Phòng đợt cấp COPD: Những bằng chứng cập nhật từ điều trị bằng thuốc

Đợt cấp COPD không chỉ ảnh hưởng xấu lên chất lượng cuộc sống, làm tăng tốc độ sụt giảm chức năng hô hấp, làm tăng chi phí điều trị mà còn làm tăng nguy cơ tử vong cho bệnh nhân. Bài tổng quan này sẽ cung cấp bằng chứng phòng đợt cấp COPD của các liệu pháp điều trị sau: ICS/LABA, LAMA, LAMA/LABA, ICS/LAMA/LABA, azithromycin, roflumilast và theophylline uống liều thấp.

Tổng quan PHÒNG ