Bài tổng quan này nhằm tóm tắt các dữ liệu đã được xuất bản về mối liên quan giữa việc hút thuốc lá chủ động và hen, các giả thuyết về cơ chế sinh học có thể giải thích những mối liên quan trên và các thuốc có tiềm năng cho điều trị bệnh nhân hít thuốc lá bị hen phế quản.
Dịch: HEN PHẾ QUẢN VÀ THUỐC LÁ N.C Thomson, R Chaudhuri, E Livingston Asthma and cigarette smoking Eur Respir J 2004; 24: 822–833 ThS.BS Huỳnh Anh Tuấn: dịch Tóm tắt: Hầu phát triển có khoảng 25% người trưởng thành bị hen phế quản hút thuốc Sự tương tác hen việc hút thuốc chủ động gây nhiều triệu chứng nặng nề, làm chức phổi xấu đáp ứng ngắn hạn điều trị corticoid bị giảm sút Hút thuốc làm biến đổi tượng viêm có liên quan đến hen phế quản đến chưa có nhiều liệu cơng bố giải phẫu bệnh đường thở người hút thuốc bị hen Đến nay, có chứng cho thấy kết hợp tăng lên hay giảm với đáp ứng viêm bệnh nhân hen hút thuốc so với bệnh hen không hút thuốc Các chế việc kháng corticoid bệnh nhân hen hút thuốc chưa giải thích hậu thay đổi kiểu hình tế bào viêm đường thở (ví dụ tăng bạch cầu đa nhân trung tính hay giảm bạch cầu toan), thay đổi tỉ số thụ thể corticoid GR α β (ví dụ, bộc lộ mức thụ GR β giảm hoạt hóa yếu tố chép chất tiền viêm (ví dụ yếu tố nhân -kB) hay giảm hoạt động với histone deacetylase Tóm lại, cần thực tất nỗ lực nhằm khuyến khích bệnh nhân hen cai thuốc lá, tác động việc cai thuốc dựa tác động bất lợi khói thuốc kiểm soát hen, đáp ứng điều trị với corticoid giải phẫu bệnh đường thở đến chưa hiểu biết cách trọn vẹn Các phương pháp điều trị thay hay hỗ trợ với corticoid hít cần thiết cho bệnh nhân hen mà khơng thể cai thuốc Vào kỷ thứ XVI, Sir Walter Raleigh đưa thuốc Vương quốc Anh, sau việc hút thuốc khuyến cáo điều trị nhiều bệnh lý, bao gồm bệnh lý hô hấp Việc hút rễ Datura (cà độc dược), vốn chứa thành phần kháng cholinergic, lần áp dụng điều trị hen vào kỷ XVII (1) Việc điều trị phương pháp hút cho bệnh hen tiếp tục phổ biến đến có mặt adrenaline năm 1930 Trong suốt nửa kỷ sau kỷ XX, ngày có ghi nhận tác hại khói thuốc mơi trường trẻ em người lớn hút thuốc lá, tác dụng có hại ghi nhận tiến triển bệnh hen Hô hấp số 16/2018 gia tăng đợt cấp (2-5) Gần nữa, tương tác quan trọng việc hút thuốc chủ động hen xác định, tác động lên bệnh tật, đáp ứng điều trị corticoid chế bệnh sinh (hình 1) (6) Bài tổng quan nhằm tóm tắt liệu xuất mối liên quan việc hút thuốc chủ động hen, giả thuyết chế sinh học giải thích mối liên quan thuốc có tiềm cho điều trị bệnh nhân hít thuốc bị hen phế quản Tần suất việc hút thuốc lá: Tổ chức Y tế Thế giới ước tính giới 75 Dịch có khoảng 1,25 tỉ người hút, 2/3 số sống nước phát triển Ở nhiều nước phát triển có người trưởng thành hút thuốc Tần suất hút thuốc nam giới Mỹ 26% Vương quốc Anh 27%, với nữ 21% Mỹ 25% Vương quốc Anh (7,8) Tỉ lệ người hút thuốc khác nước Châu Âu, ví dụ Đức 38%, Pháp 30% Ý 29% Thụy Điển 18% Tần suất hút thuốc cao nước có thu nhập thấp số người trưởng thành trẻ tuổi, đặc biệt phụ nữ (8) Tỉ lệ hút thuốc nói chung cao nhiều nước chưa phát triển Những người hút thuốc có tỉ lệ 27% nam giới 21% nữ giới dân sư Vương quốc Anh (8) Các thông tin tỉ lệ hút thuốc bệnh nhân hen trưởng thành, việc hút thuốc chủ động phổ biến, với tần suất tương tự với cộng đồng dân số chung Tỉ lệ hút thuốc hành bệnh nhân hen Mỹ Vương quốc Anh thay đổi từ 17–35% (9-15) Tại Mỹ, bệnh nhân hen trưởng thành phải nhập viện khoa cấp cứu có tỉ lệ hút thuốc đặc biệt cao (12) Thêm vào số lượng bệnh nhân hen trưởng thành hút thuốc, tần suất thay đổi từ 22–43% (9,10) Do đó, hầu phát triển có phân nửa dân số bệnh nhân hen trưởng thành hút thuốc hay hút thuốc Sự tiến triển bệnh hen người hút thuốc lá: Mối liên quan hút thuốc chủ động tiến triển hen phế quản đươc ghi nhận số nghiên cứu (16-19), không thấy tất nghiên cứu khác (20,21) Ở thiếu niên không triệu chứng, tiến triển triệu chứng giống hen qua năm nghiên cứu liên quan độc lập với việc hút thuốc chủ động (tỉ số chênh (OR) (95% khoảng tin cậy) (OR=2.1, 95%C1:2–3.8)), địa tăng tính nhạy cảm phế quản với methacholine (17) Trong nghiên cứu hồi cứu với nhóm dân cư lấy ngẫu nhiên với số lượng 15,813 người trưởng thành tầm soát qua câu hỏi khảo sát hơ hấp, số người hút thuốc có tỉ lệ tần suất bệnh mắc cao, tỉ số chênh (95% CI) 1.6 (95% CI=1.1–2.2) so với người không hút thuốc xét khởi phát hen người lớn nhóm nữ giới khơng thấy nhóm nam giới (19) Nghiên cứu cho thấy hút thuốc có liên quan rõ nét với việc khởi phát bệnh hen nhóm người khơng thuộc nhóm địa (OR=5.7 (95% CI: 1.7–19.2)) (16), thuốc yếu tố nguy với bệnh hen nhóm người trưởng thành lớn tuổi (OR=4.8 (95% CI: 2.3– 10.1)) (18) Tính đa hình gien thụ thể β2adrenergic, kiểu gien arginine-14, làm cho nguy hen tăng lên (OR=7.8 , 95% CI: 2.07–29.5) người hút thuốc so với người chưa hút thuốc có đồng hợp tử glycine-16 (22) Hình Tương tác hen hút thuốc 76 Hô hấp số 16/2018 Dịch Sự khác biệt kiểu hình hen có liên quan đến từ thời điểm ban đầu hút thuốc (23) Trong nghiên cứu yếu tố nguy liên quan đến hen thời điểm khởi đầu hút thuốc lá, hen phế quản hình thành trước bắt đầu hút có