Hen nặng khó điều trị và một số đề xuất thực hành ở Việt Nam

Trong các tài liệu hướng dẫn hiện nay hen nặng khó điều trị (SRA) chưa được chú ý và xác định lộ trình xử trí đúng mức. Bệnh học hen rất đa dạng và SRA là tình trạng thể hiện rõ nhất đặc điểm này. Tiếp cận thực hành xử trí nhóm bệnh nhân SRA cần hướng tới xác định kiểu hình (hay phenotype) của từng bệnh nhân.

TỔNG QUAN HEN NẶNG KHÓ ĐIỀU TRỊ VÀ MỘT SỐ ĐỀ XUẤT THỰC HÀNH Ở VIỆT NAM TS BS NGUYỄN VĂN THÀNH PCT Hội Lao Bệnh phổi Việt Nam E-mail: drthanhbk@gmail.com Tóm tắt: Trong tài liệu hướng dẫn hen nặng khó điều trị (SRA) chưa ý xác định lộ trình xử trí mức Bệnh học hen đa dạng SRA tình trạng thể rõ đặc điểm Tiếp cận thực hành xử trí nhóm bệnh nhân SRA cần hướng tới xác định kiểu hình (hay phenotype) bệnh nhân Việc cần thực sớm nghi ngờ không đáp ứng tốt với trị liệu chuẩn với liều thấp - trung bình Phân tuyến chức đề xuất chuyên khoa Lao Bệnh phổi Việt Nam khơng đồng nghĩa hồn tồn với tuyến quản lý y tế Đơn vị y tế có đủ lực kỹ thuật chuyên khoa mức nên triển khai tuyến chức mức Hoạt động tuyến chức có ý nghĩa có hiệu có gắn kết trách nhiệm tất thành viên hệ thống tuyến Abstract: SEVERE REFRACTORY ASTHMA AND SOME PROPOSALS PRACTICAL ISSUES IN VIETNAM In the current severe refractory asthma (SRA) guidelines, attention has not been paid and a proper management path has not been identified Asthma pathology is very diverse and SRA is the most clearly expressed condition of this trait Practical approach to the management of the SRA patient group needs to be directed toward determining the phenotype of each patient This should be done as soon as it is suspected of not responding well to standard low to moderate dose therapy Functional assignment is a proposal by the VATLD, which is not synonymous with system of health management A medical setting at which level of technical competence is required will have to at this level of functional assignment Functional linearization is only meaningful and effective when there is a coherent responsibility of all members in the system of functional assignment ĐẶT VẤN ĐỀ Hen bệnh đường thở mạn tính có biểu lâm sàng khác từ nhẹ tới nặng Với trị liệu theo hướng dẫn (guideline) nay, đa số trường hợp, Hô hấp số 14/2018 bệnh nhân đạt hiệu tốt (hay gọi kiểm soát tốt) Tuy nhiên, có tỷ lệ đáng kể bệnh nhân khơng đạt tình trạng kiểm sốt (cịn triệu chứng, nhiều đợt cấp giảm chức hơ hấp), cịn gọi “khó điều trị” 11 TỔNG QUAN Trong khoảng thập niên vừa qua, y văn thông báo tỷ lệ hen khó điều trị khơng nhiều thiếu quán định nghĩa Chúng ta điểm qua thuật ngữ đề xuất tài liệu có tầm quốc tế Năm 2000, ATS (American thoracic society) (1) hội thảo đồng thuận đề nghị sử dụng thuật ngữ “hen kháng điều trị” (refractory asthma) với ý nghĩa khơng bao hàm tính chất nguy tử vong mà để mơ tả nhóm bệnh nhân có tính chất nặng (severe), khơng đáp ứng tốt với trị liệu corticosteroid (steroid resistant), khó kiểm sốt (difficult to control, poorly controled, brittle, irreversible) Năm 2014, ATS kết hợp với ERS (European Respiratory Society) (2) đề nghị sử dụng thuật ngữ hen nặng (severe asthma) cho nhóm bệnh nhân chẩn đốn hen xác định, có xem xét khả có tác động bệnh đồng mắc, phải điều trị corticosteroid đường hít (ICS) liều cao kết hợp với thuốc kiểm sốt khác (có hay khơng corticosteroid đường uống - OCS) để kiểm sốt chí khơng đạt kiểm sốt Như theo khuyến cáo hội nghị đồng thuận này, thuật ngữ “hen nặng” dành cho nhóm bệnh nhân hen khó điều trị người có bệnh kèm (như viêm xoang, béo phì) chưa giải tốt Tài liệu hướng dẫn