Tạp chí Hô hấp: Số 16/2018 trình bày các nội dung chính sau: Kiểm soát hen hoàn toàn, nhiễm khuẩn phổi mạn tính trong hen, hen không dị ứng ở trẻ em, kháng sinh trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, dấu ấn sinh học hô hấp trong theo dõi và điều trị COPD, sử dụng thuốc kháng thụ thể Leukotriene trong kiểm soát hen phế quản,... Mời các bạn cùng tham khảo để nắm nội dung chi tiết.
HỘI LAO VÀ BỆNH PHỔI VIỆT NAM VĂN PHÒNG ĐẠI DIỆN TẠI CẦN THƠ VĂN PHÒNG ĐẠI DIỆN TẠI HẢI PHỊNG HƠ HẤP Số 16 (năm thứ 5): Chun đề TIẾP CẬN ĐIỀU TRỊ HEN, COPD TỪ KIỂU HÌNH TÀI LIỆU PHÁT HÀNH HÀNG QUÝ DÀNH CHO HỘI VIÊN HỘI LAO VÀ BỆNH PHỔI VIỆT NAM 2018 Nội dung số 16 (2018) Lời giới thiệu (1) PGS.TS.BS Đinh Ngọc Sỹ Tổng quan: Kiểm sốt hen hồn tồn: nên hay khơng nên ngưng ICS (2) ThS.BS Nguyễn Như Vinh Chịu trách nhiệm nội dung NGUYỄN VĂN THÀNH Thiết kế trình bày bìa CƠNG TY TNHH TRUYỀN THƠNG VÀ XUẤT BẢN Y HỌC Sửa in NGUYỄN VĂN THÀNH Tổng quan: ACO Hen hay COPD hay hai? (13) BSCK II Lương Võ Quang Đăng Tổng quan: Nhiễm khuẩn phổi mạn tính Hen, COPD vai trị kháng sinh (21) TS.BS Nguyễn Văn Thành Tổng quan: Hen không dị ứng trẻ em (31) TS.BS Trần Anh Tuấn Tổng quan: Kháng sinh đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính: Từ liệu nghiên cứu tới hướng dẫn chẩn đoán điều trị (37) PGS.TS.BS Nguyễn Thanh Hồi Hướng dẫn thực hành: Dấu ấn sinh học hô hấp theo dõi điều trị COPD (43) BS Nguyễn Minh Sang Hướng dẫn thực hành: Sử dụng thuốc kháng thụ thể Leukotriene kiểm soát hen phế quản (50) TS.BS Võ Phạm Minh Thư Hướng dẫn thực hành: Thuốc dãn phế quản điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính dự phịng đợt cấp (56) ThS.BS Vũ văn Thành Hướng dẫn thực hành: Kiểu hình khí phế thũng bệnh nhân COPD: Từ chẩn đốn đến điều trị (62) TS.BS Nguyễn Văn Thọ () Được TCHH chọn có chất lượng cao Đề cương nghiên cứu: In 700 cuốn, khổ 19 x 26,5cm Công ty TNHH In Quang Minh Đc: Số 418 Đường Bạch Mai, P Trương Định, Q Hai Bà Trưng, Hà Nội Quyết định xuất số In xong nộp lưu chiểu quý III năm 2018 Thực trạng quản lý điều trị hen, COPD Việt Nam (69) ThS.BS Cao Thị Mỹ Thúy Đại diện Ban chủ nhiệm đề tài nghiên cứu R-ENHACE Dịch: Asthma and cigarette smoking Eur Respir J 2004; 24: 822–833 N.C Thomson et al (75) Người dịch: ThS.BS Huỳnh Anh Tuấn Thông tin - thông báo Nội dung số 16 tải lên mạng, trang web: www.hoitho-cuocsong.org.vn/cantho Lời giới thiệu Bạn đọc thân mến, Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Hen phế quản hai bệnh mạn tính phổ biến nhất, gây tác hại nặng nề thu hút quan tâm nhiều bác sĩ thực hành chun ngành hơ hấp Ở cấp độ tồn cầu, năm hướng dẫn quản lý bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính - GOLD (Global Initiative For Chronic Obstructive Lung Disease) hen - GINA (Global Initiative for Asthma) cập nhật Ở cấp độ quốc gia, nhiều sách hướng dẫn xuất bản, cập nhật thơng tin mới, phù hợp với tình hình thực hành quản lý bệnh nước Bên cạnh đó, hội y học chuyên ngành đưa khuyến cáo, nội dung mang tính thực hành cao nhằm giúp thầy thuốc lâm sàng tiếp cận cách nhanh nhất, giải tình hay gặp thực hành lâm sàng, với loại hình người bệnh cách phù hợp Tạp chí Hơ hấp Hội Lao Bệnh phổi Việt Nam, phát hành số 16 với chủ đề TIẾP CẬN ĐIỀU TRỊ HEN, COPD TỪ KIỂU HÌNH lần mang đến với bạn đọc thông tin nhất, quan điểm quản lí bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính sau đợt cấp, sớm có thể; Những nhận định chồng lấp hen COPD hay bệnh cảnh riêng có?; Cách tiếp cận người bệnh từ góc nhìn bệnh học cá thể, phát huy tư sáng tạo, tìm tịi thầy thuốc lâm sàng mà khơng máy móc dập khn; Hướng dẫn sử dụng tiến khoa học y học phục vụ chẩn đoán điều trị hen COPD, bên cạnh nghiên cứu triển khai thực tế Việt Nam Tạp chí Hơ hấp Hội Lao Bệnh phổi Việt Nam số 16, phát hành với liên kết Văn phòng Đại diện Cần Thơ Văn phòng Đại diện Hải Phòng vừa thành lập, đánh dấu bước quan trọng tầm nhìn hợp tác phát triển lợi ích cộng đồng Hội Tạp chí Hơ hấp người bạn đồng hành với thầy thuốc từ năm 2014 tới nay, đặn “tằm nhả tơ”, chắn mang đến cho bạn đọc thơng tin hữu ích đáng quan tâm lĩnh vực chuyên ngành lao bệnh phổi Trân trọng giới thiệu bạn đọc! PGS.TS.BS Đinh Ngọc Sỹ PCT Tổng Hội Y học Việt Nam Tổng quan KIỂM SỐT HEN HỒN TỒN: NÊN HAY KHÔNG NÊN NGƯNG ICS ThS.BS NGUYỄN NHƯ VINH Trung tâm Đào tạo Bác Sĩ Gia Đình, Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh Khoa Thăm Dị Chức Năng Hơ Hấp, Bệnh viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh BS TRẦN QUỐC TÀI Khoa Thăm Dò Chức Năng Hô Hấp, Bệnh viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh GIỚI THIỆU Hiện việc điều trị hen đạt nhiều thành cơng đáng kể có nhiều loại thuốc điều trị hen an toàn hiệu có hướng dẫn có tính đồng thuận cao mang tính tồn cầu GINA (1) Tuy nhiên, tỷ lệ hen kiểm sốt cịn thấp mà việc sử dụng thuốc khơng liều lượng (thấp mức cần thiết) không đủ thời gian (ngưng sớm thuốc điều trị) ngun nhân khơng nhỏ Corticoid dạng hít (ICS) thuốc dãn phế quản tác dụng dài loại kích thích thụ thể beta (LABA) có lợi ích khơng thể bàn cãi kiểm soát bệnh hen tác dụng phụ lâu dài loại thuốc quan ngại sử dụng thời gian dài Do vậy, sử dụng nhóm thuốc cho có hiệu mà gây tác dụng phụ điều mà thầy thuốc mong đợi Với cách điều trị hen theo hướng dẫn nay, bệnh nhân hen đạt kiểm sốt hen mức điều trị thời gian tháng giảm mức điều trị hay gọi xuống bậc để tránh tác dụng phụ Nếu thuận lợi, bệnh nhân giảm đến liều thuốc điều trị trì ngày bên cạnh thuốc cắt theo nhu cầu Với chứng có, thuốc trì thấp mà có hiệu cao ICS liều thấp thường nhát hít ngày (vì khơng thể hít với liều thấp nhát hít ngày) Khi bệnh nhân đạt đến liều thấp (1 nhát hít ICS ngày) việc tiếp tục trì liều thuốc lâu dài (suốt đời) hay ngưng hẳn ICS hay chuyển qua cách điều trị để vừa đạt mục tiêu kiểm soát hiệu bệnh hen vừa tránh tác dụng phụ điều nhiều băn khoăn cho bác sĩ lâm sàng Bài viết trình bày chứng có cho cách lựa chọn giai đoạn hậu liều ICS thấp hiệu CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ HEN NAY HIỆN NAY THEO GINA Hiện GINA (1) xem hướng dẫn quản lý hen mang tính toàn cầu phiên hướng dẫn quản lý hen mang tính quốc gia Hội Hơ hấp Việt Nam hay Hội Lao Bệnh phổi Việt Nam tham khảo chủ yếu tài liệu Hen quản lý theo mơ hình dựa vào mức kiểm soát (xem bảng 1) nghĩa hen chưa kiểm sốt điều trị tăng cường để giúp đạt kiểm sốt cịn hen kiểm sốt tốt giảm mức điều trị cách từ từ bước để vừa không làm kiểm soát hen vừa giảm thiểu nguy tác dụng phụ thuốc Hô hấp số 16/2018 Tổng quan Bảng Đánh giá kiểm soát hen người lớn, thiếu niên trẻ 6-11 tuổi (1) Trong tuần qua, bệnh nhân có Kiểm sốt tốt Kiểm sốt phần Khơng kiểm sốt Khơng có tiêu chuẩn 1-2 tiêu chuẩn 3-4 tiêu chuẩn Triệu chứng ban ngày lần/tuần? Thức giấc hen? Cần dùng thuốc cắt triệu chứng hen (trừ EIB) lần/tuần? Giới hạn hoạt động hen? EIB: exercise-induced bronchospasm: co thắt phế quản gắng sức Mức điều trị GINA (1) đề xuất thành bước theo thứ tự ngày nặng dần mô tả bảng bên cạnh thuốc cắt (hàng cuối cùng) có lựa chọn điều trị trì cho bước điều trị có lựa chọn ưu tiên lựa chọn thay lựa chọn ưu tiên không áp dụng Bảng Tiếp cận bước điều trị hen theo GINA (1) Bước Thuốc kiểm soát ưu tiên Bước Liều thấp ICS Bước Liều thấp ICS/LABA Bước Liều trung bình/cao ICS/LABA Bước Bổ sung: - Tiotropium, - Omalizumab, - Mepolizumab Thuốc kiểm Cân nhắc - Kháng Leukotriene - Liều trung bình/cao sốt thay ICS liều thấp (LTRA) ICS - Theophylline liều thấp - Liều thấp ICS + LTRA (hoặc + Theophylline) Thuốc cắt SABA - Tiotropium - Liều cao ICS+LTRA (hoặc + Theophylline) Bổ sung Corticosteroid uống liều thấp SABA cần hay liều thấp ICS/formoterol Trong bước điều trị này, có bước có lựa chọn trì khơng điều trị trì điều trị trì với ICS liều thấp Bốn bước lại phải điều trì ngày bên cạnh thuốc cắt cần Tùy vào mức độ triệu chứng nguy vào đợt cấp mà bệnh nhân lựa chọn điều trị ban đầu (thường bước hay 3) sau hiệu chỉnh điều trị sau thời