liên quan đến địa, hen tiến triển sau bắt đầu hút thuốc có liên quan đến thể tích khí thở gắng sức giây (FEV1) thấp (23) Đặc điểm lâm sàng: Tầm soát hen mức độ nặng Cả mức độ bệnh tật tử vong từ bệnh hen tăng người hút thuốc so với người không hút thuốc Bệnh nhân hen hút thuốc có triệu chứng hen nặng [9, 10], có nhu cầu sử dụng thuốc cắt cao (24) số sức khỏe chung so với người không hút thuốc (11,24) Hút điếu thuốc gây co thắt phế quản cấp, khói thuốc khơng tác động chất kích ứng cấp tính với tất bệnh nhân (25) Chỉ số FEV1 ban đầu có liên quan trực tiếp đến đáp ứng tức với việc hít vào khói thuốc (26), điều gợi ý bệnh nhân hen hút thuốc với chức phổi có nhạy cảm đặc biệt với tác động cấp tính khói thuốc Những người hút thuốc so với người không hút thuốc bị hen địa có đáp ứng hít adenosine, điều hướng đến khác biệt viêm đường thở (27) Việc nhập khoa Cấp cứu hậu đợt cấp hen phế quản xảy thường xuyên bệnh nhân hút thuốc nhiều bị hen ngày mà nồng độ ozone khơng khí nhiễm tăng cao (28) Tỉ lệ hút thuốc hành không khác biệt bệnh nhân có đợt cấp hen phế quản nặng vào khoa cấp cứu, nhóm có triệu chứng biểu hay khởi phát chậm (29) Tỉ lệ nhập bệnh viện hay trung tâm y tế bệnh hen tăng người hút thuốc (11,30), khơng xảy với bệnh nhân trưởng thành trẻ tuổi (31) Có chứng trái ngược với việc hút thuốc Hô hấp số 16/2018 yếu tố nguy cho hen tử vong hay hen gây tử vong (13, 32-34) Tuy nhiên, tỉ lệ tử vong qua năm người hút thuốc cao người không hút thuốc tiếp sau kịch phát làm bệnh nhân tử vong, với tỉ số chênh điều chỉnh theo tuổi OR: 3.6; 95% CI: 2–6.2 (35) Sự sụt giảm chức phổi Hút thuốc bệnh hen đồng thời làm chức phổi suy giảm nhanh so với yếu tố đơn độc (15,36) Nghiên cứu Copenhagen City Heart việc đo lường FEV1 qua thời gian kéo dài 15 năm cho thấy suy giảm quân bình FEV1 bệnh nhân hen hút thuốc khơng hút thuốc (36) Sự sụt giảm qn bình cho năm FEV1 bệnh nhân hen nam giới có độ tuổi từ 40–59 33 mL với bệnh nhân không hút thuốc (n=36) 58 mL người hút thuốc (n=150; p< 0.001) (36) Sự tồn việc tăng tiết nhầy mạn tính việc hút thuốc có liên quan đến sụt giảm FEV1 (36) Một nghiên cứu 4,000 người có độ tuổi từ 18–30, theo dõi 10 năm có đo hô hấp ký hàng loạt cho thấy sụt giảm FEV1 8.5% người chưa hút thuốc không bị hen (n=2,393), 10.1% người không hút thuốc bị hen (n=437) 11.1% người vừa hút thuốc lại bị hen (n=514) Bệnh hen hút thuốc ≥15 điếu-ngày có tác dụng đồng vận lên suy giảm chức phổi, làm cho FEV1 giảm 17.8% qua 10 năm (15) Đáp ứng điều trị với corticoid Các tài liệu hướng dẫn quốc tế quản lý bệnh hen nhấn mạnh đến corticoid hít điều trị kháng viêm hiệu với hen mạn tính (37) Chứng cho khuyến cáo dựa nghiên cứu lâm sàng thực rộng rãi bệnh nhân hen chưa hút thuốc hay ngừng hút Nhiều nghiên cứu gợi ý hiệu corticoid bị giảm bệnh nhân hen hút thuốc (38-41) , kết luận không củng cố từ nghiên cứu khác (42) Năm 1993, KERSTJENS cs (38) báo cáo kết nghiên cứu lâm sàng 77 Dịch hen trưởng thành chưa điều trị, số có khoảng phân nửa hút thuốc (42) đối chứng ngẫu nhiên bệnh nhân bị tắc nghẽn đường thở có mức độ từ nhẹ đến trung bình nặng (hen bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính) với mục đích thiết kế nhằm xác định yếu tố tiên lượng cho đáp ứng điều trị corticoid hít Tiền sử hút thuốc dự đốn suy giảm FEV1 đáp ứng với beclomethasone hít có liều 800 µg ngày vào thời điểm tháng 382 mL so với bệnh nhân không hút thuốc Tuy nhiên, khơng có rõ ràng bệnh nhân hen hút thuốc, bệnh nhân COPD hay hai nhóm kháng với corticoid hít Phân tích post-hoc nghiên cứu lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên thiết kế để nghiên cứu dụng kéo dài budesonide hít (400 µg ngày hay 1,600 µg ngày) theophylline (600 mg ngày) chất điểm viêm máu chức phổi cho thấy hiệu budesonide hít diện bệnh nhân hen không hút thuốc không thấy bệnh nhân hen có hút thuốc (39) Khơng có cải thiện chức phổi hay chất điểm bạch cầu toan bệnh nhân hút thuốc, sau sử dụng budesonide liều cao tháng Việc hít fluticasone làm giảm hình ảnh PC20 trung bình methacholine so với placebo (1.9 lần PC20) Nhiều phân tích hồi quy tuyến tính cho thấy việc hút thuốc không ảnh hưởng đến tầm quan trọng tác dụng fluticasone hít PC20 với methacholine Hiệu việc điều trị fluticasone propionate hít (1,000 µg ngày) placebo đươc nghiên cứu tuần phương pháp lâm sàng ngẫu nhiên chéo đối chứng với placebo cho bệnh nhân hen trưởng thành không dùng corticoid (40) Tất bệnh nhân tham gia bị hen kèm chứng tăng tính nhạy cảm phế quản Những người khơng hút thuốc có cải thiện có ý nghĩa giá trị trung bình lưu lượng đỉnh vào buổi sáng (PEF, hình 2), giá trị trung bình FEV1 hình ảnh nồng độ trung bình methacholine gây sụt giảm 20% giá trị FEV1 (PC20), giảm cách có ý nghĩa bạch cầu toan đàm sau sử dụng fluticasone so với nhóm placebo Những kết đo lường cho thấy bệnh nhân hen hút thuốc thay đổi có ý nghĩa Một nghiên cứu với nhóm ngẫu nhiên dùng fluticasone propionate hít (2,000 µg ngày) placebo tuần nhằm xem xét hiệu đáp ứng đường thở với methacholine 52 bệnh nhân Hiệu việc điều trị corticoid uống ngắn hạn bị suy giảm bệnh nhân