BTS (British thoracic society), cập nhật năm 2016 (3) sử dụng thuật ngữ “hen khó” (difficult asthma) để nhóm bệnh nhân triệu chứng và/hoặc nhiều đợt cấp điều trị thuốc liều cao phải dùng thường xuyên hay liên tục OCS mà nguyên nhân tuân thủ điều trị, bệnh lý đồng mắc chất bệnh học khó điều trị Còn hướng dẫn GINA (bản cập nhật 2016) (4) sử dụng thuật ngữ “hen khó điều trị” “hen nặng” (“difficult-totreat” and “severe asthma”) chương riêng: Những tình đặc biệt có bệnh 12 đồng mắc Trong GINA muốn phân biệt thuật ngữ: Hen khó trị (difficult-totreat) trường hợp nói chung có yếu tố tác động làm hen khơng đạt kiểm sốt, Hen kháng trị (“treatment resistant” “refractory” asthma) để trường hợp giống hen nặng mà ATS/ERS guideline năm 2014 nêu (2) Như vậy, cần phân biệt thuật ngữ tiếng Anh với nhiều chồng lấp, khơng thật rõ ba tình sau: 1) Hen không tuân thủ: điều trị thuốc kiểm sốt liều cao bệnh nhân khơng tn thủ (thí dụ sử dụng thuốc, tránh phơi nhiễm) nên khơng đạt u cầu kiểm sốt; 2) Hen khó kiểm soát: điều trị thuốc kiểm soát liều cao có bệnh đồng mắc (thí dụ béo phì, viêm xoang, GERD) làm cho khơng đạt u cầu kiểm sốt 3) Hen nặng khó điều trị: loại trừ khả tác động tới kiểm sốt, kể bệnh đồng mắc khơng đạt kiểm sốt Tình thứ hướng tới nhóm bệnh nhân có tảng bệnh học đặc biệt mà BTS guideline GINA không đề cập sâu Năm 2013, Reinier R.L cs (5) đề cập đến thuật ngữ :“hen nặng-khó điều trị” (severe refractory asthma) Trong viết kể tác giả cho cần làm rõ nhóm bệnh nhân có kiểu hình hen nặng khó điều trị cần có cách tiếp cận điều trị đặc biệt, mới, dựa tảng bệnh học bệnh nhân mà với thuật ngữ “khơng hay khó kiểm sốt” khơng xác định cụ thể nhóm bệnh nhân Hình mơ tả minh họa cách phân loại trường hợp hen có triệu chứng nặng theo D.R Taylor cs (năm 2008) (6) với quan niệm Hơ hấp số 14/2018 TỔNG QUAN Hình Cách phân loại khái niệm hen nặng dựa theo D.R Taylor cs (6) (tác giả viết thay đổi mầu để làm rõ nội dung trình bày) Năm 2011, họp đồng thuận quốc tế (được gọi sáng kiến y học - Innovative Medicine Initiative, IMI) đăng biên có đề xuất định nghĩa hen nặng khó điều trị (7) Một trường hợp hen nặng khó điều trị theo biên đồng thuận họp có nghĩa: 1) Bệnh nhân bị hen khơng kiểm sốt và/hoặc có ≥ đợt cấp năm trước; 2) Bệnh nhân điều trị liều cao ICS có hay khơng kèm theo OCS [liều cao ICS xác định bằng: ≥1000 mcg/ ngày fluticasone thuốc tương đương kết hợp LABA thuốc kiểm soát khác (với người lớn); ≥500mcg/ngày fluticasone thuốc tương đương (với trẻ tuổi học đường), ≥400 mcg/ngày budesonide thuốc tương đương kháng leukotriene uống (với trẻ tuổi tiền học đường); 3) Bệnh nhân chẩn đoán xác định hen; 4) Bệnh nhân tư vấn tốt biết cách sử dụng dụng cụ hít; 5) Bệnh nhân tuân thủ điều trị hen; 6) Bệnh nhân khơng có bệnh tiên phát khác chồng lấp triệu chứng lâm sàng; 7) Bệnh nhân khơng cịn bị phơi nhiễm; 8) Đã Hơ hấp số 14/2018 ngưng thuốc có khả kích thích co thắt phế quản; 9) Các bệnh đồng mắc kiểm soát tốt; 10) Bệnh nhân theo dõi đánh giá tháng Có thể nói nên xem bước cần xem xét thực trước xác định bệnh nhân bị hen nặng khó điều trị Thuật ngữ “hen nặng khó điều trị” bao gồm hai tiêu chuẩn: hen nặng (định nghĩa lâm sàng và/hoặc chức hô hấp) không đáp ứng với điều trị thuốc kiểm soát liều cao Để chẩn đoán hen nặng khó điều trị nên theo dõi xác định môi trường chuyên khoa thời gian tháng (7) Hen nặng khó điều trị (severe refractory asthma, SRA) xem chiếm khoảng 5-10% tổng số bệnh nhân hen (8,9), chí có tác giả cịn cho thấp hơn, 3,6% (10) Tuy nhiên nhóm bệnh lại cho chiếm đến 50% tổng chi phí điều trị hen (8,11) Tiếp