gian dựa vào mức kiểm sốt Khi bệnh nhân có hen khơng kiểm sốt tốt việc tăng bước điều trị xem xét yếu tố khác việc tuân thủ điều trị, kỹ thuật dùng thuốc hay việc tránh yếu tố nguy xem xét giải Khi bệnh nhân có hen kiểm sốt tốt trì tình trạng kiểm sốt hen tốt tháng việc xem xét giảm bước điều Hơ hấp số 16/2018 Bổ sung: trị đặt Nếu thuận lợi, bệnh nhân giảm bước điều trị liều trì thấp Nếu sử dụng ICS liều trì thấp nhát xịt (hàm lượng thấp 50 mcg fluticasone hay 100 mcg budesonide nước hay 125 mcg fluticasone Việt Nam) mà hen ổn định việc ngưng ICS nên đặt Phần thảo luận lý phải xem xét ngưng hẳn ICS ngưng hẳn hay khơng? TẠI SAO PHẢI XEM XÉT CĨ NÊN NGƯNG ICS HỒN TỒN HAY KHƠNG? ICS thuốc có vai trò trung tâm tất bước điều trị hen mà GINA khuyến cáo ICS chứng minh an toàn điều trị hen cho người lớn, trẻ em Tổng quan chí phụ nữ có thai tác dụng lâu dài phải dùng dài hạn đặc biệt phải dùng liều trung bình-cao nỗi lo lắng chưa có lời giải đáp thỏa đáng Ở trẻ em, ICS hen không điều trị có liên quan tới suy giảm tốc độ phát triển thể lực trẻ Tuy nhiên, ảnh hưởng nặng gặp trường hợp hen nặng Trẻ bị hen điều trị ICS trưởng thành có chiều cao thấp 1,2 cm so với trẻ hen khơng điều trị ICS (2) ICS cịn ảnh hưởng lên chức trục hạ đồi-tuyến yên-thượng thận, ảnh hưởng không thường gặp thường mức nhận biết lâm sàng Đối với bệnh nhân dùng liều ICS giới hạn khuyến cáo, nguy ức chế tuyến thượng thận có triệu chứng hay suy thượng thận cấp nhỏ (3-9) ICS làm tăng áp lực nhãn cầu đẩy nhanh hình thành đục thủy tinh thể (10-20) Phần lớn nghiên cứu liều ICS tương đương budesonide 800 mcg/ngày có ảnh hưởng lên nguy gãy xương, nghiên liều cao có liên quan tới tăng giảm mật độ xương tăng nguy gãy xương (20-25) Do vậy, người lớn điều trị ICS nhiều năm nên khám mắt thường xuyên để theo dõi biến chứng mắt, đồng thời đánh giá nguy gãy xương có nguy cao lỗng xương để điều trị dự phòng Các thuốc ức chế cytochrome p450 3A4 (như clarithromycin, itraconazole, ritonavir) nên sử dụng cẩn trọng bệnh nhân dùng liều cao ICS có khả làm tăng mức corticosteroid tồn thân Tóm lại, dù thuốc dạng xơng hít có tác dụng phụ tồn thân dùng thời gian dài không tránh số tác dụng phụ số đối tượng nhạy cảm Do vậy, có thể, ngưng hẳn ICS nhu cầu đáng người bệnh tốn khó khăn cho nhân viên y tế thực hành lâm sàng CĨ NGƯNG HẲN ĐƯỢC ICS HAY KHƠNG? Việc xem xét ngưng hẳn ICS trình giảm liều bàn luận nhóm bệnh nhân sử dụng ICS với mức điều trị khác xem xét khung cảnh bệnh hen kiểm sốt tốt (hay hồn tồn) có kế hoạch giảm liều Ngưng ICS bệnh nhân hen người lớn?: + Ngưng ICS bệnh nhân điều trị với ICS+LABA: Đối với hen dai dẳng trung bình thường điều trị ICS/LABA (ở bước điều trị 3, GINA) Thứ tự thuốc giảm liều ưa thích giảm liều ICS trước cắt LABA giữ nguyên liều ICS cắt LABA sớm (1,26) Chưa có hướng dẫn khuyên cắt hẳn ICS giữ nguyên LABA cách giảm liều cho bệnh nhân nhóm LABA sử dụng khơng phải định điều trị hen Do vậy, thực hành lâm sàng, bệnh nhân điều trị với ICS + LABA khơng ngưng hẳn ICS giữ lại LABA mà cách giảm liều hợp lý GINA khuyến cáo giữ nguyên LABA giảm liều ICS từ 25 đến 50% lần giảm đạt đến ICS liều thấp ngưng hẳn LABA (tức chuyển từ sử dụng phối hợp ICS/ LABA sang ICS mình) Như vậy, ngưng ICS khơng nên đặt với nhóm bệnh nhân + Ngưng ICS bệnh nhân điều trị với ICS + thuốc phịng ngừa khác khơng phải LABA: Theo hướng dẫn GINA, hen kiểm soát với ICS kết hợp với thuốc khác LABA (như anti-leukotriene hay theophylline) giảm liều giảm 50% liều ICS tiếp tục liều thấp ngưng thuốc phối hợp (bằng chứng A) (1) Như vậy, không khuyến cáo ngưng ICS trước ngưng thuốc kèm theo khác Tuy nhiên số lý khác mà bệnh nhân không muốn hay sử dụng ICS (lo ngại tác dụng phụ hay bị tác dụng phụ phịng tránh được) việc ngưng ICS tiếp tục trì anti-leukotriene hay theophylline thực Trong trường hợp này, chứng cho thấy việc điều trị trì với anti-leukotriene hay theophylline không hiệu ICS liều thấp nên Hô hấp số 16/2018 Tổng quan bước GINA ICS xem xét ưu tiên nhóm thuốc Phần so sánh hiệu ICS liều thấp với anti-leukotriene hay với theo phylline (xem thêm Ngưng ICS bệnh nhân điều trị với ICS liều thấp bên dưới) + Ngưng ICS bệnh nhân điều trị với ICS liều trung bình - cao (bước theo GINA): Theo hướng GINA, việc giảm liều nên thực bước một, bệnh nhân kiểm sốt tốt với ICS liều trung bình - cao (bước 3) khơng nên ngưng ICS mà nên giảm liều đến ICS liều thấp (bước 2) Tuy nhiên muốn ngưng ICS để chuyển sang lựa chọn điều trị khác bước anti-leukotriene hay theophylline hiệu điều trị (xem thêm Ngưng ICS bệnh nhân điều trị với ICS liều thấp bên dưới) + Ngưng ICS bệnh nhân điều trị với ICS liều thấp (bước hay lựa chọn thay bước theo GINA) Trong thực hành lâm sàng, bệnh nhân kê toa ICS liều thấp để điều trị trì rơi vào tình huống: (1) bệnh nhân bị hen gián đoạn có nguy vào đợt cấp nên lựa chọn điều trị thay bước (2) bệnh nhân bị hen dai dẳng nên cần ICS liều thấp trì (bước 2) hay bệnh nhân hen nặng điều trị ổn giảm dần liều đến ICS liều thấp (bước 2) hen kiểm soát tốt - Hen gián đoạn (điều trị ICS liều thấp theo bước GINA): Bệnh nhân hen gián đoạn với triệu chứng nhẹ điều trị tốt với đồng vận beta-2 (SABA) hít theo Bước GINA (1) Các loại SABA có (salbutamol Việt Nam, levalbuterol Hoa Kỳ) có thời gian khởi phát tác dụng nhanh (trong vịng phút) Dạng hít ưu tiên dạng viên hay dạng dung dịch thời gian giảm triệu chứng ngắn, hiệu lực dãn phế quản mạnh tác dụng phụ (27,28).27,28 Ipratropium hít thuốc kháng cholinergic có thời gian khởi phát tác dụng chậm (15 tới 20 phút) đạt hiệu dãn phế quản thấp so với SABA hít Một nghiên cứu hệ thống cho thấy thuốc kết hợp ipratropium Hô hấp số 16/2018 SABA không tốt SABA đơn độc để xử trí hen người lớn, trừ đợt cấp hen nặng (29) Những bệnh nhân có triệu chứng hen khởi phát yếu tố khởi phát đoán trước (như co thắt phế quản gắng sức) khuyến khích sử dụng SABA khoảng 10-20 phút trước phơi nhiễm để dự phòng khởi phát triệu chứng Một nhóm thuốc khác sử dụng trường hợp cromoglycate (cromolyn nedocromil), nhiên thuốc lại khơng có sẵn Việt Nam Hai loại thuốc ngăn ngừa co thắt phế quản qua ổn định tế bào mast số chế khác, khơng có tác dụng dãn phế quản Hai loại thuốc làm tăng hiệu bảo vệ dùng phối hợp với SABA trước gắng sức (30-32) Tuy vậy, SABA xem chọn lựa không phù hợp triệu chứng khơng hết hồn tồn, triệu chứng tái diễn thường xuyên, thường dùng hai lần tuần (loại trừ trường hợp đặc biệt, nhiễm trùng hô hấp virus) Những bệnh nhân nên điều trị với ICS theo hen dai dẳng nhẹ (1,33) Cũng theo GINA, bệnh nhân hen gián đoạn có yếu tố nguy đợt cấp cần điều trị dự phòng với ICS liên tục (1) Tuy nhiên, kiểm soát yếu tố nguy đợt cấp đồng thời với kiểm soát hen tốt triệu chứng, bệnh nhân thử hạ bậc điều trị tạm ngưng ICS để quay lại liệu trình SABA cần ưu tiên bước GINA - Hen dai dẳng nhẹ (điều trị ICS liều thấp theo bước GINA): Với bệnh nhân hen dai dẳng nhẹ, thuốc kiểm soát dài hạn đầu tay ICS liều thấp Các thuốc thay thuốc điều chỉnh leukotriene hay theophylline giải phóng chậm (1,33) Trong trường hợp bệnh nhân điều trị với ICS liều thấp mà hen kiểm sốt cách điều trị khuyến khích nhiều giảm liều ICS đến mức thấp mà kiểm soát triệu chứng Khi giảm đến mức thấp mà hen ổn định 12 tháng xem xét ngưng điều trị trì ICS mà chuyển sang bước GINA sử dụng SABA cần khuyến cáo GINA từ năm 2014 trở trước Tuy nhiên, có nhiều chứng Tổng quan sau cho thấy, bệnh nhân hen người lớn, ngưng hẳn ICS liều thấp ổn định 12 tháng đưa bệnh nhân đến nguy cao trở lại kiểm sốt hen thời gian sau Chính thế, GINA phiên 2015 trở sau không khuyến khích ngưng hẳn ICS cho người lớn Trong số trường hợp lý bệnh nhân không muốn hay sử dụng tiếp tục ICS cách trì liên tục số lựa chọn thay sau: Lựa chọn thay bằng thuốc kháng leukotriene: Theo hướng dẫn quốc tế, ICS lựa chọn hàng đầu để điều trị kiểm soát lâu dài hen dai dẳng nhẹ (1,33) Thuốc kháng leukotriene khơng có hiệu ICS (23,36) Sulfidopeptide leukotriene (leukotriene