hen mạn tính có hút thuốc (41) Một nghiên cứu lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên chéo nghiên cứu hiệu prednisolone 40 mg ngày placebo tuần bệnh nhân hen hút thuốc, ngừng hút chưa hút Tất bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng hen kèm chứng hồi phục FEV1 sau dùng salbutamol hít ≥ 15% giá trị trung bình FEV1 dự đốn sau nghiệm pháp giãn phế quản >80% Nhóm dùng prednisolone uống cải thiện đáng kể so với nhóm placebo số FEV1, PEF buổi sáng số kiểm soát hen bệnh nhân hen không hút thuốc lá, với nhóm hen hút thuốc khơng có thay đổi (hình 3) Tình trạng hút thuốc yếu tố dự đoán cho việc suy giảm đáp ứng với việc điều trị corticoid hít hay uống, qua đánh giá việc cải thiện FEV1 khơng có thay đổi PC20 hay chất lượng sống bệnh 78 Hình Lưu lượng đỉnh trung bình (CI 95%) thay đổi (PEF l/ mn) bệnh nhân không hút thuốc hút thuốc bị hen sau điều trị với placebo hít (h) fluticasone propionate (u; 1,000 µg/day1) #: p=0.016, cao nhóm khơng hút thuốc sau placebo; ***: p=0.001, cao người hút thuốc sau dùng fluticasone Thông tin với cho phép (40) Hô hấp số 16/2018 Dịch hen bệnh nhân hen nhẹ không ổn định (43) Thú vị bệnh nhân COPD, việc hút thuốc yếu tố mạnh liên quan đến sụt giảm thay đổi FEV1 sau dùng prednisolone (44) Khi xem xét toàn thể, kết nghiên cứu lâm sàng gợi ý người hút thuốc bị hen kháng lại với tác dụng có lợi điều trị corticoid Có nhiều yếu tố lâm sàng ảnh hưởng đến đáp ứng với corticoid bệnh nhân hen hút thuốc Đó là: Chẩn đoán Hút thuốc yếu tố quan trọng việc làm cho bệnh COPD tiến triển Ở bệnh nhân hen hút thuốc nghiên cứu có nhiều đặc điểm lâm sàng khác biệt với COPD (40,41), họ trẻ người có triệu chứng điển hình liên quan đến COPD (40,41) có bệnh sử bị hen lâu ngày Hơn nữa, bệnh nhân có chứng tăng tính phản ứng phế quản với methacholine (40) hay hồi phục sau sử dụng salbutamol ≥15% (41) Hình Khác biệt trung bình (95% CI) sau placebo($) sau prednisolone (#) người hút thuốc bị hen, hút thuốc bị hen không hút thuốc bị hen a) thay đổi thể tích khí thở gắng sức giây FEV1 b) bảng điểm kiểm sốt hen Sựu giảm số điểm nói lên việc kiểm soát hen cải thiện #: p=0.605; }: p=0.386; z: p=0.019; §: p=0.865; ƒ: p=0.108; ##: p=0.04 phép sử dụng thông tin từ (41) Khoảng thời gian sử dụng corticoid hít Mức độ hút thuốc Vẫn cần xác định rõ khoảng thời gian điều trị có ảnh hưởng đáp ứng với corticoid hít hay khơng Trong hai nghiên cứu lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên ngắn hạn CHALMERS cộng (40) việc cho bệnh nhân hít fluticasone tuần nghiên cứu có thời gian lâu PEDERSEN cộng (39) bệnh nhân hít budesonide thời gian tháng cho thấy có kháng corticoid người hút thuốc Những nghiên cứu lấy triệu chứng lâm sàng chức phổi để đánh giá đáp ứng thuốc điều trị, việc sử dụng corticoid hít thời gian lâu dài mang lợi ích cho tiêu chí lâm sàng khác bao gồm tỉ lệ đợt cấp Nghiên cứu trước kháng thuốc với corticoid hút người hút thuốc bị hen chọn người có tiền sử hút thuốc nhiều ≥ 10 góinăm (40,41,45) Vẫn chưa biết liệu đáp ứng với corticoid giảm lượng thuốc bệnh nhân hút Trong nghiên cứu ghi nhận việc bệnh nhân hút thuốc không ảnh hưởng đến mức độ tác động fluticasone PC20 với methacholine (42), bệnh nhân hen hút thuốc điếu ngày, nhiên thông tin chi tiết mức độ hút thuốc khơng ghi nhận Vì thế, cần xác định có hay khơng kháng corticoid xảy người có tiền sử hút thuốc trung bình đến nhiều đặc điểm tất bệnh nhân hen hút thuốc Hô hấp số 16/2018 79 Dịch Thời gian bệnh hen Không biết rõ liệu người hút thuốc mắc bệnh hen thời gian gần có kháng corticoid khơng Cơ chế theophylline người hút thuốc Việc hút thuốc làm tăng thảy thuốc cảm ứng nhiều enzyme chuyển hóa (46) Cytochrome P450-1A2 chịu trách nhiệm chuyển hóa theophylline, thảy tăng lên 60–100% người hút thuốc so với người không hút thuốc Chỉ sau tuần cai thuốc việc thảy theophylline giảm đến 35% Giáo dục bệnh nhân tự quản lý hen Những người hút thuốc áp dụng biện pháp phù hợp việc quản lý hen cấp mạn (47,48) Một nghiên cứu bệnh nhân có biểu hen cấp đến khoa cấp cứu Mỹ cho thấy việc hút thuốc yếu tố tiên đoán thiếu hiểu biết bệnh hen kỹ tự quản lý bệnh (48) Một nghiên cứu dựa cộng đồng Vương quốc Anh cho thấy người hút thuốc bị hen mạn tính sử dụng corticoid hít hay lưu lượng đỉnh kế thấp người không hút thuốc thay đổi điều trị có đợt kịch phát (47) Những người hút thuốc bị hen tham gia chương trình giáo dục bệnh hen (4951) Trong nghiên cứu bệnh nhân ngoại trú gồm có 125 người lớn bị hen, có 4% số người bệnh nhân hút thuốc hồn thành chương trình giáo dục hen phế quản so với 31% người hút 65% không hút (49) Cai thuốc Tác động có hại việc hút thuốc chủ động bệnh nhân hen làm tăng lên nhu cầu cai thuốc lá, với trường hợp hen mức độ nhẹ Tuy nhiên, nhiều người lớn hút thuốc bị hen không tin cá nhân họ gặp nguy từ việc hút thuốc [52] Trong nghiên cứu nhóm bệnh nhân hen có hút thuốc, thời gian trung bình đến cai thuốc 17 năm (53) Các yếu tố 80 tiên đoán khoảng thời gian lâu đến cai thuốc gồm trình độ học thức thấp, mức độ hút thuốc nhiều hơn, thời gian bắt đầu hút thuốc sớm hen phát triển