Luận văn dược sĩ FULL (YHCT) đánh giá tác dụng điều trị của viên nén “tứ diệu định thống phong” trên bệnh nhân gút

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh gút (Gout disease) rối loạn chuyển hóa purine, acid uric sản sinh nhiều tiết quỏ ớt, gây nên lắng đọng tinh thể muối acid uric (urate crystal) dẫn đến phản ứng viêm Bệnh gút gặp quốc gia, dân tộc, tỷ lệ mắc bệnh cao hay thấp bị ảnh hưởng nhân tố mức độ phát triển kinh tế quốc gia, hoàn cảnh, tập quán sinh hoạt, chủng tộc, di truyền, trình độ y học… theo thống kê khu vực Âu Mỹ tỷ lệ mắc chứng acid uric máu cao chiếm 2-18% dân số, bệnh gút chiếm 0,130,37% dân số; tỷ lệ nam nữ 20/1, nam giới phát bệnh cao từ 40-55 tuổi, nữ thường sau 50 tuổi Bệnh gút thuộc phạm trù “chứng tý”, “bạch hổ lịch tiết”, “thống phong” y học cổ truyền; bệnh phát sinh chủ yếu tiên thiên bất túc, khí hư hao, cảm thụ phong hàn thấp nhiệt tà, kốm thờm lao dục độ, ẩm thực bất tiết gây nên Bệnh lâu ngày không khỏi làm cho huyết mạch ứ trệ, tân dịch ngưng tụ, đàm trọc trở trệ kinh lạc gây nên khớp sưng to, biến dạng, cứng khớp, kết hạt, tổn thương tạng phủ Theo Y học đại, tảng sinh bệnh học gút tăng AU máu, dẫn đến tình trạng lắng đọng vi tinh thể urat khớp mô Lắng đọng tinh thể urat khớp gây phản ứng viêm cấp, biểu lâm sàng viêm khớp cấp Lắng đọng mô da gây hạt tôphi Đặc biệt, lắng đọng vi tinh thể urat thận gây nên bệnh thận urat, sỏi thận cuối dẫn đến suy thận Điều trị gút dựa chế bệnh sinh, với hai mục tiêu chính: Điều trị chống viêm giảm đau đợt cấp Điều trị hạ AU máu cách làm giảm sản xuất AU máu và/ làm tăng thải AU qua đường niệu / điều chỉnh chế độ ăn Tại Việt Nam, gút bệnh lý thường gặp số bệnh xương khớp Tại khoa Cơ Xương Khớp Bệnh viện Bạch Mai, từ năm 1991 đến 2000, tỷ lệ bệnh nhân mắc bệnh gút điều trị nội trú chiếm 8,57%[13] Trong vài thập niên trở lại đời sống ngày nâng cao, nên chứng tăng AU máu bệnh gút gặp ngày nhiều Các thuốc Tây y cú tác dụng nhanh mạnh lại khơng tác dụng phụ, việc điều trị mang tính liên tục kéo dài , làm cho khơng bệnh nhân cân nhắc e ngại sử dụng Vì chúng tơi tiến hành : Đánh giá tác dụng điều trị viên nén “Tứ diệu định thống phong” bệnh nhân gút Mục tiêu đề tài: Đánh giá tác dụng lâm sàng số số cận lâm sàng viờn nộn “Tứ diệu định thống phong” bệnh nhân gút Đỏnh giá tác dụng không mong muốn thuốc CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Bệnh gút theo YHHĐ 1.1.1 Định nghĩa phân loại Gút tình trạng viêm khớp gây nên lắng đọng tinh thể Monosodium urat (MSU) dịch khớp mô Bao gồm gút nguyờn phát gút thứ phát: - Gút nguyờn phát rối loạn chuyển hóa bẩm sinh giảm khả đào thải AU thận mà khơng có tổn thương thực thể thận - Gút thứ phát có liên quan đến bệnh lý khác thuốc Trong hai loại, tình trạng tăng AU máu mạn tính hậu tăng sản xuất AU giảm đào thải urat qua thận phối hợp hai chế Trên thực tế phân biệt rõ ràng yếu tố, chúng thường kết hợp với [ 26] Sản Tăng AU mỏu nguyờn phỏt sinh Tự phỏt,thiếu hoàn toàn men HGPR; nhiều AU tăng hoạt động men PRPP synthetase Giảm đào thải AU Tự phát Tăng sinh Thiếu men glucose-6-phosphatase giảm đào thải