C4, D4 E4) hóa chất trung gian đáp ứng dị ứng hen Chúng kích thích co thắt phế quản (gấp 1000 lần so với histamine), tăng tiết nhầy, rò vi mạch gây phù hóa hướng động bạch cầu toan Có hai thuốc chặn ảnh hưởng leukotriene chất ức chế enzyme 5-lipoxygenase (chặn sản xuất leukotriene) chất đối vận thụ thể leukotriene (ức chế hoàn toàn hoạt động leukotriene thụ thể chúng) Các thuốc có thị trường montelukast zafirlukast Một thử nghiệm ngẫu nhiên 451 bệnh nhân cho thấy sử dụng fluticasone liều thấp cải thiện đáng kể chức hô hấp, số ngày khơng có triệu chứng giảm sử dụng thuốc cắt so với sử dụng zafirlukast (35) Tuy vậy, hiệu điều trị ICS cân với tuân thủ tốt thuốc uống, hai cách điều trị có kết tương tự thực hành lâm sàng (37) Người đáp ứng hay không đáp ứng với anti-leukotriene (LTRA) phân biệt qua điều trị thử Thất bại sau điều trị khoảng tháng xem đáp ứng âm tính Cũng khơng có chứng cho thấy hen dị ứng đáp ứng với LTRA tốt hen không dị ứng Các xét nghiệm để xác định bệnh nhân hen có biểu q mức leukotriene khơng có thực hành lâm sàng lý thuyết, bệnh nhân hen với bệnh hô hấp khởi phát aspirin thường có số lượng lớn leukotriene Do đó, thuốc điều chỉnh leukotriene thường có hiệu bệnh nhân Thuốc anti-leukotriene (LTRA) cịn có ích hen biểu co thắt phế quản gắng sức LTRA sử dụng để dự phòng triệu chứng Việc dùng lâu dài LTRA để phòng ngừa co thắt phế quản gắng sức khơng có liên quan tới giảm hiệu bảo vệ phế quản qua thời gian, không giống LABA (38) Ở bệnh nhân vừa có hen dai dẳng nhẹ vừa có viêm mũi dị ứng, dùng LTRA làm giảm số thuốc dùng để kiểm sốt viêm mũi dị ứng Tuy nhiên, lúc anti-leukotriene thuốc bổ sung không thay ICS để điều trị hen Lựa chọn thay bằng thuốc kháng theophylline: Theophylline phóng thích chậm loại thuốc dãn phế quản tác dụng kéo dài thay Tuy nhiên, với đặc tính kháng viêm yếu, nhiều tác dụng phụ, theophylline không ưu tiên chọn lựa Tuy vậy, theophylline xem xét giá thành thấp, dùng dạng viên uống cho thấy an toàn thai kỳ (39) Lựa chọn thay bằng thuốc kháng đồng vận beta-2 tác dụng dài: Các thuốc salmeterol formoterol LABA, có thời gian tác dụng 12 Tuy vậy, hướng dẫn quốc tế Cục quản lý thực phẩm dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) không khuyến cáo sử dụng LABA thuốc đơn trị liệu hen (1,33,40) Đơn trị liệu với LABA đem lại hiệu so sánh với ICS Một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng bệnh nhân hen kiểm soát tốt với ICS liều trung bình phân ngẫu nhiên tiếp tục điều trị hay chuyển sang salmeterol hai lần ngày (41) Mặc dù hai nhóm đạt lưu lượng đỉnh giống nhau, tần suất thất bại điều trị (chủ yếu xuất đợt cấp cần xử trí) lớn đáng kể nhóm điều trị salmeterol đơn độc Lựa chọn thay bằng sử dụng gián đoạn ICS: Các bệnh nhân có hen dai dẳng nhẹ triệu chứng khơng muốn sử dụng ICS tất ngày năm Mục tiêu điều trị kiểm soát ngày giảm tần suất triệu chứng dự phịng đợt cấp Có khả việc bắt đầu liệu trình ngắn hạn ICS (10 tới 14 ngày) vào lúc bắt đầu triệu Hô hấp số 16/2018 Tổng quan chứng hen tình bệnh nhân dự đốn hen trở nặng (như bắt đầu nhiễm trùng hơ hấp trên) tạo bảo vệ khỏi đợt cấp hiệu việc dùng ICS ngày suốt năm Một cách sử dụng ICS gián đoạn nghiên cứu dùng ICS + SABA cần Vài nghiên cứu chứng minh sử dụng phối hợp ICS SABA beclomethasone-albuterol cần có hiệu hẳn sử dụng SABA cần bệnh nhân khơng cịn điều trị trì thuốc khác (42) Tuy nhiên, hiệu cách điều trị khơng kiểm sốt hen tốt tiếp tục trì ICS liều thấp (43) Một phương pháp điều trị ICS gián đoạn khác áp dụng vài nơi có bệnh viện Đại học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh dùng ICS cách khoảng Khi bệnh nhân đạt mức kiểm soát hen tốt với liều fluticasone 125 mcg nhát ngày việc giảm liều xịt nhát cách ngày sau cách 2-3 ngày Vì hàm lượng fluticasone thấp số quốc gia 50 mcg khơng có Việt Nam nên việc giảm liều cách giãn liều cách ngày hợp lý cách sử dụng corticoid uống số bệnh tự miễn Tuy nhiên, chưa có chứng ủng hộ cách giãn liều theo kinh nghiệm chúng tơi có hiệu đặc biệt trẻ em trước định ngưng hẳn ICS cho trẻ Lựa chọn thay ngưng ICS sử dụng gián đoạn thuốc cắt (ICS/formoterol SABA) cần: Vì formoterol LABA có thời gian khởi phát tác dụng nhanh nên thuốc phối hợp ICS-formoterol sử dụng vừa thuốc kiểm soát vừa thuốc cắt (44) Nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên đánh giá hệ thống cho thấy bệnh nhân hen dai dẳng nhẹ quản lý cắt nhanh thuốc kiểm soát cần, thay cho trị liệu ngày (45-50) Nói chung, nghiên cứu cho thấy trị liệu kết hợp ICS/formoterol cần có hiệu tương đương ngăn ngừa đợt cấp, lại khơng kiểm sốt triệu chứng trị liệu ICS ngày (49,50) Nhiều nghiên cứu giới chứng minh rằng, so với người bình thường bệnh nhân hen dù có kiểm sốt tốt đến cỡ mức độ viêm (đo lường số biomarker) đường hơ hấp cịn cao nhiều dù điều trị tối ưu corticoid (51) Do vậy, bệnh nhân kiểm soát (mà tình trạng viêm mạn tính cịn) mà ngưng hẳn corticoid tiến tình viêm trở nặng trở lại đưa đến kiểm soát hen sau Chính lý mà GINA hay số guidelines khác khơng khuyến khích ngưng hẳn ICS dù bệnh nhân hen người lớn kiểm sốt hen hồn tồn với liều ICS tối thiểu (1) Ngưng ICS trẻ em bị hen?: Đối với trẻ em, cách đánh giá kiểm soát hen khác biệt so với người lớn (bảng 3) (1).1 Ở nhóm đối tượng này, mức độ nặng khơng có thuốc kiểm soát dài hạn xác định bậc điều trị ban đầu Các yếu tố khác nên đánh giá, bao gồm nguy hen dai dẳng trẻ tuổi Các trẻ có hen gián đoạn cần sử dụng thuốc cắt nhanh đợt, trẻ có hen dai dẳng nên điều trị trì với ICS tương tự người lớn Khi hen kiểm sốt tốt tháng, thử hạ liều khoảng cách ngắn (1-2 tháng) để đánh giá dung nạp (52) Bảng Đánh giá kiểm soát hen trẻ nhỏ tuổi theo GINA(1) Trong tuần qua, trẻ có Triệu chứng hen ban ngày nhiều phút, lần/tuần? Thức giấc hay ho đêm hen? Cần dùng thuốc cắt triệu chứng hen (trừ EIB) lần/tuần? Giới hạn hoạt động hen? (Chạy/chơi trẻ khác, nhanh mệt bộ/chơi?) Kiểm sốt tốt Khơng có tiêu chuẩn Kiểm sốt phần Khơng kiểm sốt 1-2 tiêu chuẩn 3-4 tiêu chuẩn EIB: exercise-induced bronchospasm Hô hấp số 16/2018 Tổng quan Nhiều nghiên cứu trẻ em ICS có hiệu thuốc kháng leukotriene hầu hết bệnh nhân (53-60) Một nghiên cứu phân tích gộp thử nghiệm lâm sàng cho thấy trẻ bị hen dai dẳng nhẹ-trung bình điều trị với ICS có chức hơ hấp kiểm sốt hen tốt trẻ điều trị với montelukast Một nghiên cứu khác cịn fluticasone có hiệu chi phí montelukast điều trị hen dai dẳng nhẹtrung bình trẻ em (59) Một số liệu cho thấy sử dụng LTRA gián đoạn không ngăn ngừa hiệu triệu chứng hen Montelukast hiệu dự phịng triệu chứng hen theo mùa, sử dung thuốc cắt sử dụng dịch vụ y tế không mong muốn bắt đầu thuốc vào trước lúc học (61) Hiệu liệu trình ngắn hạn montelukast triệu chứng hen xấu lượng giá thử nghiệm 220 trẻ hen gián đoạn phân ngẫu nhiên sử dụng montelukast hay giả dược (62) Montelukast hay giả dược cha mẹ trẻ bắt đầu dùng triệu chứng hen xấu triệu chứng nhiễm trùng hô hấp trên, kéo dài ngày triệu chứng hồi phục 48 Việc sử dụng montelukast gián đoạn cho thấy giảm việc sử dụng dịch vụ y tế, triệu chứng hen, thức giấc ban đêm, nghỉ học thời gian cha mẹ nghỉ làm Đồng thời, khác biệt có ý nghĩa nhập viện, sử dụng SABA hay corticosteroid toàn thân Các hướng dẫn quốc tế khuyến cáo sử dụng ICS thuốc kiểm soát đầu tay tất trẻ hen dai dẳng (1,33) Tuy nhiên, nhiều cha mẹ thường sử dụng gián đoạn ICS, lúc khởi phát nhiễm trùng hô hấp có triệu chứng hơ hấp Hơn nữa, nhiều bác sĩ khuyến cáo trị liệu đợt dựa theo triệu chứng cho trẻ có hen dai dẳng nhẹ (63-65) Dữ liệu từ số thử nghiệm ngẫu nhiên phân tích gộp cho thấy sử dụng ICS ngày hiệu đợt điều trị hen dai dẳng trẻ (46,47,66-68) Mặc dù khác biệt nhu cầu corticosteroid uống khẩn cấp hay tỷ lệ biến cố nghiêm trọng, trị liệu ngày trị liệu đợt kiểm soát hen, chức hô hấp, sử dụng SABA số ngày khơng triệu chứng LTRA dùng thuốc “hạ bậc” ICS trẻ hen dai dẳng nhẹ, đặc biệt trẻ khó tuân thủ hay kỹ thuật hít (69) LTRA cịn có lợi trường hợp co thắt