trễ thời niên thiếu (53) Ở cộng đồng dân số chung, việc can thiệp cho cai thuốc lời khuyên cách ngắn gọn có hội, hỗ trợ hành vi, điều trị nicotin thay bupropion có hiệu tốt, tỉ lệ người hút thuốc bỏ thuốc năm thấp (54) Những can thiệp không nghiên cứu cách đặc hiệu cộng đồng bệnh hen, hiệu chúng tương tự áp dụng cho cộng đồng dân số chung người hút thuốc Việc cai thuốc người không bị hen làm giảm triệu chứng hô hấp ho hay khạc đàm giảm tần suất nhiễm trùng hô hấp (55,56) Chức phổi cải thiện ≤5%, tốc độ suy giảm chức phổi trở tương tự tốc độ người không hút thuốc (57) Việc cai thuốc tạo lợi ích lâm sàng cho bệnh nhân hen hút thuốc, liệu hạn chế Một nghiên cứu cắt ngang 27 bệnh nhân hút thuốc 27 người ngừng thuốc cho thấy nhóm sau bị ho mạn tính khạc đàm (25); nhiên, nghiên cứu khác, bảng điểm triệu chứng hen tương tự nhóm bệnh nhân hen hút nhóm bỏ hút thuốc (41) Một nghiên cứu 59 bệnh nhân người lớn bị hen ngừng thuốc cho thấy 18 (30.5%) than phiền triệu chứng xấu (58) FENNERTY cs (59) báo cáo số 14 bệnh nhân hen than phiền triệu chứng có nhiều 24 cai thuốc, số có triệu chứng sau tuần bỏ thuốc Tác động việc hút thuốc lên đáp ứng với corticoid phục hồi phần người hút thuốc, không giống người hút, cải thiện giá trị lưu lượng đỉnh vào buổi sáng (PEF) sau điều trị với corticoid uống (41) Nguy việc tự báo cáo hen bệnh nhân hút thuốc so với người không hút Hô hấp số 16/2018 Dịch thuốc tăng lên sau cai thuốc (21,58,60), giảm theo thời gian sau cai thuốc (21) Tác động không cho nguyên nhân, xem kết cá nhân qui cho triệu chứng COPD hen, hay hậu người hút thuốc ngừng thuốc có khởi phát triệu chứng hơ hấp chẩn đốn bị hen sau (21,60) Các chế sinh học: Giải phẫu bệnh đường thở Việc hút thuốc làm thay đổi tượng viêm liên quan đến hen; nhiên liệu ảnh hưởng việc hút thuốc chủ động giải phẫu bệnh đường thở bệnh hen cịn hạn chế Các kiểu hình tế bào viêm Việc hút thuốc gây viêm đường thở người hút thuốc không bị hen mà khơng có tắc nghẽn đường thở so với người khơng hút thuốc (61-64) Ở người bình thường hút thuốc cho thấy lympho bào T tăng lên, chủ yếu tế bào CD8+ (65) đại thực bào thành đường thở, số lượng bach cầu đa nhân trung tính cao dịch tiết phế quản (61), tế bào đơn nhân đại thực bào thâm nhiễm vào đường thở vùng ngoại vi (61) Ghi nhận vùng phổi ngoại vi người hút thuốc có số lượng bạch cầu toan tăng lên thâm nhiễm vào lớp niêm mạc so với người khơng hút thuốc (66) Khơng có nghiên cứu mô học đường thở bị viêm bệnh nhân hút thuốc bị hen công bố, đánh giá từ sinh thiết phế quản hay bệnh phẩm từ mẫu mô phổi Số lượng bạch cầu toan đàm giảm người hút thuốc so với người không hút bị hen nhẹ (45) Các lý làm giảm số lượng bạch cầu toan đàm bệnh nhân hút thuốc bị hen chưa biết rõ (6), giải thích khí NO ngoại sinh khói thuốc làm tăng việc chết theo chương trình (apoptosis) bạch cầu đa nhân toan hoạt hóa (67,68) Việc Hô hấp số 16/2018 phơi nhiễm ngắn hạn với khói thuốc ghi nhận làm giảm đáp ứng với lòng trắng trứng chuột gây nhạy cảm với lòng trắng trứng, làm giảm bạch cầu toan dịch rửa phế quản số lượng đại thực bào so sánh với chuột khơng tiếp xúc khói thuốc (69) Nicotine khói thuốc gây hiệu điều hịa miễn dịch thứ phát chức bạch cầu toan cách ức chế phóng thích cytokine tiền viêm từ đại thực bào (70,71) Tuy nhiên, nghiên cứu khác chuột murine dị ứng nhận thấy việc phơi nhiễm với khói thuốc làm tăng tính nhạy cảm phế quản, tăng bạch cầu toan máu đáp ứng cytokine Th2 tiếp xúc dị nguyên Th2 (72,73) Số lượng tế bào đa nhân trung tính đàm tạo tăng lên người hút thuốc bị hen nhẹ, người có tiền sử hút thuốc trung bình 21 gói-năm so với người khơng hút thuốc bị hen (45) Toàn số lượng tế bào dịch rửa phế quản nồng độ đại thực bào phế nang, lympho bào, bạch cầu đa nhân tế bào toan tăng người hút thuốc khơng bị hen trở bình thường tháng sau cai thuốc (74) Tuy nhiên việc hút thuốc trước gây tình trạng viêm dai dẳng phổi bệnh nhân COPD sau cai thuốc (56,75,76) Các loại tế bào đàm kiểu hình đại thực bào tương tự bệnh nhân COPD hút thuốc so với bệnh nhân hút trước (76) Các mẫu sinh thiết phế quản người hút thuốc hay ngừng hút bị viêm phế quản mạn cho thấy mức độ viêm tương tự (75) Vẫn cịn có vấn đề cần xác định xem việc cai thuốc có làm giảm tình trạng viêm đường thở người hút thuốc bị hen người bình thường khơng, hay cịn tồn dai dẳng bệnh nhân COPD Cytokines chất trung gian Nồng độ interleukin (IL)-8 đàm tăng người hút thuốc bị hen, nồng độ liên quan 81 Dịch chiều với thành phần bạch cầu đa nhân trung tính đàm tiền sử hút thuốc bệnh nhân tính gói-năm, có tương quan ngược chiều với giá trị FEV1 dự đoán (45) Các kết thu cung cấp chứng gián tiếp mối liên quan hút thuốc, viêm đường thở suy giảm chức phổi bệnh nhân hen hút thuốc Nồng độ protein bạch cầu toan đàm eosinophilic protein (ECP) tương tự người bị hen có hút thuốc hay khơng (45) IL-18 cytokine có liên quan đến phát triển đáp ứng lympho bào Th1 có vai trị điều hòa hen nhờ ức chế đáp ứng lymphp bào Th2 Việc hút thuốc có liên quan đến việc giảm đáng kể nồng độ IL-18 cá nhân bình thường hay hen so với người không hút thuốc lá, tác