cận xử trí SRA phải bác sỹ chuyên khoa hen, có kinh nghiệm xử trí hen nặng định điều trị chuyên biệt (12) Tuy nhiên, từ tài liệu hướng dẫn quốc tế nước, vấn đề chưa ý nhấn mạnh lộ trình tiếp cận nhóm bệnh nhân chưa đặt cách cụ thể thay với hướng dẫn tăng bậc (stepup) khơng kiểm sốt Hen bệnh khơng đồng kiểu hình (phenotype) có tảng bệnh học khơng giống nhau, điều thể đặc biệt rõ nhóm SRA (13-15) Việc xác định chất bệnh học định điều trị chuyên biệt cần thiết điều cần lưu ý phác đồ điều trị thường quy (3,12) Hướng dẫn cách tiếp cận cụ thể nhóm bệnh nhân SRA giúp cho thầy thuốc đa khoa chuyên khoa hô hấp không chuyên hen dễ dàng thực hành tạo kết nối xử trí có tính phân tuyến chức 13 TỔNG QUAN BỆNH HỌC, PHENOTYPE VÀ TIẾP CẬN CHẨN ĐOÁN SRA Câu hỏi cần đặt SRA bệnh nhóm bệnh Bệnh hen chẩn đoán triệu chứng lâm sàng chức mà thông thường không dựa tảng sinh học/bệnh học Với cách tiếp cận vậy, thuật ngữ hen mà thường dùng (tắc nghẽn đường thở thở ra, hồi phục sử dụng thuốc dãn phế quản, tăng phản ứng đường thở) không đặc hiệu Nhiều chứng cho hen bệnh (16) Với đặc điểm triệu chứng chung nặng (triệu chứng hô hấp tồn liên tục, hoạt động thể lực hạn chế, nhiều đợt cấp, nhiều triệu chứng đêm, giảm FEV1 30%) xảy người mang tình trạng từ đầu suốt đời, khởi đầu nhẹ bệnh tiến triển tăng dần đến nặng, chí khởi phát muộn, thời điểm trưởng thành xuất Với tính chất dị ứng Một số SRA xác định hen atopy, số khác cho thấy liên quan đến dị ứng không rõ ràng Nhiều bệnh nhân khởi phát muộn trưởng thành chí khó để xác định có hay khơng tham gia yếu tố dị ứng sinh bệnh học hen họ (16) Tình trạng tăng tiết mạn tính tắc nghẽn mạn tính hai đặc điểm bệnh học quan trọng cho thấy có khác biệt nhóm SRA Trong nhóm bệnh này, thấy tăng tiết mạn tính tắc nghẽn nặng mạn tính nhóm khơng có tăng tiết tình trạng tắc nghẽn thay đổi (1,17) Trong nghiên cứu bệnh nhân hen nặng không đáp ứng với corticosteroid (CRS) cho thấy có hai nhóm khác bệnh học, chức hô hấp lâm sàng tảng viêm tăng bạch cầu toan (BCAT) hay khơng (hình 2) (18) Như với bệnh cảnh lâm sàng nặng khơng đáp ứng với CRS, có hai dạng viêm tăng hay khơng tăng BCAT hồn tồn tảng hình ảnh bệnh học với biến đổi mạn tính (remodeling) ghi nhận khác đường thở (18,19) Hình Nhuộm kháng thể collagen từ mô người hen nặng BCAT (+) (A), người BCAT (-) (B) người bình thường chứng (C) (Wenzel SE et al Evidence that severe asthma can be divided pathologically into two inflammatory subtypes with distinct physiologic and clinical characteristics Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1001-8) Song, nhìn từ biểu lâm sàng (kiểu hình hay phenotype) hen nặng, thấy từ khái niệm phân loại nhóm bệnh nhân Hãy điểm qua nghiên cứu kết luận quan trọng khoảng thập niên gần 14 phenotype hen nặng Năm 2003, nhóm nhà lâm sàng chuyên khoa nước châu Âu tập trung phân tích hệ thống để tìm hiểu chế hình thành hen nặng (gọi Hô hấp số 14/2018 TỔNG QUAN ENFUMOSA, European countries formed a European Network For Understanding Mechanisms Of Severe Asthma) (20) Hình Số lượng tế bào đàm khác bệnh nhân hen nặng (hình cột kẻ chéo, n=99) so với bệnh nhân hen kiểm sốt tốt (hình cột trắng, n=89) Số liệu tính theo tỷ lệ %± SEM Khơng có khác biệt tổng số tế bào nhóm hen kiểm sốt tốt (4,6±0,5 triệu tế bào/gram) so với nhóm hen nặng (5,6±0,6 triệu tế bào/gram) Có khác biệt (p0,22, >0,26 ≥0,27.109/ml tác giả Schleich cs năm 2013, Zhang cs năm 2014 Wagener cs năm 2015 cho dự đốn xác có tăng BCAT đàm (48-50) BCAT máu có khả dự đốn tình trạng BCAT đàm tốt so với periostin huyết FeNO, nhiên khả dự đoán tăng