Xây dựng và đánh giá phần mềm hỗ trợ việc ước tính các thông số dược động học – dược lực học cơ bản

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH - NGUYỄN NGỌC CẨM TRÚC XÂY DỰNG VÀ ĐÁNH GIÁ PHẦN MỀM HỖ TRỢ VIỆC ƯỚC TÍNH CÁC THƠNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC – DƯỢC LỰC HỌC CƠ BẢN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2017 BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH NGUYỄN NGỌC CẨM TRÚC XÂY DỰNG VÀ ĐÁNH GIÁ PHẦN MỀM HỖ TRỢ VIỆC ƯỚC TÍNH CÁC THƠNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC - DƯỢC LỰC HỌC CƠ BẢN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Chuyên ngành: Dược lý – Dược lâm sàng Mã số: 60720405 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Huỳnh Ngọc Trinh THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2017 ii LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa công bố cơng trình khác NGUYỄN NGỌC CẨM TRÚC iii MỤC LỤC Trang CHƯƠNG ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 2.1 MỘT SỐ KHÁI NIỆM LIÊN QUAN ĐẾN DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ DƯỢC LỰC HỌC 2.1.1 Dược động học 2.1.2 Dược lực học 2.2 QUÁ TRÌNH NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN THUỐC MỚI 2.2.1 Các giai đoạn trình nghiên cứu phát triển thuốc 2.2.2 Vai trò nghiên cứu dược động học – dược lực học nghiên cứu phát triển thuốc 2.3 CÁC PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU DƯỢC ĐỘNG HỌC-DƯỢC LỰC HỌC 2.3.1 Phân loại mục tiêu nghiên cứu dược động học-dược lực học 2.3.2 Các nghiên cứu dược động học-dược lực học 2.4 MỘT SỐ THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC CƠ BẢN 2.4.1 Thông số AUC (Area Under the Curve) 2.4.2 Nồng độ Cmax - Thời gian Tmax 10 2.4.3 Sinh khả dụng (Bioavailability – BA) 10 2.4.4 Thời gian bán thải T1/2 (Time of half-life) số tốc độ thải trừ ke (Elimination rate Constant) 10 2.4.5 Thể tích phân phố Vd (Volume of distribution) 11 2.4.6 Độ thải Cltotal (Total Clearance) 11 2.5 MỘT SỐ THƠNG SỐ DƯỢC LỰC HỌC CƠ BẢN 12 2.5.1 Thơng số LD50 (Lethal Dose) 12 2.5.2 Thông số ED50 (Effective Dose) 14 2.5.3 Thông số EC50 (Effective Concentration) - Thông số IC50 (Inhibitor Concentration) 15 2.6 MƠ HÌNH PHÂN TÍCH DƯỢC ĐỘNG HỌC DỰA VÀO NGĂN ĐỘNG HỌC 16 iv 2.6.1 Mơ hình phân tích dược động học khơng ngăn (Non-Compartmental Analysis) 16 2.6.2 Mơ hình phân tích dược động học nhiều ngăn (Multiple Compartmental Analysis) 16 2.7 MỘT SỐ PHẦN MỀM CÓ LIÊN QUAN 21 2.8 YÊU CẦU KỸ THUẬT VÀ ĐÁNH GIÁ PHẦN MỀM 22 2.8.1 Định nghĩa phần mềm theo FDA 22 2.8.2 Khái niệm đánh giá phần mềm ngành Dược 23 2.8.3 Yêu cầu kỹ thuật phần mềm 23 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG & PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 3.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 24 3.2 NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 3.2.1 Đề xuất nghiên cứu xây dựng yêu cầu kỹ thuật thông số PK/PD dựa liệu thực nghiệm 24 3.2.2 Đề xuất nghiên cứu xây dựng yêu cầu kỹ thuật thông số PK dựa mơ hình dược động học 25 3.2.3 Xây dựng giao diện bước xử lý cho việc thiết kế phần mềm 26 3.2.4 Đánh giá tính xác giải pháp phần mềm đề xuất dựa vào liệu công bố 27 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 30 4.1 ĐỀ XUẤT NGHIÊN CỨU VÀ XÂY DỰNG YÊU CẦU KỸ THUẬT CÁC THÔNG SỐ PK/PD CƠ BẢN TỪ THỰC NGHIỆM TRONG NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN THUỐC 30 4.1.1 Đề xuất thông số PK/PD dựa vào hướng nghiên cứu 30 4.1.2 Xây dựng yêu cầu kỹ thuật dựa vào cơng thức tốn học phương pháp tính tốn thông số dược động – dược lực học 32 4.2 ĐỀ XUẤT NGHIÊN CỨU VÀ XÂY DỰNG YÊU CẦU KỸ THUẬT CÁC THÔNG SỐ PK CƠ BẢN DỰA VÀO MƠ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC 39 4.2.1 Đề xuất nghiên cứu thông số PK dựa vào mơ hình phân tích dược động học 39 v 4.2.2 Xây dựng yêu cầu kỹ thuật thông số PK dựa vào mơ hình phân tích ngăn động học 43 4.3 XÂY DỰNG GIAO DIỆN VÀ CÁC BƯỚC XỬ LÝ CHO VIỆC THIẾT KẾ PHẦN MỀM PKPD ANALYSIS 60 4.4 ĐÁNH GIÁ TÍNH CHÍNH XÁC CỦA GIẢI PHÁP PHẦN MỀM ĐƯỢC ĐỀ XUẤT DỰA VÀO DỮ LIỆU ĐÃ CÔNG BỐ 68 4.4.1 Đánh giá kết phần mềm trường hợp liệu NCA 68 4.4.2 Đánh giá kết phần mềm trường hợp MCA – IV Bolus 75 4.4.3 Đánh giá kết phần mềm trường hợp MCA – PO/Extravascular 78 4.4.4 Đánh giá kết phần mềm lựa chọn vá áp dụng mơ hình dược động học thích hợp 79 4.4.5 Đánh giá kết phần mềm trường hợp thông số LD50 82 4.4.6 Đánh giá kết phần mềm trường hợp thông số IC50 83 4.5 BÀN LUẬN 85 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 87 TÀI LIỆU THAM KHẢO vi DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt AUC Area Under the Curve Diện tích đường cong BA Bioavailability Sinh khả dụng Cp Plasma Concentration Nồng độ huyết tương Cpss Plasma Concentration at steady state Nồng độ huyết tương tại trạng thái cân EC Effective Concentration Nồng độ hiệu ED Effective Dose Liều hiệu IC Inhibitor Concentration Nồng độ ức chế LD Lethal Dose Liều gây chết MCA Multiple Compartmental Analysis Mơ hình phân tích dược động học nhiều ngăn MRT Mean Residence Time Thời gian lưu NCA Non-Compartmental Analysis Mơ hình phân tích dược động học không ngăn PD Pharmacodynamics Dược lực học PK Pharmacokinetics Dược động học S Salt factor Yếu tố muối dạng thuốc URS User Requirements Specification Yêu cầu kỹ thuật người sử dụng Vd Volume of distribution Thể tích phân bố Vdss Volume of distribution at steady state Thể tích phân bố trạng thái cân vii DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 2.1 Các thông số dược động học ngăn 17 Bảng 2.2 Các thông số dược động học hai ngăn 19 Bảng 2.3 Các thông số dược động học ba ngăn 20 Bảng 4.1 Bảng nhập số liệu để xác định LD50 36 Bảng 4.2 Bảng nhập số liệu để xác định ED50 38 Bảng 4.3 So sánh kết dự đoán thông số phần mềm Kinetica, WinNonlin phần mềm nghiên cứu cho axit Lipoic PO liều 500 mg dạng Racemic 69 Bảng 4.4 So sánh kết dự đoán phần mềm cho thông số Cmax, Tmax, T1/2, ke, AUC cho axit Lipoic PO liều 500 mg dạng Racemic 70 Bảng 4.5 So sánh kết dự đốn phần mềm cho thơng số AUMC, MRT, Cl/F, Vz/F, Vdss/F cho axit Lipoic PO liều 500 mg dạng Racemic 71 Bảng 4.6 So sánh kết dự đốn thơng số phần mềm Kinetica, WinNonlin phần mềm nghiên cứu cho axit Lipoic PO liều 500 mg dạng R 72 Bảng 4.7 So sánh kết dự đoán phần mềm cho thông số