động nói đến bệnh nhân hen cá thể bình thường (77) Sự biểu IL-18 mRNA giảm bệnh nhân hen hút thuốc so với không hút thuốc Các kết tìm thấy gợi ý việc hút thuốc có thể, phần làm biến đổi viêm đường thở qua khả làm thay đổi cân tiết cytokine Th1-/ Th2 Bệnh nhân hen hút thuốc có nồng độ protein kháng viêm lipocortin-1 cao bệnh phẩm dịch rửa phế nang so với người bị hen không hút thuốc (78) Các tác giả mặc nhận lipocortin-1 tăng người hút thuốc chế tự bảo vệ để ức chế trình viêm đường thở Nồng độ khí NO thở (eNO) giảm bệnh nhân hen nhẹ có hút thuốc không dùng corticoid so với bệnh nhân hen không hút thuốc (79) Khói thuốc làm giảm eNO từ ức chế men NO cảm ứng synthase kết từ tác động trực tiếp từ nồng độ cao khí NO ngoại sinh NO (68), hay khí carbon monoxide khói thuốc tương tác với haem proteins (80) Ở người hút thuốc bình thường, nồng độ eNO tăng lên sau ngừng hút thuốc (81) Stress oxy hóa tăng lên bệnh nhân hen, COPD bệnh nhân hút thuốc mà khơng có tắc nghẽn đường (82,83) Điều có lẽ gánh nặng 82 oxy hóa tăng lên nét đặc trưng người hút thuốc bị hen Viêm liên quan đến thần kinh góp phần cho tượng viêm bệnh nhân hen hút thuốc (84) Tái cấu trúc đường thở Tái cấu trúc đường thở trở nên nặng nề bệnh nhân hút thuốc bị hen, hệ thống sợi đàn hồi dọc theo đường thở mẫu bệnh phẩm từ bệnh nhân hen tử vong nguyên nhân khác hen bị tăng lên so sánh người có hút thuốc so với người khơng hút thuốc (85) Việc vùng có sợi đàn hồi niêm mạc tăng lên làm thay đổi thành phần học thành đường thở Việc dùng điện tốn cắt lớp phổi có độ phân giải cao để đánh giá thay đổi cấu trúc phổi (86,87) phát diện khí phế thủng người hút thuốc bị hen có liên quan đến tiền sử hút nhiều thuốc (88) Sự giãn phế nang hay thay đổi thuộc khí phế thủng phổi tăng bệnh nhân hen hút thuốc, người có tiền sử hút thuốc nặng 49 gói- năm, so với bệnh nhân hen chưa hút thuốc (89) Các tế bào máu ngoại biên lưu hành Số lượng tế bào bach cầu toan lưu hành máu ngoại biên giảm người hút thuốc bị hen so với người hen không hút thuốc (90), điều ngược lại ghi nhận người khơng bị hen bình thường, mà việc hút thuốc có liên quan đến tăng bạch cầu toan lưu hành máu (91-93) Những kết hướng đến thay đổi đáp ứng viêm tế bào người hen hút thuốc lá, với ức chế bạch cầu toan lưu hành tăng vốn có liên quan đến hen Nồng độ chất lưu hành máu men myeloperoxidase ECP tương tự bệnh nhân hen hút thuốc so với bệnh nhân hen không hút thuốc hay ngừng hút thuốc (39) Sự phát sinh leukotriene B4 (LTB4) từ lympho bào máu ngoại biên tăng lên bệnh nhân già bị hen hút thuốc so với người không hút (89) Việc hút thuốc Hơ hấp số 16/2018 Dịch hành có liên quan tích cực với kháng thể đặc hiệu immunoglobulin E với mạt bụi nhà với chế kháng corticoid người thuốc bị hen Tác động kháng viêm corticoid điều hịa từ hoạt hóa thụ thể glucocorticoid bào tương -cytoplasmic glucocorticoid receptors (GRs) mà có tác động yếu tố chép hoạt hóa phối tử, vốn dịch chuyển đến nhân để ức chế hay gây cảm ứng gien đích corticoid, cách gắn kết trực tiếp với chuỗi DNA (hoạt hóa chéo) hay cách tương tác với yếu tố chép tiền viêm (bất hoạt chéo) (95-97) Nhiều chế khác tham gia gây kháng corticoid người không hút thuốc bị hen bệnh lý khác, viêm ruột hay viêm đa khớp dạng thấp (95-99) Các chế tiềm tàng kháng corticoid người hút thuốc bị hen phần lớn chưa nghiên cứu bao gồm hay nhiều đường có liên quan bệnh nhân hen không hút thuốc bệnh lý viêm khác (hình 4, bảng 1) cộng đồng chung (94) Vì thế, việc hút thuốc ảnh hưởng đến đáp ứng miễn dịch với dị nguyên bệnh hen Tổng quan giải phẫu bệnh đường thở người hút thuốc bị hen Thu thập kết có từ nghiên cứu trên, dường có kết hợp đáp ứng viêm tăng lên ức chế người hút thuốc so với người không hút thuốc bị hen Ví dụ, số lượng bạch cầu toan giảm đi, bạch cầu đa nhân trung tính tăng lên đàm bệnh nhân hút thuốc bị hen phế quản Nồng độ vài cytokine IL-8 tăng lên loại khác ví dụ IL-18 bị giảm xuống việc hút thuốc Điều khơng rõ ràng có hay khơng thay đổi số lượng tế bào bào nồng độ cytokine giữ vai trò quan trọng bệnh sinh làm tăng mức độ nặng triệu chứng tìm thấy người hút thuốc bị hen Tương tự điều này, thay đổi phản ánh khoảng thời gian Hô hấp số 16/2018 mức độ tiền sử hút thuốc người bệnh, khơng phải trực tiếp tương thích với chế bệnh người hút thuốc bị hen Cần có thêm nghiên cứu khác sử dụng kỹ thuật xâm lấn lẫn không xâm lấn nhằm đánh giá thay đổi tế bào cấu trúc đường thở người hút thuốc bị hen so sánh với bệnh nhân hen không hút thuốc COPD Đặc biệt điều có ý nghĩa quan trọng nhằm xác định có hay không giải phẫu bệnh đường thở bệnh nhân hen hút thuốc chiếm ưu hen không hút thuốc, COPD hay kết hợp hai bệnh lý Cơ chế kháng corticoid người hút thuốc bị hen Tác dụng kháng viêm corticoid điều hòa từ hoạt hóa thụ thể glucocorticoid bào tương (GRs) vốn hoạt động yếu tố chép phối tử kích hoạt, yếu tố làm dịch chuyển đến nhân để ức chế hay đến gien đích để gây cảm ứng gien đích corticoid, cách gắn trực tiếp vào chuỗi DNA (hoạt hóa chéo) từ tương tác với yếu tố chép tiền viêm (bất hoạt chéo) (95-97) Các chế khác tác động đến kháng corticoid