kết hợp nhiều yếu tố (50) 19 TỔNG QUAN Hình Hai lộ trình khác dẫn đến viêm đường thở tăng BCAT hen Trong hen dị ứng, tế bào đuôi gai trình diện dị nguyên cho T CD4 +, làm cho T-helper (Th)2 tạo IL (4,5,13) khởi động B-cell tạo IgE, kích thích tiết nhầy tập trung BCAT Ở hen tăng BCAT không dị ứng, bụi, vi khuẩn, glycolipid kích thích tế bào biểu mơ giải phóng cytokine (IL-33,25 thymic stromal lymphopoietin, TSLP), chất hoạt hóa tế bào miễn dịch bẩm sinh nguồn gốc từ nang lympho (innate lymphoid cells, ILCs) theo cách đáp ứng miễn dịch không phụ thuộc kháng nguyên ILC2 hoạt hóa tiết nhiều IL-5,13, làm tập trung BCAT, tiết nhầy tăng phản ứng đường thở (Viết tắt: CRTH2: chemoattractant receptor homologous molecule expressed on Th2 cells; ALX/FPR2: receptor for lipoxin A4; FcεRI: high-affinity receptor for IgE; GATA3: GATA-binding protein 3; PG: prostaglandin; ROR: retinoic acid receptor-related orphan receptor; NK: natural killer; MHC: major histocompatibility complex; TCR: T-cell receptor) (Brusselle GG, Maes T, Bracke KR Eosinophils in the spotlight: eosinophilic airway inflammation in nonallergic asthma Nat Med 2013; 19: 977–979) Hen không tăng bạch cầu toan: Hen không tăng BCAT hen tăng BCĐNTT thuật ngữ sử dụng để mô tả trường hợp hen nằm nhóm hen có số lượng bạch cầu đàm bình thường Nhóm lại chia thành nhóm nhỏ hơn, tăng tỷ lệ BCĐNTT viêm nghèo tế bào hạt (paucigranulocytic inflammation) BCĐNTT BCAT mức bình thường Bên cạnh có trường hợp viêm, tăng hỗn hợp BCAT ĐNTT đàm Do sử dụng điểm cắt khác nên có số tỷ lệ mắc thay đổi nhìn chung, theo nhiều nghiên cứu, tỷ lệ hen không tăng BCAT người trường thành người lớn khoảng 50% (51,52) Triệu chứng có, đợt cấp giảm chức phổi nói 20 chung hen khơng tăng BCAT nhẹ so với hen tăng BCAT Hen không tăng BCAT kết hợp với giảm nhạy cảm CRS Hiện tượng hoạt hóa BCĐNTT đường thở, tăng viêm tồn thân ghi nhận hen tăng BCĐNTT (53) Cơ chế hình thành viêm khơng tăng BCAT đường thở cịn chưa biết rõ Các kích thích nhiễm trùng, virus, khói thuốc, bụi kích thích tế bào niêm mạc giải phóng chất hóa hướng động có IL-8 kéo BCĐNTT tập trung tới đường thở (2,53) (hình 8) Bản thân BCĐNTT nguồn dồi gốc oxy tự do, enzyme có khả lơi kéo loại tế bào khác (54) nguyên nhân biến đổi mạn tính tăng tiết khơng đáp ứng với CRS Một số yếu tố cho tác nhân làm tăng BCĐNTT hen, bao gồm: điều trị CRS, nhiễm Hô hấp số 14/2018 TỔNG QUAN khuẩn mạn tính đường hơ hấp, giảm chết theo chương trình BCĐNTT Corticosteroid dạng hít (ICS) làm ức chế tượng chết theo chương trình BCĐNTT việc sử dụng ICS hen tạo tình trạng tăng BCĐTT đàm (55,56) Trị liệu hướng tới Th2, thí dụ OCS, làm hình thành viêm tăng Th17 (57) Tuy nhiên có tác giả cho yếu tố tăng trưởng, ức chế chết theo chương trình hóa hướng BCĐNTT tế bào biểu mơ niêm mạc phế quản tiết (58,59) nguyên nhân tăng BCĐNTT hen Hình Sơ đồ mơ tả lộ trình đưa đến viêm đường thở khơng tăng BCAT tổn thương đường thở hen nặng Một số lộ trình viêm viêm khơng tăng BCAT tổn thương đường thở hen chế cịn chưa rõ ràng Một lộ trình mơ tả hình: kích thích (virus, khói thuốc, bụi ) đưa đến giải phóng chất hóa hướng động, bao gồm IL-8 làm tập trung BCĐNTT đường thở Sự giải phóng IL-17A, IL-17F từ Th17 hoạt hóa tạo chất hóa hướng động BCĐNTT giống CXCL1 IL-8 tạo từ tế bào biểu mơ IFN-γ liên quan tới hen không tăng BCAT phần thông qua giải phóng từ Th1 Các chất hóa học trung gian viêm giải phóng từ BCĐNTT gây nên phì đại Hô hấp số 14/2018 tuyến chế tiết, tiết, tăng phản ứng đường thở, tái tạo cấu trúc không nhạy cảm với CRS Th1 Th17 làm cho tăng phản ứng đường thở, tái tạo cấu trúc mà khơng cần thơng qua BCĐNTT hoạt hóa (Viết tắt: CXCL1, chemokine (C-X-C motif) ligand; IFN, interferon; IL, interleukin; LT, leukotriene; MMP, matrix metalloproteinase; MPO, myeloperoxidase; ROC, reactive oxygen species; TNF-α, tumor necrosis factor α.) (Neil C Thomson Ther Adv Respir Dis 2016, Vol 10(3) 211– 234) BCĐNTT đàm tăng kết hợp với giảm chức phổi chứng kể suy luận tăng BCĐNTT góp phần tạo nên tượng tắc nghẽn cố định hen (60) Tuy nhiên, ngược lại, nghiên cứu khác năm 2014 theo dõi lâu dài bệnh nhân hen nặng nhận thấy mức độ tăng thay đổi BCAT kết hợp với giảm FEV1(61) Điều cho thấy viêm tăng BCAT, có biểu thay đổi nhiều số lượng nguy cao việc hình thành tắc nghẽn cố định so với viêm không tăng BCAT (61) Độ hồi phục phế quản sau dùng thuốc tính tăng phản ứng phế quản giống hen tăng BCAT khơng BCAT (62,63) Tuy nhiên hình thái tổn thương mạn tính phế quản hai dạng viêm khác viêm không tăng BCAT đáp ứng với trị liệu CRS (63) Viêm không tăng BCAT (tăng BCĐNTT hay nghèo tế bào viêm) có nhiều biểu phenotype (53) Hen không tăng BCAT thường gặp người hút thuốc (64-66) Trên hen nặng, hút thuốc kết hợp có ý nghĩa với tình trạng lâm sàng, đáp ứng điều trị đặc tính viêm khác biệt so với không hút bỏ (66) Lâm sàng hen tăng BCĐNTT không giống hen nghèo tế bào tăng BCAT Hen tăng BCĐNTT thường kèm theo viêm mũi xoang, rối loạn giấc ngủ, GERD (67) Trên bệnh nhân này, tổng số tế bào đàm BCĐNTT tăng có liên quan tới tăng mức độ nặng bệnh hen hầu hết 21 TỔNG QUAN trường hợp (68-71) Shaw cs (năm 2007) nhận thấy số lượng BCĐNTT tăng 10 lần bệnh nhân hen kết hợp với giảm 92 mL FEV1 sau sử dụng thuốc(60) Hơn nữa, tăng nồng độ chất hóa học trung gian hoạt tính BCĐNTT IL-8, elastase, MMP-9, IL-17A, LTB4, GM-CSF TNF-anpha ghi nhận máu, dịch rửa phế quản bệnh nhân hen nặng tăng BCĐNTT (72-78) Hen tăng BCĐNTT kết hợp với tăng viêm toàn thân (biểu CRP, IL-6, IL-8 IL-17A) (78) Mặc dù vậy, tăng BCĐNTT máu khơng dự đốn khả tăng BCĐNTT đàm giống BCAT (48,50) Vai trò FeNO chẩn đoán đánh giá SRA: Cho tới nay, việc phân loại mức độ kiểm soát hen dựa nhiều vào triệu chứng lâm sàng, nhu cầu sử dụng thuốc phần vào đo chức phổi Tuy nhiên, hen kiểm soát kém, việc tiếp cận lâm sàng chức phổi không đủ sở để điều chỉnh điều trị theo cách hướng tới chất viêm Như cần phải có cách phân loại hen nặng Vẫn cịn khó cho thầy thuốc thực hành việc dự đốn giải thích tình trạng khơng đáp ứng với điều trị kiểm sốt Atopy hướng nghiên cứu yếu tố nguy xác định bệnh học tảng 50% hen trẻ em có kết hợp mạnh với hen nặng (79-81) FeNO (phân suất NO khí thở ra: fractional exhaled nitric oxide) phương pháp xác định không xâm lấn biomarker tình trạng viêm tăng BCAT phế quản, đặc hiệu hen FeNO có liên quan chặt chẽ tới atopy (82-84) Ở Việt Nam, năm 2016, số tác giả có nghiên cứu hen trẻ em cho FeNO cơng cụ hữu ích có tính khả thi để dự đốn lâm sàng, sinh học kiểm soát bệnh hen trẻ em Việt Nam (85) Như 22 để đáp ứng cho nhu cầu tiếp cận điều trị hen theo phenotype, xét nghiệm triển khai nhiều sở khám chuyên khoa hô hấp hen Việt Nam ATS (năm 2011) (68) cho khuôn khổ bệnh viêm đường thở mạn tính, có hen, FeNO giúp cho chẩn đoán viêm tăng BCAT, dự đoán khả đáp ứng với trị liệu CRS, theo dõi tình trạng viêm đường thở để phát nhu cầu điều trị CRS, đánh giá tuân thủ điều trị điều trị CRS Tuy vậy, tổng quan hệ thống phân tích gộp gần tác giả cho cịn chưa có chứng rõ giá trị chẩn đoán hen xét nghiệm chưa xác định giá trị lý tưởng điểm cắt (69) Cho đến nay, BTS (2016) (70) GINA (2016) (4) cho FeNO nên xem xét chuyên khoa chẩn