phế quản gắng sức, tương tự bàn người lớn Ngưng ICS người lớn tuổi bị hen?: ICS thuốc kiểm sốt ưu tiên cho hen dai dẳng nhẹ, trung bình hay nặng người lớn tuổi bị hen Việc sử dụng ICS có liên quan tới giảm tử suất nhập viện người lớn tuổi bị hen (70) Tuy nhiên sử dụng ICS liều cao ngày làm giảm mật độ xương, tăng nguy gãy xương bệnh nhân hen lớn tuổi (71-73) khơng phải lý mà ngưng ICS bệnh nhân Bệnh nhân lớn tuổi điều trị ICS kéo dài có nguy trung bình lỗng xương nên đo mật độ xương để xem xét điều trị dự phịng Với hen kiểm sốt tốt, việc bắt đầu giảm liều đánh giá giảm liều giống người lớn bàn luận phía Ngưng ICS bệnh nhân khơng đáp ứng corticosteroid hay có tác dụng phụ corticosteroid?: Không phải tất bệnh nhân hen đáp ứng với điều trị ICS Các nghiên cứu lên tới 35% bệnh nhân không cải thiện FEV1 hay tăng đáp ứng phế quản (34,74) Trong số nghiên cứu, bệnh nhân hen nhẹ hút thuốc có đề kháng tương hiệu ICS, không đồng qua tất nghiên cứu (75-77) Lựa chọn thuốc tối ưu để điều trị hen cho bệnh nhân có hút thuốc chưa xác định rõ Với bệnh nhân gặp tác dụng phụ toàn thân corticosteroid, việc hạ bậc điều trị giúp giảm liều tích lũy ICS KẾT LUẬN Tóm lại, ICS thuốc tảng điều trị hen Hướng dẫn GINA năm 2018 khuyến cáo không ngưng ICS bệnh nhân hen dù họ đạt trì tình trạng hen kiểm sốt hồn tồn với liều ICS thấp (1) Nếu ngưng hẳn ICS mà khơng dùng thuốc kiểm sốt Hơ hấp số 16/2018 Dịch có khoảng 1,25 tỉ người hút, 2/3 số sống nước phát triển Ở nhiều nước phát triển có người trưởng thành hút thuốc Tần suất hút thuốc nam giới Mỹ 26% Vương quốc Anh 27%, với nữ 21% Mỹ 25% Vương quốc Anh (7,8) Tỉ lệ người hút thuốc khác nước Châu Âu, ví dụ Đức 38%, Pháp 30% Ý 29% Thụy Điển 18% Tần suất hút thuốc cao nước có thu nhập thấp số người trưởng thành trẻ tuổi, đặc biệt phụ nữ (8) Tỉ lệ hút thuốc nói chung cao nhiều nước chưa phát triển Những người hút thuốc có tỉ lệ 27% nam giới 21% nữ giới dân sư Vương quốc Anh (8) Các thông tin tỉ lệ hút thuốc bệnh nhân hen trưởng thành, việc hút thuốc chủ động phổ biến, với tần suất tương tự với cộng đồng dân số chung Tỉ lệ hút thuốc hành bệnh nhân hen Mỹ Vương quốc Anh thay đổi từ 17–35% (9-15) Tại Mỹ, bệnh nhân hen trưởng thành phải nhập viện khoa cấp cứu có tỉ lệ hút thuốc đặc biệt cao (12) Thêm vào số lượng bệnh nhân hen trưởng thành hút thuốc, tần suất thay đổi từ 22–43% (9,10) Do đó, hầu phát triển có phân nửa dân số bệnh nhân hen trưởng thành hút thuốc hay hút thuốc Sự tiến triển bệnh hen người hút thuốc lá: Mối liên quan hút thuốc chủ động tiến triển hen phế quản đươc ghi nhận số nghiên cứu (16-19), không thấy tất nghiên cứu khác (20,21) Ở thiếu niên không triệu chứng, tiến triển triệu chứng giống hen qua năm nghiên cứu liên quan độc lập với việc hút thuốc chủ động (tỉ số chênh (OR) (95% khoảng tin cậy) (OR=2.1, 95%C1:2–3.8)), địa tăng tính nhạy cảm phế quản với methacholine (17) Trong nghiên cứu hồi cứu với nhóm dân cư lấy ngẫu nhiên với số lượng 15,813 người trưởng thành tầm soát qua câu hỏi khảo sát hô hấp, số người hút thuốc có tỉ lệ tần suất bệnh mắc cao, tỉ số chênh (95% CI) 1.6 (95% CI=1.1–2.2) so với người không hút thuốc xét khởi phát hen người lớn nhóm nữ giới khơng thấy nhóm nam giới (19) Nghiên cứu cho thấy hút thuốc có liên quan rõ nét với việc khởi phát bệnh hen nhóm người khơng thuộc nhóm địa (OR=5.7 (95% CI: 1.7–19.2)) (16), thuốc yếu tố nguy với bệnh hen nhóm người trưởng thành lớn tuổi (OR=4.8 (95% CI: 2.3– 10.1)) (18) Tính đa hình gien thụ thể β2adrenergic, kiểu gien arginine-14, làm cho nguy hen tăng lên (OR=7.8 , 95% CI: 2.07–29.5) người hút thuốc so với người chưa hút thuốc có đồng hợp tử glycine-16 (22) Hình Tương tác hen hút thuốc 76 Hô hấp số 16/2018 Dịch Sự khác biệt kiểu hình hen có liên quan đến từ thời điểm ban đầu hút thuốc (23) Trong nghiên cứu yếu tố nguy liên quan đến hen thời điểm khởi đầu hút thuốc lá, hen phế quản hình thành trước bắt đầu hút có liên quan đến địa, hen tiến triển sau bắt đầu hút thuốc có liên quan đến thể tích khí thở gắng sức giây (FEV1) thấp (23) Đặc điểm lâm sàng: Tầm soát hen mức độ nặng Cả mức độ bệnh tật tử vong từ bệnh hen tăng người hút thuốc so với người không hút thuốc Bệnh nhân hen hút thuốc có triệu chứng hen nặng [9, 10], có nhu cầu sử dụng thuốc cắt cao (24) số sức khỏe chung so với người không hút thuốc (11,24) Hút điếu thuốc gây co thắt phế quản cấp, khói thuốc khơng tác động chất kích ứng cấp tính với tất bệnh nhân (25) Chỉ số FEV1 ban đầu có liên quan trực tiếp đến đáp ứng tức với việc hít vào khói thuốc (26), điều gợi ý bệnh nhân hen hút thuốc với chức phổi có nhạy cảm đặc biệt với tác động cấp tính khói thuốc Những người hút thuốc so với người khơng hút thuốc bị hen địa có đáp ứng hít adenosine, điều hướng đến khác biệt viêm đường thở (27) Việc nhập khoa Cấp cứu hậu đợt cấp hen phế quản xảy thường xuyên bệnh nhân hút thuốc nhiều bị hen ngày mà nồng độ ozone khơng khí ô nhiễm tăng cao (28) Tỉ lệ hút thuốc hành khơng khác biệt bệnh nhân có đợt cấp hen phế quản nặng vào khoa cấp cứu, nhóm có triệu chứng biểu hay khởi phát chậm (29) Tỉ lệ nhập bệnh viện hay trung tâm y tế bệnh hen tăng người hút thuốc (11,30), khơng xảy với bệnh nhân trưởng thành trẻ tuổi (31) Có chứng trái ngược với việc hút thuốc Hô hấp số 16/2018 yếu tố nguy cho hen tử vong hay hen gây tử vong (13, 32-34) Tuy nhiên, tỉ lệ tử vong qua năm người hút thuốc cao người không hút thuốc tiếp sau kịch phát làm bệnh nhân tử vong, với tỉ số chênh điều chỉnh theo tuổi OR: 3.6; 95% CI: 2–6.2 (35) Sự sụt giảm chức phổi Hút thuốc bệnh hen đồng thời làm chức phổi suy giảm nhanh so với yếu tố đơn độc (15,36) Nghiên cứu Copenhagen City Heart việc đo lường FEV1 qua thời gian kéo dài 15 năm cho thấy suy giảm quân bình FEV1 bệnh nhân hen hút thuốc không hút thuốc (36) Sự sụt giảm quân bình cho năm FEV1 bệnh nhân hen nam giới có độ tuổi từ 40–59 33 mL với bệnh nhân không hút thuốc (n=36) 58 mL người hút thuốc (n=150; p< 0.001) (36) Sự tồn việc tăng tiết nhầy mạn tính việc hút thuốc có liên quan đến sụt giảm FEV1 (36) Một nghiên cứu 4,000 người có độ tuổi từ 18–30, theo dõi 10 năm có đo hơ hấp ký hàng loạt cho thấy sụt giảm FEV1 8.5% người chưa hút thuốc không bị hen (n=2,393), 10.1% người không hút thuốc bị hen (n=437) 11.1% người vừa hút thuốc lại bị hen (n=514) Bệnh hen hút thuốc ≥15 điếu-ngày có tác dụng đồng vận lên suy giảm chức phổi, làm cho FEV1 giảm 17.8% qua 10 năm (15) Đáp ứng điều trị với corticoid Các tài liệu hướng dẫn quốc tế quản lý bệnh hen nhấn mạnh đến corticoid hít điều trị kháng viêm hiệu với hen mạn tính (37) Chứng cho khuyến cáo dựa nghiên cứu lâm sàng thực rộng rãi bệnh nhân hen chưa hút thuốc hay ngừng hút Nhiều nghiên cứu gợi ý hiệu corticoid bị giảm bệnh nhân hen hút thuốc (38-41) , kết luận không củng cố từ nghiên cứu khác (42) Năm 1993, KERSTJENS cs (38) báo cáo kết nghiên cứu lâm sàng 77 Dịch hen trưởng thành chưa điều trị, số có khoảng phân nửa hút thuốc (42) đối chứng ngẫu nhiên bệnh nhân bị tắc nghẽn đường thở có mức độ từ nhẹ đến trung bình nặng (hen bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính) với mục đích thiết kế nhằm xác định yếu tố tiên lượng cho đáp ứng điều trị corticoid hít Tiền sử hút thuốc dự đoán suy giảm FEV1 đáp ứng với beclomethasone hít có liều 800 µg ngày vào thời điểm tháng 382 mL so với bệnh nhân không hút thuốc Tuy nhiên, rõ ràng bệnh nhân hen hút thuốc, bệnh nhân COPD hay hai nhóm kháng với corticoid hít Phân tích post-hoc nghiên cứu lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên thiết kế để nghiên cứu dụng kéo dài budesonide hít (400 µg ngày hay 1,600 µg ngày) theophylline (600 mg ngày) chất điểm viêm máu chức phổi cho thấy hiệu budesonide hít diện bệnh nhân hen khơng hút thuốc khơng thấy bệnh nhân hen có hút thuốc (39) Khơng có cải thiện chức phổi hay chất điểm bạch cầu toan bệnh nhân hút thuốc, sau sử dụng budesonide liều cao tháng Việc hít fluticasone làm giảm hình ảnh PC20 trung bình