người hút thuốc không bị hen bệnh lý khác, bao gồm viêm ruột viêm đa khớp dạng thấp (95-99) Các chế tiềm tàng khác gây kháng corticoid người hút thuốc bị hen đa số chưa nghiên cứu có hay nhiều hướng liên quan đến người hút thuốc bị hen bệnh lý viêm khác (hình 4, bảng 1) Dược động học Corticosteroid Tính thấm niêm mạc đường thở in vivo tăng lên người hút thuốc có chức phổi bình thường (100) người không hút thuốc bị hen so với người bình thường (101) Vẫn chưa biết liệu có tác dụng thêm vào hay hợp lực việc hút thuốc hen lên tính thấm đường thở, có, liệu có làm tăng lên thảy corticoid hít đường thở người có hút thuốc bị hen so với người không hút thuốc bị hen 83 Dịch chất nhầy cho thấy đáp ứng điều trị với corticoid hít bị giảm (40) Hơn nữa, kháng corticoid dùng prednisolone đường uống khơng bị ảnh hưởng chất nhầy mức đường thở hay tăng tính thấm niêm mạc đường thở (41) Tác động việc hút thuốc thải corticoid uống bệnh nhân hen chưa biết đến, có lẽ bình thường, việc hút thuốc khơng làm thay đổi dược động học prednisolone, prednisone dexamethasone người đàn ơng trưởng thành khỏe mạnh (46,103) Hình Tác động kháng viêm corticoid điều hòa hoạt hóa thụ thể glucocorticoid bào tương -cytoplasmic glucocorticoid receptors (GRs) mà chúng vốn hoạt động yếu tố chép phối tử hoạt hóa -ligandactivated transcription factors), chúng di chuyển đến nhân để ức chế hay gây cảm ứng gien đích với glucocorticoid GR-α tác động từ gắn kết trực tiếp với chuỗi DNA (hoạt hóa chéo-transactivation) hay từ tương tác với yếu tố chép tiền viêm (bất hoạt chéo-transrepression) GR-β, vốn không kết nối với phối tử, diện chiếm ưu nhân hoạt hóa chéo gien nhạy cảm với glucocorticoid Các đường tiềm chế kháng corticoid người hút thuốc bị hen gồm bước sau:1) dược động học corticosteroid, ví dụ tăng tính thấm niêm mạc đường thở, tăng tiết phế quản; 2) tương tác thụ thể corticosteroid đồng vận β2 (β2AR), ví dụ điều hòa ngược chức β2-AR; 3) kiểu hình tế bào viêm , ví dụ tăng bạch cầu đa nhân đường thở hay tăng lympho bào CD8+, giảm số lượng bạch cầu toan đường thở; 4) nồng độ cytokine chất trung gian, ví dụ tăng tạo interleukin (IL)-4, IL-8, yếu tố họai tử mô tumour necrosis factor-a, giảm sản sinh IL-10, tăng nitrosative stress; 5) GRs, ví dụ tăng bộc lộ mức GRβ, giảm giảm bộc lộ GR-α; 6) hoạt hóa yếu tố chép tiền viêm, ví dụ yếu tố nhân kB (NF-kB), chất kích hoạt protein-1, yếu tố tín hiệu tái nạp hoạt hóa; 7) hệ thống tín hiệu tế bào corticoid, ví dụ giảm hoạt động men histone deacetylase (HDAC), tăng hoạt động men protein phân bào hoạt hoát p38 HAT: histone acetyltransferase Việc hút thuốc gây tăng tiết mạn tính mức chất nhầy người bình thường (102) người hút thuốc bị hen (36) Lớp nhầy mức đường thở người hút thuốc bị hen so với không hút thuốc bị hen làm giảm tiếp xúc corticoid hít GRs tế bào đích đường thở Tuy nhiên, chế khác phải vận hành người hút thuốc bị hen mà khơng có triệu chứng tăng tiết mạn tính mức 84 Bảng Các giả thuyết chế kháng corticoid bệnh nhân hen hút thuốc Dược động học corticoid Tăng tính thấm chất nhầy đường thở Tăng tiết phế quản Corticosteroid tương tác thụ thể β2 Điều hòa ngược chức thụ thể β2adrenergic Các kiểu hình tế bào viêm Tăng bạch cầu đa nhân trung tính đường thở hay số lượng lympho bào CD8+ Giảm số lượng bạch cầu toan đường thở Nồng đồ Cytokine chất trung gian Tăng sản sinh IL-4, IL-8, TNF-α Giảm sản sinh IL-10 GR Nitrosative stress Bộc lộ mức GR-b Giảm bộc lộ GR-a Hoạt hóa yếu tố chép tiền viêm Bộc lộ mức NF-kB Bộc lộ mức chất kích hoạt protein-1 Bộc lộ mức yếu tố tín hiệu tải nạp hoạt hóa Hệ thống tín hiệu tế bào corticoid Giảm hoạt động men histone deacetylase Tăng hoạt động men p38 mitogen-activated protein kinase IL: interleukin; TNF: yếu tố họa tử mô; GR: thụ thể glucocorticoid; NF: yếu tố nhân Sự tương tác Corticosteroid thụ thể đồng vận β2 Ghi nhận việc hút thuốc làm giảm mật độ thụ thể β2 lympho bào, làm giảm phối Hô hấp số 16/2018 Dịch tử kết hợp với thụ thể β2 adrenergic làm giảm việc hình thành adenosine monophosphate vịng (104) Các tác động hồi phục sau tuần ngừng thuốc (104,105) Mức độ điều hòa ngược việc gây hút thuốc thụ thể β2 adrenergic thay đổi cá thể tùy theo đa dạng kiểu thụ thể β2 adrenergic (22) [22] Đồng vận β2 có khả tác động đến hoạt động corticoid định vị nhân GRs (106) Vì người hút thuốc bị hen, chế điều hòa ngược chức thụ thể β2 adrenergic làm giảm đáp ứng lâm sàng với đồng vận β2 mà cịn có hiệu có lợi ích corticoid Các kiểu hình tế bào viêm Hút thuốc làm thay đổi số lượng chức tế bào viêm đường thở (107,108) Số lượng tế bào bạch cầu toan giảm đàm phát bệnh nhân hen người hút thuốc nhiều năm so với bệnh nhân hen khơng hút thuốc (40,45) làm suy giảm đáp ứng với corticoid người hút thuốc Tương tự, tăng số lượng bach cầu đa nhân trung tính giảm đàm bệnh nhân hút thuốc bị hen làm đáp ứng với corticoid (109) Tuy nhiên, có liệu trái ngược tác động corticoid tượng viêm tăng bạch cầu đa nhân trung tính hen (110) Sự ức chế từ corticosteroids tăng sinh lympho bào T tế bào đơn nhân máu ngoại biên bị suy giảm bệnh nhân hen kháng corticoid so