Cmax, Tmax, T1/2, ke, AUC cho axit Lipoic PO liều 500 mg dạng R 73 Bảng 4.8 So sánh kết dự đoán phần mềm cho thông số AUMC, MRT, Cl/F, Vz/F, Vdss/F cho axit Lipoic PO liều 500 mg dạng R 74 Bảng 4.9 So sánh kết dự đốn thơng số PK từ phần mềm PKPD Analysis nghiên cứu Reilly trường hợp IV Bolus - ngăn 76 Bảng 4.10 So sánh kết dự đốn thơng số PK từ phần mềm PKPD Analysis nghiên cứu Reilly trường hợp IV Bolus - ngăn 76 Bảng 4.11 So sánh kết dự đốn thơng số PK từ phần mềm PKPD Analysis nghiên cứu Reilly trường hợp IV Bolus - ngăn 77 Bảng 4.12 So sánh kết dự đốn thơng số PK từ phần mềm PKPD Analysis nghiên cứu Kasiwong trường hợp ngăn 78 Bảng 4.13 So sánh kết dự đốn thơng số PK từ phần mềm PKPD Analysis nghiên cứu Ball trường hợp PO - ngăn 79 Bảng 4.14 Bảng số liệu nồng độ thuốc/huyết tương dự đốn dựa vào mơ hình dược động học nhiều ngăn 81 Bảng 4.15 So sánh nồng độ dự đốn dựa theo mơ hình ngăn động học khác từ phần mềm PKPD Analysis nghiên cứu Reilly 81 viii Bảng 4.16 So sánh kết dự đốn mơ hình ngăn động học thích hợp từ phần mềm PKPD Analysis nghiên cứu Reilly 82 Bảng 4.17 So sánh kết LD50 từ phần mềm PKPD Analysis nghiên cứu tá dược liposome sản phẩm liposome paclitaxel 82 Bảng 4.18 So sánh kết IC50 từ phần mềm PKPD Analysis nghiên cứu trước 84 ix DANH MỤC CÁC HÌNH Trang Sơ đồ 4.1 Định hướng áp dụng thông số PK/PD dựa vào liệu thực nghiệm nghiên cứu phát triển thuốc 31 Sơ đồ 4.2 Định hướng phương pháp ước tính thơng số PK 41 Sơ đồ 4.3 Định hướng phương pháp dự đoán nồng độ thuốc huyết tương sử dụng IV infusion 42 Hình 2.1 Minh họa giai đoạn trình khám phá phát triển thuốc Hình 2.2 Minh họa thông số AUC theo hai đường dùng khác IV PO Hình 2.3 Minh họa thơng số T1/2 Hình 2.4 Minh họa thơng số LD50 11 13 Hình 2.5 Minh họa thơng số ED50 14 Hình 2.6 Minh họa thơng số IC50 15 Hình 2.7 Mơ hình dược động học ngăn 17 Hình 2.8 Đường biểu diễn nồng độ thuốc/huyết tương theo thời gian mơ hình dược động học ngăn IV bolus 18 Hình 2.9 Mơ hình dược động học hai ngăn 18 Hình 2.10 Đường biểu diễn nồng độ thuốc/huyết tương theo thời gian mơ hình dược động học hai ngăn IV bolus 19 Hình 2.11 Mơ hình dược động học ba ngăn 20 Hình 2.12 Đường biểu diễn nồng độ thuốc/huyết tương theo thời gian mơ hình dược động học ba ngăn IV bolus 21 Hình 4.1 Mơ hình dược động học PO ngăn 52 Hình 4.2 Đường biểu diễn nồng độ thuốc/máu theo thời gian mô hình dược động học PO ngăn 52 Hình 4.3 Minh họa thời gian trễ tlag 53 Hình 4.4 Mơ hình dược động học IV tiêm truyền ngăn 57 Hình 4.5 Đường biểu diễn nồng độ thuốc/huyết tương theo thời gian trongmơ hình dược động học IV infusion 58 Hình 4.6 Đường biểu diễn nồng độ thuốc/huyết tương theo thời gian mơ hình dược động học loading dose + IV infusion 59 Hình 4.7 Minh họa chức phần mềm 61 Hình 4.8 Giao diện tính tốn thơng số AUC 61 86 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ Đề tài thực mục tiêu đề ra: Đề xuất nghiên cứu xây dựng yêu cầu kỹ thuật thông số PK/PD dựa vào liệu thực nghiệm Đề xuất nghiên cứu tính tốn thơng số PK/PD dựa vào mơ hình dược động học Xây dựng giao diện bước xử lý cho việc thiết kế phần mềm PKPD Analysis Đánh giá giải pháp phần mềm đề xuất dựa vào liệu công bố Đề tài đề xuất định hướng cụ thể việc áp dụng dự đốn thơng số theo hướng nghiên cứu thuốc khác nhau, bao gồm: - Các thông số PK/PD dựa vào hướng nghiên cứu cụ thể hay yêu cầu người sử dụng - Các thông số PK dựa vào mơ hình phân tích ngăn dược động học MCA (multiple compartments analysis) NCA (non-compartment analysis) - Định hướng phương pháp dự đoán nồng độ thuốc huyết tương sử dụng IV infusion - Lựa chọn mơ hình dược động học thích hợp cho liệu thực nghiệm cụ thể Dựa vào định hướng đề xuất, phần mềm PKPD Analysis xây dựng nhằm ước tính thơng số PK/PD dựa vào liệu thực nghiệm Kết phần mềm phân tích dự đốn khoảng 30 thơng số PK/PD 11 mơ hình phân tích dược động học khác bao gồm: Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn 87 - Các thơng số PK: AUC, T1/2, T1/2, T1/2, Vd, V1, V2, Cltotal, Clr, Cmax –Tmax, F, F’, ka, ke, , , , hệ số (I, A, B, C), k12, k21, k13, k31, k10, MRT … - Các thông số PD: LD50, IC50, EC50, ED50 - Mơ hình phân tích NCA-IV Bolus - Mơ hình phân tích NCA-PO - Mơ hình phân tích MCA-IV Bolus One Compartment - Mơ hình phân tích MCA-IV Bolus Two Compartment - Mơ hình phân tích MCA-IV Bolus Three Compartment - Mơ hình phân tích MCA-PO/Extravascular One Compartment - Mơ hình phân tích MCA-PO/Extravascular Two Compartment - Mơ hình phân tích MCA-IV Infusion One Compartment - Mơ hình phân tích MCA-PO/Extravascular One Compartment - Mơ hình Select fitted model IV Bolus - Mơ hình Select fitted model PO Để đánh giá thêm tính xác biểu thức sử dụng phần mềm đề tài tiếp tục tiến hành so sánh kết dự đoán từ phần mềm PKPD Analysis với kết nghiên cứu cơng bố tạp chí khác Tương lai, phần mềm phát triển thêm nhiều mơ hình tích hợp PK/PD ứng dụng thực tế dược lâm sàng để xác định thông số PK/PD khác (ví dụ: kháng sinh với thơng số AUC/MIC, Cmax/MIC, T>MIC) dự đoán nồng độ thuốc máu số thuốc cụ thể (các thuốc có giới hạn trị liệu hẹp) thời điểm mà chưa khảo sát Sau thời gian phần mềm vận hành thực tế lĩnh vực nghiên cứu dược động học – dược lực học, nhờ góp ý chuyên gia người sử dụng, phần mềm PKPD Analysis hoàn thiện nâng cấp Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn 88 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] Thiều Đặng Thúy An (2015), Khảo sát độc tính cấp tác động kháng khối u Liposome Paclitaxel mơ hình chuột nhắt trắng, Luận văn Thạc sĩ dược học, Khoa Dược, Đại học Y Dược TP HCM Bộ Y tế (1996), Quy chế đánh giá tính an tồn hiệu lực thuốc cổ truyền, Quyết định số 371/BYT-QĐ, ngày 12 tháng năm 1996 Đỗ Trung Đàm (1996), Phương pháp xác định độc tính cấp thuốc, NXB Y Học Hà Nội Mai Thị Thùy Diễm (2017), Khảo sát độc tính cấp tác động hướng sinh dục nam phối hợp cao Dâm dương hoắc Bá bệnh, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học, Khoa Dược, Đại học Y Dược TP HCM Nguyễn Thị Ngọc Dung (2014), Nghiên cứu tác dụng phịng ngừa điều trị phì đại tuyến tiền liệt lành tính cao phân đoạn giàu flavonoid, saponin kim tiền thảo desmodium styracifolium, Luận văn Thạc sĩ dược học, Khoa Dược, Đại học Y Dược TP HCM Phạm Quỳnh Hương (2016), Đánh giá tác động chống oxy hóa định lượng polyphenol tồn phần dịch chiết Tía