AU Thiếu men fructose-1-phosphate-aldolase Sản sinh Chế độ ăn nhiều purin, bệnh lý tuỷ tăng nhiều AU Tăng AU máu thứ phát Giảm đào thải AU Tăng sinh lợi tiểu… Uống nhiều rượu bia giảm đào thải AU 1.1.2 Dịch tễ học sinh, tan máu Suy thận, toan chuyển hoá, nước, thuốc Bệnh gút thường gặp nam giới tuổi trung niên, đỉnh khởi phát bệnh 50 tuổi, tỷ lệ mắc bệnh tăng dần hai giới nam nữ nhóm tuổi cao [ ], [51] Nghiên cứu Rochester, Minnesota (2004) cho thấy tỷ lệ mắc bệnh gút có xu hướng tăng lên hai thập kỷ qua [26] Tỷ lệ mắc bệnh gút Mỹ 0,7% - 1,4% nam giới 0,5% 0,6% nữ giới [25] Tỷ lệ tăng lên 4,4% - 5,2% nam 1,8% - 2,0% nữ độ tuổi 65 [35] Một nghiên cứu trờn cỏc thầy thuốc nam giới thời gian trung bình 28 năm sau tốt nghiệp, tỷ lệ mắc gút 5,8% người da trắng 10,9% người Mỹ gốc Phi [ 30] Ở bệnh nhân khởi phát gút sau 60 tuổi, tỷ lệ mắc bệnh nam nữ gần gút khởi phát sau 80 tuổi tỷ lệ nữ lại cao nam Nghiên cứu Harrold cộng 6133 người thấy tỷ lệ nam/nữ = 4,3; nữ có tuổi trung bình cao (70 ± 13 tuổi) so với nam (58 ± 14 tuổi) với p< 0,001 nữ mắc nhiều bệnh kết hợp sử dụng lợi tiểu nhiều (77% 40%, p< 0,001) [41] Tỷ lệ mắc mắc bệnh gút tỷ lệ thuận với tỷ lệ mắc mắc tình trạng tăng AU máu cộng đồng Tăng AU máu có liên quan rõ rệt với tăng nguy mắc bệnh gút Những người có nồng độ AU mỏu trờn 10 mg/dl (595àmol/l), tỷ lệ mắc gút hàng năm 70/1000 tỷ lệ mắc bệnh năm 30%, người có nồng độ AU máu mg/dl (416 àmol/l) tỷ lệ mắc hàng năm chiếm 0,9/1000 tỷ lệ mắc bệnh năm 0,6% [ 26 ] Nguy tiến triển bệnh gút độ tuổi khởi phát liên quan đến khoảng thời gian mức độ tăng AU máu Ở người có nồng độ AU máu khoảng 7,0 – 8,0 mg/dl (416 – 476 àmol/l) tỷ lệ mắc gút tích lũy 3%, cịn người có nồng độ AU 9,0 mg/dl (535 àmol/l) tỷ lệ mắc tớch lũy năm chiếm 22% [35], [50] Các yếu tố khỏc cú mối tương quan chặt chẽ với nồng độ AU máu tỷ lệ mắc bệnh gút : nồng độ creatinin máu, trọng lượng thể, chiều cao, huyết áp lượng rượu sử dụng [30] Ở Việt Nam, Tạ Diệu Yên (Khoa xương khớp, bệnh viện Bạch mai; 1991-2000) thấy tỷ lệ bệnh nhân gút nằm điều trị nội trú chiếm 8,57% [ 23] Lê Thanh Vân & CS (1999) qua nghiên cứu 412 sỹ quan quân đội thấy nam giới chiếm 89,09%; có 46,6% độ tuổi 51-60 [21 ] 1.1.3 Các yếu tố nguy gây bệnh Yếu tố gia đình chủng tộc : Các nghiên cứu gần cho biết, thể có nhiều gen tham gia kiểm sốt, trì nồng độ AU máu , gen nằm nhiễm sắc thể thường nhiễm sắc thể giới tính X Tăng AU máu bệnh gút tiờn phát bất thường gen đơn độc nhiều gen Một số nghiên cứu cho thấy, tăng AU máu có liên quan chặt chẽ đến yếu tố gia đình chủng tộc Koh W.H (1998): 19/100 bệnh nhõn gút có liên quan đến yếu tố gia đình Zhang,-H-Y cộng (2000): Thổ dõn tộc Đài Loan mắc bệnh gút cao so với người di cư từ nơi khác đến [56] Yếu tố tuổi giới : Tăng AU máu bệnh gút thường xuất nam giới tuổi 30 Có thể gen ảnh hưởng tới nồng độ AU máu gen trội nằm nhiễm sắc thể giới tính X Hơn , nam giới có nhiều thói quen liên quan đến tăng nguồn cung cấp giảm thải trừ AU máu (uống nhiều rượu bia, hút thuốc lỏ….) số bệnh lý béo phì, tăng huyết áp Béo phì : Bệnh gút thường kết hợp với số rối loạn