methacholine so với placebo (1.9 lần PC20) Nhiều phân tích hồi quy tuyến tính cho thấy việc hút thuốc không ảnh hưởng đến tầm quan trọng tác dụng fluticasone hít PC20 với methacholine Hiệu việc điều trị fluticasone propionate hít (1,000 µg ngày) placebo đươc nghiên cứu tuần phương pháp lâm sàng ngẫu nhiên chéo đối chứng với placebo cho bệnh nhân hen trưởng thành không dùng corticoid (40) Tất bệnh nhân tham gia bị hen kèm chứng tăng tính nhạy cảm phế quản Những người khơng hút thuốc có cải thiện có ý nghĩa giá trị trung bình lưu lượng đỉnh vào buổi sáng (PEF, hình 2), giá trị trung bình FEV1 hình ảnh nồng độ trung bình methacholine gây sụt giảm 20% giá trị FEV1 (PC20), giảm cách có ý nghĩa bạch cầu toan đàm sau sử dụng fluticasone so với nhóm placebo Những kết đo lường cho thấy bệnh nhân hen hút thuốc khơng có thay đổi có ý nghĩa Một nghiên cứu với nhóm ngẫu nhiên dùng fluticasone propionate hít (2,000 µg ngày) placebo tuần nhằm xem xét hiệu đáp ứng đường thở với methacholine 52 bệnh nhân Hiệu việc điều trị corticoid uống ngắn hạn bị suy giảm bệnh nhân hen mạn tính có hút thuốc (41) Một nghiên cứu lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên chéo nghiên cứu hiệu prednisolone 40 mg ngày placebo tuần bệnh nhân hen hút thuốc, ngừng hút chưa hút Tất bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng hen kèm chứng hồi phục FEV1 sau dùng salbutamol hít ≥ 15% giá trị trung bình FEV1 dự đoán sau nghiệm pháp giãn phế quản >80% Nhóm dùng prednisolone uống cải thiện đáng kể so với nhóm placebo số FEV1, PEF buổi sáng số kiểm soát hen bệnh nhân hen khơng hút thuốc lá, với nhóm hen hút thuốc khơng có thay đổi (hình 3) Tình trạng hút thuốc yếu tố dự đoán cho việc suy giảm đáp ứng với việc điều trị corticoid hít hay uống, qua đánh giá việc cải thiện FEV1 khơng có thay đổi PC20 hay chất lượng sống bệnh 78 Hình Lưu lượng đỉnh trung bình (CI 95%) thay đổi (PEF l/ mn) bệnh nhân không hút thuốc hút thuốc bị hen sau điều trị với placebo hít (h) fluticasone propionate (u; 1,000 µg/day1) #: p=0.016, cao nhóm khơng hút thuốc sau placebo; ***: p=0.001, cao người hút thuốc sau dùng fluticasone Thông tin với cho phép (40) Hô hấp số 16/2018 Dịch hen bệnh nhân hen nhẹ không ổn định (43) Thú vị bệnh nhân COPD, việc hút thuốc yếu tố mạnh liên quan đến sụt giảm thay đổi FEV1 sau dùng prednisolone (44) Khi xem xét toàn thể, kết nghiên cứu lâm sàng gợi ý người hút thuốc bị hen kháng lại với tác dụng có lợi điều trị corticoid Có nhiều yếu tố lâm sàng ảnh hưởng đến đáp ứng với corticoid bệnh nhân hen hút thuốc Đó là: Chẩn đốn Hút thuốc yếu tố quan trọng việc làm cho bệnh COPD tiến triển Ở bệnh nhân hen hút thuốc nghiên cứu có nhiều đặc điểm lâm sàng khác biệt với COPD (40,41), họ trẻ người có triệu chứng điển hình liên quan đến COPD (40,41) có bệnh sử bị hen lâu ngày Hơn nữa, bệnh nhân có chứng tăng tính phản ứng phế quản với methacholine (40) hay hồi phục sau sử dụng salbutamol ≥15% (41) Hình Khác biệt trung bình (95% CI) sau placebo($) sau prednisolone (#) người hút thuốc bị hen, hút thuốc bị hen không hút thuốc bị hen a) thay đổi thể tích khí thở gắng sức giây FEV1 b) bảng điểm kiểm soát hen Sựu giảm số điểm nói lên việc kiểm sốt hen cải thiện #: p=0.605; }: p=0.386; z: p=0.019; §: p=0.865; ƒ: p=0.108; ##: p=0.04 phép sử dụng thông tin từ (41) Khoảng thời gian sử dụng corticoid hít Mức độ hút thuốc Vẫn cần xác định rõ khoảng thời gian điều trị có ảnh hưởng đáp ứng với corticoid hít hay khơng Trong hai nghiên cứu lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên ngắn hạn CHALMERS cộng (40) việc cho bệnh nhân hít fluticasone tuần nghiên cứu có thời gian lâu PEDERSEN cộng (39) bệnh nhân hít budesonide thời gian tháng cho thấy có kháng corticoid người hút thuốc Những nghiên cứu lấy triệu chứng lâm sàng chức phổi để đánh giá đáp ứng thuốc điều trị, việc sử dụng corticoid hít thời gian lâu dài mang lợi ích cho tiêu chí lâm sàng khác bao gồm tỉ lệ đợt cấp Nghiên cứu trước kháng thuốc với corticoid hút người hút thuốc bị hen chọn người có tiền sử hút thuốc nhiều ≥ 10 góinăm (40,41,45) Vẫn chưa biết liệu đáp ứng với corticoid giảm lượng thuốc bệnh nhân hút Trong nghiên cứu ghi nhận việc bệnh nhân hút thuốc không ảnh hưởng đến mức độ tác động fluticasone PC20 với methacholine (42), bệnh nhân hen hút thuốc điếu ngày, nhiên thông tin chi tiết mức độ hút thuốc khơng ghi nhận Vì thế, cần xác định có hay khơng kháng corticoid xảy người có tiền sử hút thuốc trung bình đến nhiều đặc điểm tất bệnh nhân hen hút thuốc Hô hấp số 16/2018 79 Dịch Thời gian bệnh hen Không biết rõ liệu người hút thuốc mắc bệnh hen thời gian gần có kháng corticoid khơng Cơ chế theophylline người hút thuốc Việc hút thuốc làm tăng thảy thuốc cảm ứng nhiều enzyme chuyển hóa (46) Cytochrome P450-1A2 chịu trách nhiệm chuyển hóa theophylline, thảy tăng lên 60–100% người hút thuốc so với người không hút thuốc Chỉ sau tuần cai thuốc việc thảy theophylline giảm đến 35% Giáo dục bệnh nhân tự quản lý hen Những người hút thuốc áp dụng biện pháp phù hợp việc quản lý hen cấp mạn (47,48) Một nghiên cứu bệnh nhân có biểu hen cấp đến khoa cấp cứu Mỹ cho thấy việc hút thuốc yếu tố tiên đoán thiếu hiểu biết bệnh hen kỹ tự quản lý bệnh (48) Một nghiên cứu dựa cộng đồng Vương quốc Anh cho thấy người hút thuốc bị hen mạn tính sử dụng corticoid hít hay lưu lượng đỉnh kế thấp người không hút thuốc thay đổi điều trị có đợt kịch phát (47) Những người hút thuốc bị hen tham gia chương trình giáo dục bệnh hen (4951) Trong nghiên cứu bệnh nhân ngoại trú gồm có 125 người lớn bị hen, có 4% số người bệnh nhân hút thuốc hồn thành chương trình giáo dục hen phế quản so với 31% người hút 65% không hút (49) Cai thuốc Tác động có hại việc hút thuốc chủ động bệnh nhân hen làm tăng lên nhu cầu cai thuốc lá, với trường hợp hen mức độ nhẹ Tuy nhiên, nhiều người lớn hút thuốc bị hen không tin cá nhân họ gặp nguy từ việc hút thuốc [52] Trong nghiên cứu nhóm bệnh nhân hen có hút thuốc, thời gian trung bình đến cai thuốc 17 năm (53) Các yếu tố 80 tiên đoán khoảng thời gian lâu đến cai thuốc gồm trình độ học thức thấp, mức độ hút thuốc nhiều hơn, thời gian bắt đầu hút thuốc sớm hen phát triển trễ thời niên thiếu (53) Ở cộng đồng dân số chung, việc can thiệp cho cai thuốc lời khuyên cách ngắn gọn có hội, hỗ trợ hành vi, điều trị nicotin thay bupropion có hiệu tốt, tỉ lệ người hút thuốc bỏ thuốc năm thấp (54) Những can thiệp không nghiên cứu cách đặc hiệu cộng đồng bệnh hen, hiệu chúng tương tự áp dụng cho cộng đồng dân số chung người hút thuốc Việc cai thuốc người không bị hen làm giảm triệu chứng hô hấp ho hay khạc đàm giảm tần suất nhiễm trùng hô hấp (55,56) Chức phổi cải thiện ≤5%, tốc độ suy giảm chức phổi trở tương tự tốc độ người không hút thuốc (57) Việc cai thuốc tạo lợi ích lâm sàng cho bệnh nhân hen hút thuốc, liệu hạn chế Một nghiên cứu cắt ngang 27 bệnh nhân hút thuốc 27 người ngừng thuốc cho thấy nhóm sau bị ho mạn tính khạc đàm (25); nhiên, nghiên cứu khác, bảng điểm triệu chứng hen tương tự nhóm bệnh nhân hen hút nhóm bỏ hút thuốc (41) Một nghiên cứu 59 bệnh nhân người lớn bị hen ngừng thuốc cho thấy 18 (30.5%) than phiền triệu chứng xấu (58) FENNERTY cs (59) báo cáo số 14 bệnh nhân hen than phiền triệu chứng có nhiều 24 cai thuốc, số có triệu chứng sau tuần bỏ thuốc Tác động việc hút thuốc lên đáp ứng với corticoid phục hồi phần người hút thuốc, không giống người hút, cải thiện giá trị lưu lượng đỉnh vào buổi sáng (PEF) sau điều trị với corticoid uống (41) Nguy việc tự báo cáo hen bệnh nhân hút thuốc so với người không hút Hô hấp số 16/2018 Dịch thuốc tăng lên sau cai thuốc (21,58,60), giảm theo thời gian sau cai thuốc (21) Tác động không cho nguyên nhân, xem kết cá nhân qui cho triệu chứng COPD hen, hay hậu người hút thuốc ngừng thuốc có khởi phát triệu chứng hơ hấp chẩn đốn bị hen sau (21,60) Các chế sinh học: Giải phẫu bệnh đường thở Việc hút thuốc làm thay đổi tượng viêm liên