tơ, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học, Khoa Dược, Đại học Y Dược TP HCM Hoàng Thị Kim Huyền, Brouwers J.R.B.J (2012), Dược lâm sàngNhững nghuyên lý sử dụng thuốc điều trị, Vol 1, Nhà xuất Y Học, 13-25 Đỗ Thị Phương Khanh (2014), Khảo sát tác dụng chống oxy hóa ức chế men tyrosinase in vitro cao chiết cồn từ số dược liệu, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học, Khoa Dược, Đại học Y Dược TP HCM Võ Hồng Quyên Linh (2015), Tổng hợp khảo sát độc tính cấp, độc tính bán trường diễn dẫn xuất Theophyllin: Acefyllin, Doxophyllin 8-Clorotheophyllin tổng hợp nước, Luận văn Thạc sĩ dược học, Khoa Dược, Đại học Dược TP HCM Nguyễn Thị Thiên Lý (2017), Khảo sát hoạt tính chống oxi hóa, độc tế bào ung thư vú người, kháng viêm cao chiết Khổ sâm, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học, Khoa Dược, Đại học Y Dược TP HCM Mai Phương Mai (2015), Dược động học đại cương, Nhà xuất Y học, 9-25 Lê Quan Nghiệm (2007), Sinh dược học hệ thống trị liệu mới, Nhà xuất Y học, 14-25 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn 89 [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] Phạm Bình Bảo Ngọc (2017), Đề xuất yêu cầu kỹ thuật đánh giá phần mềm phân tích sử dụng thuốc, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học, Khoa Dược, Đại học Y Dược TP HCM Trương Lê Thùy Nguyên (2015), Khảo sát tác động ức chế 5αReductase In Vitro cao toàn phần cao phân đoạn từ cao Kim Tiền Thảo, Khoa Dược, Đại học Dược TP HCM Nguyễn Minh Phúc (2015), So sánh phân bố paclitaxel chế phẩm nghiên cứu ngoại nhập huyết tương số mô chuột, Luận văn Thạc sĩ dược học, Khoa Dược, Đại học Y Dược TP HCM Lê Phan Xuân Quyên (2014), Khảo sát tác động phòng ngừa điều trị cao phân đoạn Kim tiền mơ hình mơ phì đại tuyến tiền liệt lành tính testosteron kết hợp phenylephrine, Luận văn Thạc sĩ dược học, Khoa Dược, Đại học Y Dược TP HCM Lê Minh Trí, Huỳnh Thị Ngọc Phương (2011), Hóa dược, Nhà xuất Giáo dục Việt Nam, 16-45 Huỳnh Ngọc Trinh, Lê Thị Hoài Thảo, Huỳnh Thị Ngọc Phương (2017), "Ứng dụng phản ứng ellman đánh giá hoạt tính kháng acetylcholinestearase in vitro số dẫn chất hydrazon muối pyridium hydrazon", Tạp chí Dược học Ball, A., Fox, C., Ball, M., Brown, I., Willis, J (1986), "Pharmacokinetics of oral ciprofloxacin, 100 mg single dose, in volunteers and elderly patients", Journal of Antimicrobial Chemotherapy 17(5), 629-635 Bauer, L A (2008), Applied clinical pharmacokinetic, 2nd McGrawHill Medical, US Bonate, P L., Steimer, J.-L X (2011), Pharmacokineticpharmacodynamic modeling and simulation, Springer Science, Business Media, USA, 233-234 Bruchhausen, F v (1999), Hagers handbuch der pharmazeutischen praxis, Springer-Verlag Brunton, L., Chabner, B A., Knollman, B (2010), Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th, ed, McGraw-Hill, New York Carlson, D A., Smith, A R., Fischer, S J., Young, K L., Packer, L (2007), "The plasma pharmacokinetics of R-(+)-lipoic acid administered as sodium R-(+)-lipoate to healthy human subjects", Alternative Medicine Review 12(4), 343 Derendorf, H., Lesko, L J., Chaikin, P., Colburn, W A., Lee, P., Miller, R., Powell, R., Rhodes, G., Stanski, D., Venitz, J (2000), Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn 90 [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] "Pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling in drug research and development", The Journal of Clinical Pharmacology 40(12), 13991418 Dhillon, S., Kostrzewski, A (2006), Clinical pharmacokinetics, Pharmaceutical Press FDA (2002), General principles of software validation; final guidance for industry and FDA staff, Food and Drug Administration GAMP Ispe (2008), A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems –applying management based on the business process, International society for pharmaceutical engineering (ISPE) Hau, J., Schapiro, S J (2002), Handbook of laboratory animal science: essential principles and practices, Vol 1, CRC press Hedaya, M A (2012), Basic pharmacokinetics, Second, CRC Press, 309-338 Hermann, R., Niebch, G., Borbe, H., Fieger-Büschges, H., Ruus, P., Nowak, H., Riethmüller-Winzen, H., Peukert, M., Blume, H (1996), "Enantioselective pharmacokinetics and bioavailability of different racemic α-lipoic acid formulations in healthy volunteers", European journal of pharmaceutical sciences 4(3), 167-174 ISO-14598-1 (1999), Information technology–software product evaluation–part 1: General overview, ISO Standard Kallen, A X (2007), Computational pharmacokinetics, Chapman & Hall/CRC Press Karnpracha, C (2013), Comparison of pharmacokinetic data analysis with two competing pharmacokinetic software program, Doctoral dissertation, College of Pharmacy, Oregon State University Kasiwong, S (1997), Pharmacokinetics of ampicillin, gentamicin, amikacin, and omeprazole in llamas, Doctoral dissertation, College of Pharmacy, Oregon State University Keith, D J., Butler, J A., Bemer, B., Dixon, B., Johnson, S., Garrard, M., Sudakin, D L., Christensen, J M., Pereira, C., Hagen, T M (2012), "Age and gender dependent bioavailability of R-and R, S-αlipoic acid: a pilot study", Pharmacological research 66(3), 199-206 Knollman, B., Chabner, B., Brunton, L (2011), Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics, New York: McGraw-Hill Medical, US Lavé, T., Parrott, N., Grimm, H., Fleury, A., Reddy, M (2007), "Challenges and opportunities with modelling and simulation in drug discovery and drug development", Xenobiotica 37(10-11), 1295-1310 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn 91 [39] [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47] [48] [49] Mohan, C., Long, K D., Mutneja, M (2013), An Introduction to Inhibitors and Their Biological Applications, Merck Millipore Bioscience Pilari, S (2011), Novel approaches to mechanistic pharmacokinetic/ pharmacodynamic modeling, Doctoral dissertation, Freie Universität Berlin Reilly, R M (2013), The Fundamental Principles of Compartmental Pharmacokinetics Illustrated by Radiopharmaceuticals Commonly Used in Nuclear Medicine, Health Sciences Center, University of New Mexico Reilly, R M (2013), The Fundamental Principles of Compartmental Pharmacokinetics Illustrated by Radiopharmaceuticals Commonly Used in Nuclear Medicine, Health Sciences