đoán hen thiếu chắn không nên sử dụng marker đề hướng dẫn điều trị , FeNO giúp xác định có tình trạng viêm tăng BCAT MỘT SỐ VẤN ĐỀ ĐIỀU TRỊ CẦN XEM XÉT Tính đa dạng bệnh học hen làm cho hen khác biểu diễn biến lâm sàng, khác cách đáp ứng điều trị, SRA việc tiếp cận dựa tảng bệnh học thực khó khăn Mặc dù chất phản ứng tế bào phức tạp (hình 9) xác định điều trị theo định hướng chất bệnh học (target therapy) cách tỏ hiệu số bệnh nhân khuyến cáo thực hành (4,77) Với cách tiếp cận này, viêm tăng BCAT, viêm không tăng BCAT, đặc tính có lợi việc xác định cách cách tiếp cận điều trị (86-89) Hen trẻ em, hen người lớn với khởi đầu sớm hay muộn yếu tố có giá trị định hướng quan trọng (90-94) Những nghiên cứu hen nặng tăng BCAT cho thấy có tăng dai dẳng hỗn hợp BCAT Hô hấp số 14/2018 TỔNG QUAN BCĐNTT mảnh sinh thiết phế quản đàm bệnh nhân sử dụng ICS liều cao OCS (95-97) Những bệnh nhân kết hợp với có nhiều đợt cấp nặng (98,99), bệnh xoang (97), tái tạo cấu trúc (remodeling) phế quản ngoại vi(100) tắc nghẽn cố định(95) Những trường hợp đáp ứng thuận lợi với điều trị kháng thể đơn dòng kháng IL-5 Ở nhóm hen nặng khơng tăng BCAT, BCAT đường thở khơng có bị ức chế điều trị bệnh nhân có triệu chứng hen nặng (101) Đường thở bệnh nhân có biểu đặc trưng tăng tỷ lệ BCĐNTT (102,103) Nhiều yếu tố tham gia thúc đẩy làm tăng BCĐNTT đường thở vai trò thực nhóm tế bào q trình bệnh lý chưa biết rõ (7) Cho đến nay, tài liệu hướng dẫn (2,4,7) thống trường hợp SRA cần trung tâm chuyên khoa khám đánh giá Trên sở trung tâm chuyên khoa cho hướng điều trị Ba vấn đề cần trả lời xác định hay loại trừ trường hợp SRA: 1) Tình trạng nặng có phải hen khơng; 2) Tình trạng nặng có hay khơng bệnh khác tham gia làm tăng nặng làm khó xác định xác; 3) Xác định phenotype định hướng điều trị (2) Mặc dù sử dụng rộng rãi, có nhiều chứng hiệu quả, nhiên thuốc trị liệu kiểm soát truyền thống LABA, kháng leukotriene, theophylline chưa nghiên cứu SRA (2) Thực tế, nhìn vào chất, SRA tình trạng cần có kết hợp điều trị nhiều chế để trì tình trạng kiểm sốt hiệu khơng cao Các trị liệu mới, trị liệu hướng đích, phần lớn cịn giai đoạn thử nghiệm lâm sàng pha 3, chưa áp dụng rộng rãi thực hành Việt Nam Hô hấp số 14/2018 Hình Phản ứng tế bào hen Đáp ứng dị nguyên Th2 Th17 đường thở bệnh nhân hen Khi trình diện dị nguyên với Th0 (do tế bào trình diện kháng nguyên, ACP), tế bào Th biệt hóa thành Th2 có IL-4 Th17 có IL-23 Th2 sau tạo IL-4, IL-5 IL-13 hoạt hóa B cell để tạo IgE, kháng thể gắn vào bề mặt tế bào mast Khi có kích thích kháng ngun, tế bào mast giải phóng histamine, prostaglandins leukotrienes tạo co trơn, viêm đường thở tiết BCAT họa hóa IL-5 tạo cysteinyl leukotrienes reactive oxygen species (ROS), chất có tác động đường thở với cách tương tự Th17 tạo IL-17 tác động tế bào biểu mô niêm mạc đường thở để giải phóng đa dạng yếu tố Các yếu tố bao gồm chất hóa hướng đại thực bào, (macrophage chemoattractant protein-1, MCP-1), IL-5, yếu tố tham gia điều hịa hoạt hóa, tế bào T bình thường trình diện chế tiết (RANTES), GM-CSF (granulocyte–macrophage colony-stimulating factor) làm hoạt hóa BCAT, IL-8 kích họa BCĐNTT, yếu tố tế bào gốc (stem cell factor, SCF) hoạt động làm tăng thời gian sống tế bào mast, IL-25 làm cho tế dịng bào tủy giải phóng cytokine type Th2 BCĐNTT giải phóng MMP9 (matrix metalloproteinase 9), elastase, leukotriene B4, platelet-activating factor (PAF), chất làm tăng hoạt tính BCAT Đại thực bào hoạt hóa giải phóng IL-1, TNF-anpha IL-6 tạo tương tác với tế bào viêm khác hình thành chu trình khép kín phản hồi dương tính với