quan đến hen; nhiên liệu ảnh hưởng việc hút thuốc chủ động giải phẫu bệnh đường thở bệnh hen hạn chế Các kiểu hình tế bào viêm Việc hút thuốc gây viêm đường thở người hút thuốc khơng bị hen mà khơng có tắc nghẽn đường thở so với người không hút thuốc (61-64) Ở người bình thường hút thuốc cho thấy lympho bào T tăng lên, chủ yếu tế bào CD8+ (65) đại thực bào thành đường thở, số lượng bach cầu đa nhân trung tính cao dịch tiết phế quản (61), tế bào đơn nhân đại thực bào thâm nhiễm vào đường thở vùng ngoại vi (61) Ghi nhận vùng phổi ngoại vi người hút thuốc có số lượng bạch cầu toan tăng lên thâm nhiễm vào lớp niêm mạc so với người không hút thuốc (66) Khơng có nghiên cứu mơ học đường thở bị viêm bệnh nhân hút thuốc bị hen công bố, đánh giá từ sinh thiết phế quản hay bệnh phẩm từ mẫu mô phổi Số lượng bạch cầu toan đàm giảm người hút thuốc so với người không hút bị hen nhẹ (45) Các lý làm giảm số lượng bạch cầu toan đàm bệnh nhân hút thuốc bị hen chưa biết rõ (6), giải thích khí NO ngoại sinh khói thuốc làm tăng việc chết theo chương trình (apoptosis) bạch cầu đa nhân toan hoạt hóa (67,68) Việc Hơ hấp số 16/2018 phơi nhiễm ngắn hạn với khói thuốc ghi nhận làm giảm đáp ứng với lòng trắng trứng chuột gây nhạy cảm với lòng trắng trứng, làm giảm bạch cầu toan dịch rửa phế quản số lượng đại thực bào so sánh với chuột không tiếp xúc khói thuốc (69) Nicotine khói thuốc gây hiệu điều hòa miễn dịch thứ phát chức bạch cầu toan cách ức chế phóng thích cytokine tiền viêm từ đại thực bào (70,71) Tuy nhiên, nghiên cứu khác chuột murine dị ứng nhận thấy việc phơi nhiễm với khói thuốc làm tăng tính nhạy cảm phế quản, tăng bạch cầu toan máu đáp ứng cytokine Th2 tiếp xúc dị nguyên Th2 (72,73) Số lượng tế bào đa nhân trung tính đàm tạo tăng lên người hút thuốc bị hen nhẹ, người có tiền sử hút thuốc trung bình 21 gói-năm so với người khơng hút thuốc bị hen (45) Tồn số lượng tế bào dịch rửa phế quản nồng độ đại thực bào phế nang, lympho bào, bạch cầu đa nhân tế bào toan tăng người hút thuốc không bị hen trở bình thường tháng sau cai thuốc (74) Tuy nhiên việc hút thuốc trước gây tình trạng viêm dai dẳng phổi bệnh nhân COPD sau cai thuốc (56,75,76) Các loại tế bào đàm kiểu hình đại thực bào tương tự bệnh nhân COPD hút thuốc so với bệnh nhân hút trước (76) Các mẫu sinh thiết phế quản người hút thuốc hay ngừng hút bị viêm phế quản mạn cho thấy mức độ viêm tương tự (75) Vẫn cịn có vấn đề cần xác định xem việc cai thuốc có làm giảm tình trạng viêm đường thở người hút thuốc bị hen người bình thường khơng, hay cịn tồn dai dẳng bệnh nhân COPD Cytokines chất trung gian Nồng độ interleukin (IL)-8 đàm tăng người hút thuốc bị hen, nồng độ liên quan 81 Dịch chiều với thành phần bạch cầu đa nhân trung tính đàm tiền sử hút thuốc bệnh nhân tính gói-năm, có tương quan ngược chiều với giá trị FEV1 dự đoán (45) Các kết thu cung cấp chứng gián tiếp mối liên quan hút thuốc, viêm đường thở suy giảm chức phổi bệnh nhân hen hút thuốc Nồng độ protein bạch cầu toan đàm eosinophilic protein (ECP) tương tự người bị hen có hút thuốc hay khơng (45) IL-18 cytokine có liên quan đến phát triển đáp ứng lympho bào Th1 có vai trị điều hịa hen nhờ ức chế đáp ứng lymphp bào Th2 Việc hút thuốc có liên quan đến việc giảm đáng kể nồng độ IL-18 cá nhân bình thường hay hen so với người không hút thuốc lá, tác động nói đến bệnh nhân hen cá thể bình thường (77) Sự biểu IL-18 mRNA giảm bệnh nhân hen hút thuốc so với không hút thuốc Các kết tìm thấy gợi ý việc hút thuốc có thể, phần làm biến đổi viêm đường thở qua khả làm thay đổi cân tiết cytokine Th1-/ Th2 Bệnh nhân hen hút thuốc có nồng độ protein kháng viêm lipocortin-1 cao bệnh phẩm dịch rửa phế nang so với người bị hen không hút thuốc (78) Các tác giả mặc nhận lipocortin-1 tăng người hút thuốc chế tự bảo vệ để ức chế trình viêm đường thở Nồng độ khí NO thở (eNO) giảm bệnh nhân hen nhẹ có hút thuốc khơng dùng corticoid so với bệnh nhân hen khơng hút thuốc (79) Khói thuốc làm giảm eNO từ ức chế men NO cảm ứng synthase kết từ tác động trực tiếp từ nồng độ cao khí NO ngoại sinh NO (68), hay khí carbon monoxide khói thuốc tương tác với haem proteins (80) Ở người hút thuốc bình thường, nồng độ eNO tăng lên sau ngừng hút thuốc (81) Stress oxy hóa tăng lên bệnh nhân hen, COPD bệnh nhân hút thuốc mà khơng có tắc nghẽn đường (82,83) Điều có lẽ gánh nặng 82 oxy hóa tăng lên nét đặc trưng người hút thuốc bị hen Viêm liên quan đến thần kinh góp phần cho tượng viêm bệnh nhân hen hút thuốc (84) Tái cấu trúc đường thở Tái cấu trúc đường thở trở nên nặng nề bệnh nhân hút thuốc bị hen, hệ thống sợi đàn hồi dọc theo đường thở mẫu bệnh phẩm từ bệnh nhân hen tử vong nguyên nhân khác hen bị tăng lên so sánh người có hút thuốc so với người không hút thuốc (85) Việc vùng có sợi đàn hồi niêm mạc tăng lên làm thay đổi thành phần học thành đường thở Việc dùng điện toán cắt lớp phổi có độ phân giải cao để đánh giá thay đổi cấu trúc phổi (86,87) phát diện khí phế thủng người hút thuốc bị hen có liên quan đến tiền sử hút nhiều thuốc (88) Sự giãn phế nang hay thay đổi thuộc khí phế thủng phổi tăng bệnh nhân hen hút thuốc, người có tiền sử hút thuốc nặng 49 gói- năm, so với bệnh nhân hen chưa hút thuốc (89) Các tế bào máu ngoại biên lưu hành Số lượng tế bào bach cầu toan lưu hành máu ngoại biên giảm người hút thuốc bị hen so với người hen không hút thuốc (90), điều ngược lại ghi nhận người không bị hen bình thường, mà việc hút thuốc có liên quan đến tăng bạch cầu toan lưu hành máu (91-93) Những kết hướng đến thay đổi đáp ứng viêm tế bào người hen hút thuốc lá, với ức chế bạch cầu toan lưu hành tăng vốn có liên quan đến hen Nồng độ chất lưu hành máu men myeloperoxidase ECP tương tự bệnh nhân hen hút thuốc so với bệnh nhân hen không hút thuốc hay ngừng hút thuốc (39) Sự phát sinh leukotriene B4 (LTB4) từ lympho bào máu ngoại biên tăng lên bệnh nhân già bị hen hút thuốc so với người không hút (89) Việc hút thuốc Hô hấp số 16/2018 Dịch hành có liên quan tích cực với kháng thể đặc hiệu immunoglobulin E với mạt bụi nhà với chế kháng corticoid người thuốc bị hen Tác động kháng viêm corticoid điều hịa từ hoạt hóa thụ thể glucocorticoid bào tương -cytoplasmic glucocorticoid receptors (GRs) mà có tác động yếu tố chép hoạt hóa phối tử, vốn dịch chuyển đến nhân để ức chế hay gây cảm ứng gien đích corticoid, cách gắn kết trực tiếp với chuỗi DNA (hoạt hóa chéo) hay cách tương tác với yếu tố chép tiền viêm (bất hoạt chéo) (95-97) Nhiều chế khác tham gia gây kháng corticoid người không hút thuốc bị hen bệnh lý khác, viêm ruột hay viêm đa khớp dạng thấp (95-99) Các chế tiềm tàng kháng corticoid người hút thuốc bị hen phần lớn chưa nghiên cứu bao gồm hay nhiều đường có liên quan bệnh nhân hen khơng hút thuốc bệnh lý viêm khác (hình 4, bảng 1) cộng đồng chung (94) Vì thế, việc hút thuốc ảnh hưởng đến đáp ứng miễn dịch với dị nguyên bệnh hen Tổng quan giải phẫu bệnh đường thở người hút thuốc bị hen Thu thập kết có từ nghiên cứu trên, dường có kết hợp đáp ứng viêm tăng lên ức chế người hút thuốc so với người khơng hút thuốc bị hen Ví dụ, số lượng bạch cầu toan giảm đi, bạch cầu đa nhân trung tính tăng lên đàm bệnh nhân hút thuốc bị hen phế quản Nồng độ vài cytokine IL-8 tăng lên loại khác ví dụ IL-18 bị giảm xuống việc hút thuốc Điều không rõ ràng có hay khơng thay đổi số lượng tế bào bào nồng độ cytokine giữ vai trò quan trọng bệnh sinh làm tăng mức độ nặng triệu chứng tìm thấy người hút thuốc bị hen Tương tự điều này, thay đổi phản ánh khoảng thời gian Hơ hấp số 16/2018 mức độ tiền sử hút thuốc người bệnh, khơng phải trực tiếp tương thích với chế bệnh người hút thuốc bị hen Cần có thêm nghiên cứu khác sử dụng kỹ thuật xâm lấn lẫn không xâm lấn nhằm đánh giá thay đổi tế bào cấu trúc đường thở người hút thuốc bị hen so sánh với bệnh nhân hen không hút thuốc COPD Đặc biệt điều có ý nghĩa quan trọng nhằm xác định có hay khơng giải phẫu bệnh đường thở bệnh nhân hen hút