Center, University of New Mexico Rosenbaum, S E (2016), Basic pharmacokinetics and pharmacodynamics: An integrated textbook and computer simulations, John Wiley & Sons Inc., New Jersey Seeland, S (2013), How in vitro alterations in cellular energy pathways can overcome obstacles in drug research, University of Mannheim Teichert, J., Hermann, R., Ruus, P., Preiss, R (2003), "Plasma Kinetics, Metabolism, and Urinary Excretion of Alpha‐Lipoic Acid following Oral Administration in Healthy Volunteers", The Journal of Clinical Pharmacology 43(11), 1257-1267 Teichert, J., Tuemmers, T., Achenbach, H., Preiss, C., Hermann, R., Ruus, P., Preiss, R (2005), "Pharmacokinetics of Alpha‐Lipoic Acid in Subjects With Severe Kidney Damage and End‐Stage Renal Disease", The Journal of Clinical Pharmacology 45(3), 313-328 Testa, B., Krämer, S D., Wunderli-Allenspach, H., Folkers, G (2006), "Pharmacokinetic Profiling in Drug Research", Zurich: Verlag Helvetica Chimica Acta, 79-92 Yadav, V., Marracci, G H., Munar, M Y., Cherala, G., Stuber, L E., Alvarez, L., Shinto, L., Koop, D R., Bourdette, D N (2010), "Pharmacokinetic study of lipoic acid in multiple sclerosis: comparing mice and human pharmacokinetic parameters", Multiple Sclerosis Journal 16(4), 387-397 Zicker, S C., Avila, A., Joshi, D K., Gross, K L (2010), "Pharmacokinetics of orally administered DL-α-lipoic acid in dogs", American journal of veterinary research 71(11), 1377-1383 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn 92 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn PHỤ LỤC Một số thiết kế giao diện phần mềm MS Powerpoint bước xử lý chi tiết MS Excel MCA- IV Bolus One Compartment MCA- IV Bolus Two Compartment Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn MCA- IV Bolus Three Compartment MCA- PO One Compartment Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn MCA- PO Two Compartment MCA- IV Infusion One Compartment Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn NCA- IV Bolus NCA- PO Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn NCA- IV Infusion Select Fitted model – IV Bolus Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn Select Fitted model – PO Bioavailability Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn Renal Clearance Các thơng số PD Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn Inhibitor Concentration IC50 Effective Concentration EC50 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn ... DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 2.1 Các thông số dược động học ngăn 17 Bảng 2.2 Các thông số dược động học hai ngăn 19 Bảng 2.3 Các thông số dược động học ba ngăn 20 Bảng 4.1 Bảng nhập số liệu để...BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH NGUYỄN NGỌC CẨM TRÚC XÂY DỰNG VÀ ĐÁNH GIÁ PHẦN MỀM HỖ TRỢ VIỆC ƯỚC TÍNH CÁC THƠNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC - DƯỢC LỰC HỌC CƠ BẢN LUẬN VĂN... thuật dựa vào cơng thức tốn học phương pháp tính tốn thơng số dược động – dược lực học 32 4.2 ĐỀ XUẤT NGHIÊN CỨU VÀ XÂY DỰNG YÊU CẦU KỸ THUẬT CÁC THƠNG SỐ PK CƠ BẢN DỰA VÀO MƠ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC 39