tế bào biểu mơ đường thở (J L Trevor et al Refractory asthma: mechanisms, targets, and therapy Allergy 2014 69:817–827) Khi sử dụng liều trung bình ICS, liều thấp ICS/LABA có hay khơng kháng leukotriene (LTRA), theophylline phóng thích chậm (SRT) bệnh nhân kiểm sốt 23 TỔNG QUAN (đánh giá ACT) nên chuyển bệnh nhân tới trung tâm chuyên khoa (hơ hấp hen) có đủ khả để khám đánh giá Ở trung tâm nên xem xét khả điều trị sau sở dự đốn phenotype thơng tin lâm sàng (4): - Tăng liều ICS/LABA, cần xem xét xuống liều sau 3-6 tháng để tránh tác dụng phụ - Điều trị kết hợp tiotropium Trị liệu cho thấy cải thiện chức phổi giảm đợt cấp - Xem xét sử dụng corticosteroid uống (OCS) liều thấp theo dõi sát tác dụng phụ Những trường hợp cần điều trị kéo dài nên có trị liệu phịng lỗng xương có tư vấn cần thiết Song song với trình lựa chọn điều trị này, cần hướng tới việc xác định phenotype bệnh nhân Như trình bày mục 2, có số phenotype quan trọng mang đặc tính riêng phổ biến: Hen atopy khởi phát sớm, Hen không atopy khởi phát muộn với tắc nghẽn cố định, Hen không atopy khởi phát muộn người béo phì Hen tăng BCĐNTT Chẩn đốn tiếp cận điều trị theo phenotype công việc mà trung tâm chuyên khoa cần thực Như phân tích mục nội dung phenotype, tiếp cận điều trị tuyến chuyên khoa nên tập trung phenotype: Hen atopy khởi phát sớm có giảm FEV1, Hen khởi phát muộn khơng-atopy phụ thuộc corticosteroid có tắc nghẽn đường thở cố định, Hen khởi phát muộn, chủ yếu người lớn tuổi, phụ nữ, béo phì có giảm chức phổi Hen tăng BCĐTT Hen atopy nặng khởi phát sớm: Ở phenotype hen nặng này, IgE có vai trị quan trọng sinh bệnh học phản 24 ứng đợt cấp qua trung gian IgE(102) Trong trường hợp này, kháng thể đơn dịng kháng IgE (Omalizumab) điều trị đích lý tưởng (103-106) Những bệnh nhân hen dị ứng lâm sàng có biểu q mẫn thơng qua IgE (viêm da dị ứng, test da dương tính với dị nguyên), ngưỡng IgE toàn phần huyết 30 - 700 IU/mL có định trị liệu (4,12) Một khả trị liệu khác thương mại hóa kháng IL-13 (lebrikizumab) (107) Hen không-atopy nặng khởi phát muộn: Phenotype hen kinh điển gọi hen “nội sinh”, thuật ngữ Rackemann đề xuất từ 1947 (108) với đặc tính: khởi phát muộn, ưu nữ giới, thông thường nặng, hay kết hợp với viêm mũi-xoang polype mũi Về sau thể hen bổ sung thêm đặc tính hay kết hợp với nhạy cảm aspirin, viêm đường thở đầu xa có khuynh hướng hình thành thơng khí cạm căng phồng phổi q mức (air trapping hyperinflation), tăng BCAT tồn dai dẳng (109) Bệnh mũi, xoang mạn tính thường gặp nhóm hen nặng bệnh nhân khơng khai báo thầy thuốc không lưu ý hỏi Khám mũi xoang, nội soi mũi CT-scan chẩn đoán bệnh mũi, xoang cần thiết trường hợp hen nặng Điều trị tốt bệnh mũi, xoang giúp làm tăng khả kiểm soát hen (110) Marker quan trọng phenotype tăng BCAT dai dẳng Kháng leukotriene điều trị hướng đích trường hợp Điều trị kháng leukotriene chứng minh làm giảm triệu chứng mũi, xoang, giảm nhạy cảm aspirine, cải thiện kiểm sốt hen (111,112) Theophylline có khả làm tăng tác dụng kháng viêm corticosteroide nên có hiệu kết hợp điều trị với liều thấp (113) Chiến lược hướng trực tiếp tới BCAT, sử dụng kháng thể đơn dòng kháng IL-5 (mepolizumab), gần Hô hấp số 14/2018 TỔNG QUAN đề nghị xem có hiệu cao Thuốc GINA 2016 khuyến cáo sử dụng với mức độ chứng loại B (4) Hen khởi phát muộn ưu phụ nữ béo phì: Marker chủ yếu tình trạng nặng phenotype cân nặng mức vịng eo lớn Sự kết hợp béo phì hen nặng giải thích số chế: hạn chế lưu thơng khí học, hiệu ứng tiền viêm mô mỡ phổi, nhiều bệnh đồng mắc có tác động lên chức phổi, đặc biệt rối loạn hô hấp lúc ngủ trào