thuốc chiếm ưu hen không hút thuốc, COPD hay kết hợp hai bệnh lý Cơ chế kháng corticoid người hút thuốc bị hen Tác dụng kháng viêm corticoid điều hịa từ hoạt hóa thụ thể glucocorticoid bào tương (GRs) vốn hoạt động yếu tố chép phối tử kích hoạt, yếu tố làm dịch chuyển đến nhân để ức chế hay đến gien đích để gây cảm ứng gien đích corticoid, cách gắn trực tiếp vào chuỗi DNA (hoạt hóa chéo) từ tương tác với yếu tố chép tiền viêm (bất hoạt chéo) (95-97) Các chế khác tác động đến kháng corticoid người hút thuốc không bị hen bệnh lý khác, bao gồm viêm ruột viêm đa khớp dạng thấp (95-99) Các chế tiềm tàng khác gây kháng corticoid người hút thuốc bị hen đa số chưa nghiên cứu có hay nhiều hướng liên quan đến người hút thuốc bị hen bệnh lý viêm khác (hình 4, bảng 1) Dược động học Corticosteroid Tính thấm niêm mạc đường thở in vivo tăng lên người hút thuốc có chức phổi bình thường (100) người khơng hút thuốc bị hen so với người bình thường (101) Vẫn chưa biết liệu có tác dụng thêm vào hay hợp lực việc hút thuốc hen lên tính thấm đường thở, có, liệu có làm tăng lên thảy corticoid hít đường thở người có hút thuốc bị hen so với người không hút thuốc bị hen 83 Dịch chất nhầy cho thấy đáp ứng điều trị với corticoid hít bị giảm (40) Hơn nữa, kháng corticoid dùng prednisolone đường uống khơng bị ảnh hưởng chất nhầy mức đường thở hay tăng tính thấm niêm mạc đường thở (41) Tác động việc hút thuốc thải corticoid uống bệnh nhân hen chưa biết đến, có lẽ bình thường, việc hút thuốc không làm thay đổi dược động học prednisolone, prednisone dexamethasone người đàn ông trưởng thành khỏe mạnh (46,103) Hình Tác động kháng viêm corticoid điều hịa hoạt hóa thụ thể glucocorticoid bào tương -cytoplasmic glucocorticoid receptors (GRs) mà chúng vốn hoạt động yếu tố chép phối tử hoạt hóa -ligandactivated transcription factors), chúng di chuyển đến nhân để ức chế hay gây cảm ứng gien đích với glucocorticoid GR-α tác động từ gắn kết trực tiếp với chuỗi DNA (hoạt hóa chéo-transactivation) hay từ tương tác với yếu tố chép tiền viêm (bất hoạt chéo-transrepression) GR-β, vốn không kết nối với phối tử, diện chiếm ưu nhân khơng thể hoạt hóa chéo gien nhạy cảm với glucocorticoid Các đường tiềm chế kháng corticoid người hút thuốc bị hen gồm bước sau:1) dược động học corticosteroid, ví dụ tăng tính thấm niêm mạc đường thở, tăng tiết phế quản; 2) tương tác thụ thể corticosteroid đồng vận β2 (β2AR), ví dụ điều hịa ngược chức β2-AR; 3) kiểu hình tế bào viêm , ví dụ tăng bạch cầu đa nhân đường thở hay tăng lympho bào CD8+, giảm số lượng bạch cầu toan đường thở; 4) nồng độ cytokine chất trung gian, ví dụ tăng tạo interleukin (IL)-4, IL-8, yếu tố họai tử mô tumour necrosis factor-a, giảm sản sinh IL-10, tăng nitrosative stress; 5) GRs, ví dụ tăng bộc lộ mức GRβ, giảm giảm bộc lộ GR-α; 6) hoạt hóa yếu tố chép tiền viêm, ví dụ yếu tố nhân kB (NF-kB), chất kích hoạt protein-1, yếu tố tín hiệu tái nạp hoạt hóa; 7) hệ thống tín hiệu tế bào corticoid, ví dụ giảm hoạt động men histone deacetylase (HDAC), tăng hoạt động men protein phân bào hoạt hoát p38 HAT: histone acetyltransferase Việc hút thuốc gây tăng tiết mạn tính mức chất nhầy người bình thường (102) người hút thuốc bị hen (36) Lớp nhầy mức đường thở người hút thuốc bị hen so với khơng hút thuốc bị hen làm giảm tiếp xúc corticoid hít GRs tế bào đích đường thở Tuy nhiên, chế khác phải vận hành người hút thuốc bị hen mà khơng có triệu chứng tăng tiết mạn tính mức 84 Bảng Các giả thuyết chế kháng corticoid bệnh nhân hen hút thuốc Dược động học corticoid Tăng tính thấm chất nhầy đường thở Tăng tiết phế quản Corticosteroid tương tác thụ thể β2 Điều hòa ngược chức thụ thể β2adrenergic Các kiểu hình tế bào viêm Tăng bạch cầu đa nhân trung tính đường thở hay số lượng lympho bào CD8+ Giảm số lượng bạch cầu toan đường thở Nồng đồ Cytokine chất trung gian Tăng sản sinh IL-4, IL-8, TNF-α Giảm sản sinh IL-10 GR Nitrosative stress Bộc lộ mức GR-b Giảm bộc lộ GR-a Hoạt hóa yếu tố chép tiền viêm Bộc lộ mức NF-kB Bộc lộ mức chất kích hoạt protein-1 Bộc lộ mức yếu tố tín hiệu tải nạp hoạt hóa Hệ thống tín hiệu tế bào corticoid Giảm hoạt động men histone deacetylase Tăng hoạt động men p38 mitogen-activated protein kinase IL: interleukin; TNF: yếu tố họa tử mô; GR: thụ thể glucocorticoid; NF: yếu tố nhân Sự tương tác Corticosteroid thụ thể đồng vận β2 Ghi nhận việc hút thuốc làm giảm mật độ thụ thể β2 lympho bào, làm giảm phối Hô hấp số 16/2018 Dịch tử kết hợp với thụ thể β2 adrenergic làm giảm việc hình thành adenosine monophosphate vòng (104) Các tác động hồi phục sau tuần ngừng thuốc (104,105) Mức độ điều hòa ngược việc gây hút thuốc thụ thể β2 adrenergic thay đổi cá thể tùy theo đa dạng kiểu thụ thể β2 adrenergic (22) [22] Đồng vận β2 có khả tác động đến hoạt động corticoid định vị nhân GRs (106) Vì người hút thuốc bị hen, chế điều hòa ngược chức thụ thể β2 adrenergic khơng làm giảm đáp ứng lâm sàng với đồng vận β2 mà cịn có hiệu có lợi ích corticoid Các kiểu hình tế bào viêm Hút thuốc làm thay đổi số lượng chức tế bào viêm đường thở (107,108) Số lượng tế bào bạch cầu toan giảm đàm phát bệnh nhân hen người hút thuốc nhiều năm so với bệnh nhân hen không hút thuốc (40,45) làm suy giảm đáp ứng với corticoid người hút thuốc Tương tự, tăng số lượng bach cầu đa nhân trung tính giảm đàm bệnh nhân hút thuốc bị hen làm đáp ứng với corticoid (109) Tuy nhiên, có liệu trái ngược tác động corticoid tượng viêm tăng bạch cầu đa nhân trung tính hen (110) Sự ức chế từ corticosteroids tăng sinh lympho bào T tế bào đơn nhân máu ngoại biên bị suy giảm bệnh nhân hen kháng corticoid so với bệnh nhân hen nhạy cảm corticoid (111) Những người hút thuốc có chức phổi bình thường có số lượng lmpho bào T CD8 + tăng lên dịch rửa phế quản, vốn có liên quan thuận với số lượng gói thuốc-năm hút (112) Có lẽ số lượng hay hoạt động lympho bào CD8+ tăng bệnh nhân hen hút thuốc góp phần gây kháng corticoid tăng lympho bào T tìm thấy bệnh nhân COPD (113) vốn đáp ứng với corticosteroids Cytokines chất trung giam viêm Phơi nhiễm thuốc lá, dù in vitro hay vivo, Hô hấp số 16/2018 làm tăng sản xuất cytokine tiền viêm, IL-4 (114), IL-8 (115) yếu tố hoại tử mô (TNF)-a (115,116) Những cytokines liên quan đến kháng corticoid chế xác chưa biết cách xác Sự kết hợp IL-2 IL-4, cho lympho bào T thêm vào in vito, gây giảm đáp ứng với corticosteroids (117) TNF-α gây kháng corticosteroid tế bào đơn nhân người in vitro, qua hoạt động yếu tố nhân –kB nuclear factor-kB (NF-kB) (118) Sự khiếm khuyết tổng hợp corticoid từ lympho bào T cytokin kháng viêm IL-10 có liên quan đến hen kháng corticoid (119) Nồng độ IL-10 đàm giảm người bình thường hút thuốc so với người khỏe mạnh không hút thuốc (120) Khả corticosteroid tạo phóng thích IL-10 bị suy giảm in vitro kết hợp IL-2 với IL-4 (121) Tổng thể, kết gợi ý việc ức chế tạo IL-10 từ lympho bào T bệnh nhân hen hút thuốc làm nhạy cảm với corticoid Khí NO có mặt với nồng độ cao khói thuốc (122), in vitro, làm giảm tính gắn kết GR-phối tử (123) Điều gợi ý stress hoạt hóa nitro nội sinh (endogenous-generated “nitrosative stress) gây đáp ứng với corticoid hen (124), chế tương tự xảy bệnh nhân hen hút thuốc hậu stress nitro ngoại sinh nội sinh gây từ khói thuốc Số lượng thụ thể Glucocorticoid hay khả gắn kết Có hai dạng đồng phân thụ thể glucocorticoid GR dạng tự nhiên: GR-α thụ thể chức năng, GR-β vốn không kết nối với phối tử (ligand) diện chiếm ưu nhân khơng thể hoạt hóa chéo gien nhạy cảm corticoid Có lẽ biểu mức GR-β làm suy giảm đáp ứng corticoid từ ức chế thụ thể GR-α hoạt hóa phối tử (97,125-128) Tương tự, số lượng GR-α giảm bị tác động chế kháng corticoid (129) Sự bộc lộ GR-β 85 Dịch tăng lên loại tế bào khác sau phơi nhiễm với cytokine tiền viêm chất trung gian bị tăng lên sau phơi nhiễm với khói thuốc Khi IL-2 IL-4 kết hợp nhau, mà trường hợp cytokine riêng rẽ, làm tăng số lượng GR-β lympho bào (130) IL-8 làm cho bạch cầu