng sinh họ Qua plasmid kháng nhiều loại kháng sinh lúc Người vật