với bệnh nhân hen nhạy cảm corticoid (111) Những người hút thuốc có chức phổi bình thường có số lượng lmpho bào T CD8 + tăng lên dịch rửa phế quản, vốn có liên quan thuận với số lượng gói thuốc-năm hút (112) Có lẽ số lượng hay hoạt động lympho bào CD8+ tăng bệnh nhân hen hút thuốc góp phần gây kháng corticoid tăng lympho bào T tìm thấy bệnh nhân COPD (113) vốn đáp ứng với corticosteroids Cytokines chất trung giam viêm Phơi nhiễm thuốc lá, dù in vitro hay vivo, Hô hấp số 16/2018 làm tăng sản xuất cytokine tiền viêm, IL-4 (114), IL-8 (115) yếu tố hoại tử mô (TNF)-a (115,116) Những cytokines liên quan đến kháng corticoid chế xác chưa biết cách xác Sự kết hợp IL-2 IL-4, cho lympho bào T thêm vào in vito, gây giảm đáp ứng với corticosteroids (117) TNF-α gây kháng corticosteroid tế bào đơn nhân người in vitro, qua hoạt động yếu tố nhân –kB nuclear factor-kB (NF-kB) (118) Sự khiếm khuyết tổng hợp corticoid từ lympho bào T cytokin kháng viêm IL-10 có liên quan đến hen kháng corticoid (119) Nồng độ IL-10 đàm giảm người bình thường hút thuốc so với người khỏe mạnh không hút thuốc (120) Khả corticosteroid tạo phóng thích IL-10 bị suy giảm in vitro kết hợp IL-2 với IL-4 (121) Tổng thể, kết gợi ý việc ức chế tạo IL-10 từ lympho bào T bệnh nhân hen hút thuốc làm nhạy cảm với corticoid Khí NO có mặt với nồng độ cao khói thuốc (122), in vitro, làm giảm tính gắn kết GR-phối tử (123) Điều gợi ý stress hoạt hóa nitro nội sinh (endogenous-generated “nitrosative stress) gây đáp ứng với corticoid hen (124), chế tương tự xảy bệnh nhân hen hút thuốc hậu stress nitro ngoại sinh nội sinh gây từ khói thuốc Số lượng thụ thể Glucocorticoid hay khả gắn kết Có hai dạng đồng phân thụ thể glucocorticoid GR dạng tự nhiên: GR-α thụ thể chức năng, GR-β vốn không kết nối với phối tử (ligand) diện chiếm ưu nhân hoạt hóa chéo gien nhạy cảm corticoid Có lẽ biểu mức GR-β làm suy giảm đáp ứng corticoid từ ức chế thụ thể GR-α hoạt hóa phối tử (97,125-128) Tương tự, số lượng GR-α giảm bị tác động chế kháng corticoid (129) Sự bộc lộ GR-β 85 Dịch tăng lên loại tế bào khác sau phơi nhiễm với cytokine tiền viêm chất trung gian bị tăng lên sau phơi nhiễm với khói thuốc Khi IL-2 IL-4 kết hợp nhau, mà trường hợp cytokine riêng rẽ, làm tăng số lượng GR-β lympho bào (130) IL-8 làm cho bạch cầu đa nhân trung tính tăng biểu GR-β (131), việc giải thích cho việc tế bào đáp ứng với corticoid TNF-α gia tăng cách không đồng bộc lộ GR-β vượt GR-α tế bào Helen Lake S3 carcinoma cổ tử cung người (132) Ái tính gắn kết với GR bị giảm đưa đến kháng corticoid người hút thuốc Các tế bào biểu mô người hút thuốc nuôi cấy so sánh với người không hút thuốc chiếm hữu GRs giảm tính gắn kết, khơng có khác biệt số lượng vị trí gắn kết (133) Ái tính gắn kết GR-phối tử bị giảm kết hợp IL-2 IL-4 tế bào đơn nhân máu ngoại biên (117,121), NO nguyên bào sợi chuột (123), IL-13 monocytes máu ngoại biên (111) Vẫn chưa biết thay đổi tỉ lệ GR-α với -β hay tính gắn kết GR đưa đến kháng corticoid người hút thuốc hay khơng Hoạt hóa yếu tố chép tiền viêm Có thể có nhiều thành phần khói thuốc, bao gồm lipopolysaccharide vi trùng (LPS), có khả hoạt hóa NF-kB (134) NF-kB có liên quan đến tạo thành nhiều cytokine viêm, bao gồm TNF-α IL-8 So với người khơng hút thuốc lá, người hút thuốc có chức phổi bình thường có biểu p65 tăng lên, phân nhóm NF-kB biểu mơ phế quản (135) GRs chặn tín hiệu NFkB trái lại, NF-kB ức chế chức GR-α phosphoryl hóa GR lẫn khả GR để gắn với DNA [96] NF-kB có liên quan đến việc khơng đáp ứng với corticoid bệnh Crohn (136), có lẽ chế tương tự tồn người hút thuốc bị hen có tình trạng cân chức GR-α hoạt động NF-kB tăng lên tương tác gây nên kháng corticoid 86 Có lẽ yếu tố chéo tiền viêm khác, bao gồm chất hoạt hóa protein-1 yếu tố signal transduction-activated transcription, biểu mức tế bào người hút thuốc (137) , chúng đưa đến tình trạng kháng corticoid người hút thuốc bị hen Hệ thống phát tín hiệu tế bào corticoid Corticoid cần hoạt động men histone deacetylase (HDAC) nhằm ức chế tối đa tạo cytokine (138) Những người hút thuốc giảm hoạt động HDAC đại thực bào phế nang, kết “nitrosative stress”, điều dẫn đến tăng biểu gen viêm giảm tính nhạy cảm với corticoid (139) Con đường công nhận vận hành cho kháng corticoid bệnh COPD (140) Sự hoạt hóa men p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) xảy nhanh tế bào phế quản phế nang kích hoạt LPS người bình thường hút thuốc so với người không hút (141), men p38 MAPK phosphorin hóa GRs, làm giảm tính với corticoid chuyển dịch nhân corticoid cảm ứng (corticosteroid-induced nuclear translocation) GRs (121) Vì đường men p38 MAPK hoạt hóa người hút thuốc bị hen đưa đến việc tính nhạy cảm với corticoid Các thuốc tiềm cho điều trị người hút thuốc bị hen phế quản: Các điều trị thay hay hỗ trợ cho corticoid hít cần thiết cho bệnh nhân hen khơng thể ngừng thuốc hay có triệu chứng dai dẳng sau cai thuốc Khơng có thử nghiệm lâm sàng công bố điều trị không chứa corticoid bệnh nhân hút thuốc bị hen, nhiên lại có nhiều thuốc gần cấp phép có thuốc thử nghiệm, cho thấy hiệu nhóm bệnh nhân (bảng 2) Sự kết hợp đồng vận thụ thể β2 tác dụng kéo dài corticoid hít có hiệu cao điều trị hen, có tác dụng COPD (142,143) Hai thứ thuốc tương tác để có khả Hô hấp số 16/2018 Dịch ức chế viêm liên quan đến điều kiện (106,144) Do đó, kết hợp chúng mang lợi ích điều trị bệnh nhân hen hút thuốc Theophylin với liều thấp hoạt hóa HDAC, chất vốn huy động để ức chế viêm (145) Theophylline làm đảo ngược tác dụng ức chế khói thuốc HDAC in vitro (146), có khả phục hồi tính nhạy cảm corticoid cho bệnh nhân hen có hút thuốc Hiệu điều trị ức chế men phosphodiesterase-4 chọn lọc cilomilast roflumilast điều trị COPD (147) tác động ức chế chúng chức bạch cầu gợi ý chúng có hiệu bệnh nhân hen hút thuốc Bảng Thuốc có tiềm cho điều trị cho bệnh nhân hen hút thuốc Đồng vận β2 tác dụng kéo dài Dùng phối hợp với corticoid hít Theophylin Đồng vận thụ thể corticoid Ức chế men phosphodiesterase-4 chọn lọc Đối vận chất trung gian Đối vận thụ thể Leukotriene Đối vận thụ thể Histamine-H1 Chặn thụ thể IL-2 Đối vận TNF-α, LTB4, IL-8 Các liệu pháp điều trị kháng viêm khác IFN-α Đồng vận IL-10 Ức chế mitogen-activated protein kinases Ức chế NF-kB Các kháng sinh Macrolide Chặn nitric oxide cảm ứng Các chất chống oxy hóa IL: interleukin; TNF: tumour necrosis factor; LTB4: leukotriene B4; IFN: interferon; NF: nuclear factor Nhiều đồng vận GR chọn lọc phát triển có nhiều tiềm in vitro việc tạo bất hoạt chéo gien gây viêm hoạt hóa chéo gien, có liên quan nhiều với tác dụng phụ corticoid gây (148) Các đặc điểm phân ly chất làm cho chúng có tiềm gây tác dụng phụ, chưa biết liệu thành phần làm ảnh hưởng đến hiệu chúng Hô hấp số 16/2018 diện kháng corticoid Việc hút thuốc gây tăng liên quan đến liều tạo cysteinyl leukotriene E4 nước tiểu (149), hoạt động đồng phân 15-lipoxygenase tăng lên đường thở người khỏe mạnh hút thuốc (150) Các kết phát vai trị đối kháng thụ thể leukotriene bệnh nhân hen hút thuốc Các đối vận thụ thể Histamine-H1, cetirizine azelastine, làm giảm hoạt động NF-kB (151), qua tác động ức chế phản ứng bất lợi tiềm tàng NF-kB lên tính nhạy cảm glucocorticoid bệnh nhân hen hút thuốc Các kết sơ khởi gợi ý ngăn chặn thụ thể IL-2 tạo thuyên giảm bệnh lý viêm lt đại tràng có tình trạng kháng corticoid (152) Các thuốc ngăn chặn tác dụng chất trung gian liên quan đến tình trạng viêm đường thở khói thuốc gây ra, TNF-α, LTB4, IL-8, chất oxy hóa, NO cảm ứng nhiều chemokine khác, có tiềm tác nhân kháng hen điều trị cho người hút thuốc bị hen (148,153) Các liệu pháp kháng viêm khác trình phát triển cho điều trị hen kháng corticoid có ích cho điều trị bệnh nhân hen hút thuốc Điều trị interferon- α cải thiện chức phổi làm tăng tính nhạy cảm corticoid bệnh nhân hen kháng corticoid (154,155) Khiếm khuyết tổng hợp tạo corticosteroid từ lympho bào T từ cytokine kháng viêm IL-10 có liên quan đến hen kháng corticoid (119), đồng vận IL-10 điều trị tương lai cho bệnh nhân nhóm Các ức chế p38 MAPK có vai trị điều trị hen kháng corticoid chúng MAPK khác giảm hoạt hóa GR từ corticoid (121,156) Các thuốc điều trị đích cách ức chế NF-kB, chất hoạt hóa người hút thuốc, chất chống oxy hóa có tác dụng ngăn cản stress oxy hóa, hay kháng sinh macrolide có tác dụng điều hòa ngược cho sản xuất IL có giá trị điều trị bệnh lý đường thở liên quan đến khói thuốc (148,153) 87 Dịch Hướng nghiên cứu tương lai: Còn nhiều câu hỏi nghiên cứu tương tác hen thuốc cần trả lời, bao gồm: 1) Kháng corticoid bệnh nhân hút thuốc phản ứng toàn thân hay khu trú phổi? 2) Các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị với corticoid bệnh nhân hen hút thuốc lá, bao gồm thời gian hay liều lượng corticoid hít, kết cục dùng để đánh giá hiệu điều trị, thời gian số lượng thuốc sử dụng, hay thời gian bị hen phế quản? 3) Liệu corticoid tồn thân có hiệu điều trị đợt cấp hen phế quản người hút thuốc lá? 4), Giải phẫu bệnh đường thở bệnh nhân hen hút thuốc lá? 5) Cơ chế kháng corticoid bệnh nhân hen hút thuốc 88 gì? 6) Việc cai thuốc có làm cải thiện việc kiểm sốt hen đáp ứng điều trị với corticoid khơng? 7) Liệu điều trị thay hay hỗ trợ cho corticoid hít có hiệu bệnh nhân hen vốn người bỏ thuốc hay triệu chứng dai dẳng sau cai thuốc lá? Lời cám ơn Các tác giả xin cám ơn hỗ trợ Ban giáo dục sức khỏe quốc gia Scotland, văn phòng Chief Scientists Hen Vương quốc Anh Các tác giả mong muốn cảm ơn bà K McFall (Dept of Medical Illustration, Gartnavel General Hospital, Glasgow, UK) giúp đỡ bà gốc) (TCHH: Tài liệu tham khảo, xin xem từ Hô hấp số 16/2018 ... điều trị đợt cấp hen phế quản người hút thuốc lá? 4), Giải phẫu bệnh đường thở bệnh nhân hen hút thuốc lá? 5) Cơ chế kháng corticoid bệnh nhân hen hút thuốc 88 gì? 6) Việc cai thuốc có làm cải... có phân nửa dân số bệnh nhân hen trưởng thành hút thuốc hay hút thuốc Sự tiến triển bệnh hen người hút thuốc lá: Mối liên quan hút thuốc chủ động tiến triển hen phế quản đươc ghi nhận số nghiên... hút thuốc hồn thành chương trình giáo dục hen phế quản so với 31% người hút 65% không hút (49) Cai thuốc Tác động có hại việc hút thuốc chủ động bệnh nhân hen làm tăng lên nhu cầu cai thuốc lá,