chuyển hoỏ khỏc : rối loạn lipid máu, béo phì, đái tháo đường, tăng huyết áp Tạ Diệu Yên, Trần Ngọc Ân ( bệnh viện Bạch Mai ), bước đầu nghiên cứu tình trạng béo phì liên quan đến bệnh gút Yu TF( 1989), Daniel William (1993), Tickly, Koh (1998), Lin( 2002)… nhiờn cứu đến nhận xét : béo phì có số BMI > 25 nguy mắc bệnh gấp lần so với người khơng béo phì [40],[52] Tăng huyết áp bệnh tim mạch: Tăng huyết áp làm giảm tiết AU qua thận làm cho AU máu cao ngược lại tăng AU máu bệnh gút làm tổn thương thận dẫn tới tình trạng tăng huyết áp[2] Uống nhiều bia rượu: làm tăng dị hoá ATP thành AMP làm tăng acid lactic mỏu gõy giảm đào thải AU qua thận, tăng sản suất AU, bia rượu nguồn cung cấp purin ngoại sinh phong phú Kết cuối làm tăng AU máu[ 54] Ngoài khả làm tăng AU máu gây bệnh gút, rượu bia nguyên nhân khởi phát đợt viêm cấp làm giảm tác dụng điều trị Bệnh thận: Nhiều bệnh lý hệ tiết niệu nguyên nhân gây tăng AU máu bệnh gút như: suy thận, lắng đọng urat rải rác nhu mô thận, sỏi thận, sỏi đường tiết niệu, thận đa nang Các bệnh thận gây tăng AU máu giảm độ lọc AU, giảm tiết AU, tăng tái hấp thu AU ống lượn xa [47] Thực tế lâm sàng số bệnh nhân bị suy thận không thấy tăng AU máu kèm theo suy thận đường đào thải AU thận tăng cường hoạt động bù trừ để trì cân AU [52] Thuốc dùng điều trị : Một số thuốc khẳng định có vai trị chế gây tăng AU máu [2] ,[25] + Thuốc lợi tiểu: Pramingham nghiờn cứu thấy có 50% bệnh nhân gút có liên quan đến thuốc lợi tiểu nhóm thiazide Dùng kéo dài làm tăng thêm AU máu từ 80- 110 µmol / l + Thuốc Salicylate : liều nhỏ 2g/24h gây ức chế tiết urat ống thận, liều cao > 3g/24h gây ức chế tái hấp thu + Thuốc chống lao : pyrazinamide, ethambutol, acid nicotinic làm giảm thải AU qua thận + Cyclosporin, levodopa, phenylbutazol, corticoid số thuốc cản quang ảnh hưởng đến trình thải AU thận gây tăng AU máu Tăng lipid máu: Kết nghiên cứu Saggiani.F; Dilati.s ( 1996) cho thấy 31,2% bệnh nhân có tăng lipid máu kèm theo tăng AU máu Phần lớn bệnh nhân có nồng độ Triglycerit >2,3 mmol/l thường có nồng độ AU máu tăng (Dyer.D.R- 1998) Đái tháo đường : Có 20% bệnh nhõn tăng AU máu 33% bệnh nhõn gỳt có rối loạn dung nạp glucose; 22,55% bệnh nhân đái tháo đường type có tăng AU máu (Schroder.H.E -1995) Tình trạng nhiễm toan bệnh nhân đái tháo đường có liên quan đến việc đào thải urat qua đường thận 1.1.4 Cơ chế bệnh sinh Sự xuất gút có xu hướng liên quan với tình trạng tăng AU máu mạn tính, nhiên khoảng 25% trường hợp tăng AU máu dẫn đến bệnh gút [30],[35],[50] Con người số lồi có men uricase khơng hoạt động, kết tăng nồng độ AU máu AU bảo vệ thể chống lại q trình thối hóa cách hoạt động tương tự chất chống oxy hóa Nồng độ urat cao điều kiện định kết tủa thành tinh thể MSU tinh thể lắng đọng bao hoạt dịch, dịch khớp cỏc mụ khỏc dẫn đến bệnh gút Từ lõu gút xem bệnh rối loạn chuyển hố có tính chất gia đỡnh, khoảng 40% bệnh nhõn gỳt có tiền sử gia đình [2 ] Cơ chế di truyền đến chưa biết rõ, nghiên cứu tiến hành gợi ý nồng độ AU máu kiểm soát nhiều gen liên quan đến trình sản xuất đào thải AU Hình 1.1 : Cơ chế bệnh sinh gút [49] 