ngược (GERD) (114-116) Giảm cân điều trị bệnh kết hợp trị liệu nhiều nghiên cứu tài liệu hướng dẫn khuyến cáo (2,4,12,109) Hen tăng BCĐNTT: Phenotype hen tăng BCĐNTT hay gặp người già Có mối tương quan thuận số lượng BCĐNTT đàm với thời gian mắc bệnh giảm chức phổi (117) Một số nghiên cứu nhận thấy có kết hợp tăng BCĐNTT với tình trạng khí cạm CT (118,119) nhiều chứng cho phenotype có liên quan tới nhiễm trùng (C pneumoniae, M.pneumoniae hai) (120) Ở số bệnh nhân, điều trị macrolide lựa chọn, chế chưa thực biết rõ Macrolide sử dụng rộng rãi nhiều bệnh hô hấp, có bệnh mạn tính (thí dụ COPD, CF) Giá trị tiềm macrolide đặc điểm chung viêm đường thở mạn tính, tăng phản ứng phế quản (121) Thực tế cho thấy nhiều bệnh nhân có biểu hen xấu nhiều đợt cấp có yếu tố nhiễm trùng khởi động Macrolide có phổ hoạt tính rộng nhiều vi khuẩn hơ hấp, có chủng liên quan tới hen đợt cấp hen (122) Phenotype hen tăng BCĐNTT với biểu tăng BCĐNTT Hô hấp số 14/2018 đường thở kèm theo hay không tăng BCAT có kết hợp với tăng gánh (load) vi khuẩn (như H.influenzae, S.aureus, M.catarrhalis, P.aeruginosa) IL-8 (123) Hiệu ứng điều hòa miễn dịch macrolide độc lập với hoạt tính kháng sinh vi khuẩn (122,124) Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng năm 2008 Jodie L Simpson cs (125) 45 bệnh nhân SRA cho thấy tuần điều trị clarythromycin 500mg lần/ ngày làm giảm nồng độ IL-8 đàm, neutrophil elastase, MMP-9 cải thiện triệu chứng lâm sàng Các tác giả cho điều trị tạo kết rõ tình trạng viêm trường hợp hen nặng, khó điều trị khơng tăng BCAT Những trường hợp có nhiều khả viêm đường thở tăng BCĐNTT Vấn đề phân tuyến chức năng: Trong báo có tựa đề: “Hen khó điều trị có thực khó?” tác giả Mohamed S Al-Hajjaj đăng tạp chí Annals of Thoracic Medicine năm 2011 (126) có kết luận sau: “Nếu tiếp cận hen cách hệ thống giải tốt vấn đề hen khó thực cịn 5-10% trường hợp hen khó thực Những trường hợp cần chuyển tới chuyên gia trung tâm chuyên khoa, nơi bệnh nhân nhận phương pháp chẩn đoán trị liệu Ở A rập Saudi, bệnh hen khó điều trị thường bị bỏ qua, làm ngơ Nhiều bệnh nhân có đợt cấp thường xuyên nhập viện cấp cứu Một số sử dụng steroid uống, chí tiêm Một số khác tìm tới phương pháp trị liệu khơng thống thảo dược, trị liệu phi y tế hay lang thang hết phòng khám bệnh tới phòng khám bệnh khác Do vậy, nhu cầu cần có trung tâm y tế chuyên khoa có lực cấp thiết” 25 TỔNG QUAN Một khảo sát nhóm cơng tác đặc biệt Hội Hơ hấp châu Âu (ERS) năm 2006 quản lý hen khó điều trị cho thấy bác sỹ chuyên khoa hô hấp Anh không áp dụng cách rộng rãi quy trình xử trí hen khó, kết nối cần thiết chăm sóc y tế chun khoa khơng thống Các tác giả nghiên cứu cho xử trí hen khó, bác sỹ chun khoa hơ hấp cần thiết kế lộ trình tiếp cận sát với yêu cầu ERS đề nghị (127) Bằng trích dẫn trên, khơng có ý định so sánh, thấy vấn đề quản lý hen quản lý hen khó, nặng SRA Việt Nam có nhiều vấn đề tương tự Do vậy, việc phân tuyến chức cần thiết tuyến chức chuyên sâu cần xây dựng lực đầy đủ kết nối tốt hệ thống với hệ thống y tế chung Việc quan trọng khơng cụ thể hóa nội dung phân tuyến chức xử trí hen SRA Dưới đề xuất phân tuyến chức thực hành hen xử trí SRA Bảng Phân tuyến chức Quản lý điều trị Hen Tuyến Chức Quản lý Chức Điều trị Tuyến (có thể hiểu tuyến chăm sóc ban đầu) 50% Kiểm soát tốt, ACT ≥20 điểm - Khám chẩn đốn hen (có thể dựa Điều trị : vào CT-AD(*)) - SABA - Tư vấn phòng bệnh - ICS ICS+LABA liều - Tư vấn sử dụng thuốc thấp - Lập hồ sơ theo dõi 50% Chuyển tuyến 2, kèm theo bệnh án tóm Kiểm sốt tắt: ghi rõ lý nghi vấn làm cho kém, ACT hen khơng kiểm sốt