đa nhân trung tính tăng biểu GR-β (131), việc giải thích cho việc tế bào đáp ứng với corticoid TNF-α gia tăng cách không đồng bộc lộ GR-β vượt GR-α tế bào Helen Lake S3 carcinoma cổ tử cung người (132) Ái tính gắn kết với GR bị giảm đưa đến kháng corticoid người hút thuốc Các tế bào biểu mô người hút thuốc nuôi cấy so sánh với người không hút thuốc chiếm hữu GRs giảm tính gắn kết, khơng có khác biệt số lượng vị trí gắn kết (133) Ái tính gắn kết GR-phối tử bị giảm kết hợp IL-2 IL-4 tế bào đơn nhân máu ngoại biên (117,121), NO nguyên bào sợi chuột (123), IL-13 monocytes máu ngoại biên (111) Vẫn chưa biết thay đổi tỉ lệ GR-α với -β hay tính gắn kết GR đưa đến kháng corticoid người hút thuốc hay khơng Hoạt hóa yếu tố chép tiền viêm Có thể có nhiều thành phần khói thuốc, bao gồm lipopolysaccharide vi trùng (LPS), có khả hoạt hóa NF-kB (134) NF-kB có liên quan đến tạo thành nhiều cytokine viêm, bao gồm TNF-α IL-8 So với người không hút thuốc lá, người hút thuốc có chức phổi bình thường có biểu p65 tăng lên, phân nhóm NF-kB biểu mơ phế quản (135) GRs chặn tín hiệu NFkB trái lại, NF-kB ức chế chức GR-α phosphoryl hóa GR lẫn khả GR để gắn với DNA [96] NF-kB có liên quan đến việc không đáp ứng với corticoid bệnh Crohn (136), có lẽ chế tương tự tồn người hút thuốc bị hen có tình trạng cân chức GR-α hoạt động NF-kB tăng lên tương tác gây nên kháng corticoid 86 Có lẽ yếu tố chéo tiền viêm khác, bao gồm chất hoạt hóa protein-1 yếu tố signal transduction-activated transcription, biểu mức tế bào người hút thuốc (137) , chúng đưa đến tình trạng kháng corticoid người hút thuốc bị hen Hệ thống phát tín hiệu tế bào corticoid Corticoid cần hoạt động men histone deacetylase (HDAC) nhằm ức chế tối đa tạo cytokine (138) Những người hút thuốc giảm hoạt động HDAC đại thực bào phế nang, kết “nitrosative stress”, điều dẫn đến tăng biểu gen viêm giảm tính nhạy cảm với corticoid (139) Con đường công nhận vận hành cho kháng corticoid bệnh COPD (140) Sự hoạt hóa men p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) xảy nhanh tế bào phế quản phế nang kích hoạt LPS người bình thường hút thuốc so với người khơng hút (141), men p38 MAPK phosphorin hóa GRs, làm giảm tính với corticoid chuyển dịch nhân corticoid cảm ứng (corticosteroid-induced nuclear translocation) GRs (121) Vì đường men p38 MAPK hoạt hóa người hút thuốc bị hen đưa đến việc tính nhạy cảm với corticoid Các thuốc tiềm cho điều trị người hút thuốc bị hen phế quản: Các điều trị thay hay hỗ trợ cho corticoid hít cần thiết cho bệnh nhân hen khơng thể ngừng thuốc hay có triệu chứng dai dẳng sau cai thuốc Khơng có thử nghiệm lâm sàng công bố điều trị không chứa corticoid bệnh nhân hút thuốc bị hen, nhiên lại có nhiều thuốc gần cấp phép có thuốc thử nghiệm, cho thấy hiệu nhóm bệnh nhân (bảng 2) Sự kết hợp đồng vận thụ thể β2 tác dụng kéo dài corticoid hít có hiệu cao điều trị hen, có tác dụng COPD (142,143) Hai thứ thuốc tương tác để có khả Hơ hấp số 16/2018 Dịch ức chế viêm liên quan đến điều kiện (106,144) Do đó, kết hợp chúng mang lợi ích điều trị bệnh nhân hen hút thuốc Theophylin với liều thấp hoạt hóa HDAC, chất vốn huy động để ức chế viêm (145) Theophylline làm đảo ngược tác dụng ức chế khói thuốc HDAC in vitro (146), có khả phục hồi tính nhạy cảm corticoid cho bệnh nhân hen có hút thuốc Hiệu điều trị ức chế men phosphodiesterase-4 chọn lọc cilomilast roflumilast điều trị COPD (147) tác động ức chế chúng chức bạch cầu gợi ý chúng có hiệu bệnh nhân hen hút thuốc Bảng Thuốc có tiềm cho điều trị cho bệnh nhân hen hút thuốc Đồng vận β2 tác dụng kéo dài Dùng phối hợp với corticoid hít Theophylin Đồng vận thụ thể corticoid Ức chế men phosphodiesterase-4 chọn lọc Đối vận chất trung gian Đối vận thụ thể Leukotriene Đối vận thụ thể Histamine-H1 Chặn thụ thể IL-2 Đối vận TNF-α, LTB4, IL-8 Các liệu pháp điều trị kháng viêm khác IFN-α Đồng vận IL-10 Ức chế mitogen-activated protein kinases Ức chế NF-kB Các kháng sinh Macrolide Chặn nitric oxide cảm ứng Các chất chống oxy hóa IL: interleukin; TNF: tumour necrosis factor; LTB4: leukotriene B4; IFN: interferon; NF: nuclear factor Nhiều đồng vận GR chọn lọc phát triển có nhiều tiềm in vitro việc tạo bất hoạt chéo gien gây viêm hoạt hóa chéo gien, có liên quan nhiều với tác dụng phụ corticoid gây (148) Các đặc điểm phân ly chất làm cho chúng có tiềm gây tác dụng phụ, chưa biết liệu thành phần làm ảnh hưởng đến hiệu chúng Hô hấp số 16/2018 diện kháng corticoid Việc hút thuốc gây tăng liên quan đến liều tạo cysteinyl leukotriene E4 nước tiểu (149), hoạt động đồng phân 15-lipoxygenase tăng lên đường thở người khỏe mạnh hút thuốc (150) Các kết phát vai trò đối kháng thụ thể leukotriene bệnh nhân hen hút thuốc Các đối vận thụ thể Histamine-H1, cetirizine azelastine, làm giảm hoạt động NF-kB (151), qua tác động ức chế phản ứng bất lợi tiềm tàng NF-kB lên tính nhạy cảm glucocorticoid bệnh nhân hen hút thuốc Các kết sơ khởi gợi ý ngăn chặn thụ thể IL-2 tạo thuyên giảm bệnh lý viêm lt đại tràng có tình trạng kháng corticoid (152) Các thuốc ngăn chặn tác dụng chất trung gian liên quan đến tình trạng viêm đường thở khói thuốc gây ra, TNF-α, LTB4, IL-8, chất oxy hóa, NO cảm ứng nhiều chemokine khác, có tiềm tác nhân kháng hen điều trị cho người hút thuốc bị hen (148,153) Các liệu pháp kháng viêm khác trình phát triển cho điều trị hen kháng corticoid có ích cho điều trị bệnh nhân hen hút thuốc Điều trị interferon- α cải thiện chức phổi làm tăng tính nhạy cảm corticoid bệnh nhân hen kháng corticoid (154,155) Khiếm khuyết tổng hợp tạo corticosteroid từ lympho bào T từ cytokine kháng viêm IL-10 có liên quan đến hen kháng corticoid (119), đồng vận IL-10 điều trị tương lai cho bệnh nhân nhóm Các ức chế p38 MAPK có vai trị điều trị hen kháng corticoid chúng MAPK khác giảm hoạt hóa GR từ corticoid (121,156) Các thuốc điều trị đích cách ức chế NF-kB, chất hoạt hóa người hút thuốc, chất chống oxy hóa có tác dụng ngăn cản stress oxy hóa, hay kháng sinh macrolide có tác dụng điều hịa ngược cho sản xuất IL có giá trị điều trị bệnh lý đường thở liên quan đến khói thuốc (148,153) 87 Dịch Hướng nghiên cứu tương lai: Còn nhiều câu hỏi nghiên cứu tương tác hen thuốc cần trả lời, bao gồm: 1) Kháng corticoid bệnh nhân hút thuốc phản ứng toàn thân hay khu trú phổi? 2) Các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị với corticoid bệnh nhân hen hút thuốc lá, bao gồm thời gian hay liều lượng corticoid hít, kết cục dùng để đánh giá hiệu điều trị, thời gian số lượng thuốc sử dụng, hay thời gian bị hen phế quản? 3) Liệu corticoid tồn thân có hiệu điều trị đợt cấp hen phế quản người hút thuốc lá? 4), Giải phẫu bệnh đường thở bệnh nhân hen hút thuốc lá? 5) Cơ chế kháng corticoid bệnh nhân hen hút thuốc 88 gì? 6) Việc cai thuốc có làm cải thiện việc kiểm soát hen đáp ứng điều trị với corticoid không? 7) Liệu điều trị thay hay hỗ trợ cho corticoid hít có hiệu bệnh nhân hen vốn người bỏ thuốc hay triệu chứng dai dẳng sau cai thuốc lá? Lời cám ơn Các tác giả xin cám ơn hỗ trợ Ban giáo dục sức khỏe quốc gia Scotland, văn phòng Chief Scientists Hen Vương quốc Anh Các tác giả mong muốn cảm ơn bà K McFall (Dept of Medical Illustration, Gartnavel General Hospital, Glasgow, UK) giúp đỡ bà gốc) (TCHH: Tài liệu tham khảo, xin xem từ Hô hấp số 16/2018 Hô hấp số 16/2018 89 90 Hô hấp số 16/2018 ... disease UpToDate 2018; 42 Hô hấp số 16/2018 Hô hấp số 16/2018 43 44 Hô hấp số 16/2018 Hô hấp số 16/2018 45 46 Hô hấp số 16/2018 Hướng dẫn thực hành: DẤU ẤN SINH HỌC HÔ HẤP TRONG THEO DÕI VÀ ĐIỀU... 2018 khuyến cáo không ngưng ICS bệnh nhân hen dù họ đạt trì tình trạng hen kiểm sốt hoàn toàn với liều ICS thấp (1) Nếu ngưng hẳn ICS mà không dùng thuốc kiểm sốt Hơ hấp số 16/2018 Tổng quan... tăng cường để giúp đạt kiểm sốt cịn hen kiểm sốt tốt giảm mức điều trị cách từ từ bước để vừa khơng làm kiểm sốt hen vừa giảm thiểu nguy tác dụng phụ thuốc Hô hấp số 16/2018 Tổng quan Bảng Đánh