1.1.4.1 Tình trạng tăng AU máu Nồng độ AU máu trì mức tương đối định thể nhờ cân hai trình sản xuất đào thải AU có nguồn gốc ngoại sinh nội sinh, sản phẩm cuối q trình chuyển hóa purin thức ăn acid nucleic trình đổi tế bào Hầu hết AU máu lọc cầu thận, 80% tái hấp thu ống lượn gần, số ống lượn xa, sau phần lại tiết vào lòng ống thận Kết khoảng 10% AU đào thải qua thận AU máu cao hậu tăng sản xuất AU giảm đào thải AU qua thận 80% - 90% bệnh nhân gút nguyờn phát có tình trạng giảm đào thải AU niệu chức thận bình thường, giảm q trình lọc, tăng tái hấp thu giảm tiết, chế quan trọng chưa rõ ràng AU máu cao thứ phát sau số bệnh lý (suy thận, bệnh lý tủy tăng sinh, béo phì, nghiện rượu thuốc) Tổn thương thận gây tăng AU máu chủ yếu giảm khối lượng lọc cầu thận giảm tiết ống thận [42 ] Những bệnh nhân mắc bệnh thận nhiễm độc chì dường có xu hướng đặc biệt tiến triển thành bệnh gút Các nghiên cứu gần thấy phơi nhiễm với chỡ cú thể góp phần gây tăng AU máu gút số trường hợp [34] Cơ chế thận nguyên nhân hầu hết trường hợp tăng AU máu liên quan đến thuốc Aspirin liều thấp làm thay đổi khả giữ urat thận vòng tuần sau điều trị, đặc biệt người cao tuổi [28] Cyclosporin tác động đến dòng máu qua thận chức ống thận Khoảng 10% đến 20% bệnh nhân gút nguyờn phát tăng tổng hợp purin dẫn đến tăng sản sinh AU Có loại rối loạn di truyền tổng hợp purin là: 10 (1) Tăng hoạt động men PRPP synthetase Bệnh thường có liên quan đến nhiễm sắc thể giới tính X làm tăng trình tổng hợp purin nội sinh triệu chứng bao gồm : Tăng AU máu, sỏi thận gút trước tuổi 20 Ở bệnh nhân nam dị hợp tử xuất tăng AU máu, tăng AU niệu từ sớm, tinh thần, trí tuệ chậm phát triển Ở bệnh nhân nữ đồng hợp tử bệnh xuất muận tuổi sinh đẻ (2) Thiếu men glucose-6-phosphatase (3) Thiếu men fructose-1-phosphate aldolase (4) Thiếu men HGPRT Trong rối loạn di truyền thiếu hụt HGPRT biết đến nhiều Thiếu hụt hoàn toàn men gây hội chứng Lesch-Nyhan trẻ em triệu chứng bao gồm : tăng AU máu, gút, sỏi thận, suy thận, trí tuệ chậm phát triển , múa vờn, vật vã, tự gây sát thương Thiếu hụt phần gây hội chứng Killi- Zigmillera triệu chứng gồm : gút phát sớm sỏi thận không kèm theo biểu tâm thần kinh [ ] Hầu hết bệnh lý liên quan đến tình trạng tăng AU máu thứ phỏt cú đặc trưng sản xuất mức AU tăng đổi tế bào đa u tủy xương, đa hồng cầu, thiếu máu huyết tán, rối loạn sinh tủy tăng sinh lympho, bệnh lý ác tính khác 1.1.4.2 Q trình lắng đọng AU hình thành viêm tinh thể Ở nồng độ 7,0 mg/dl (416 àmol/l) pH 7,4; AU gần hịa tan hồn tồn dạng ion dương urat Khi nồng độ AU máu lớn 7,0 mg/dl vượt nồng độ hòa tan tối đa, urat kết tủa thành vi tinh thể MSU [ 35] Các điều kiện thuận lợi cho lắng đọng kết tủa tinh thể bao gồm nhiệt độ thấp (ở khớp ngoại vi), giảm pH dịch tế bào, giảm 70 KẾT LUẬN Qua nghiên cứu viờn nộn “Tứ diệu định thống phong” điều trị cho 45 bệnh nhân gút mạn tính đợt cấp có tăng AU máu, thời gian 30 ngày, có số kết luận sau : Tác dụng giảm đau, chống viêm hạ AU máu thuốc • Thuốc có tác dụng giảm đau: - Điểm VAS sau điều trị giảm so với trước điều trị, mức giảm có ý nghĩa thống kê (với p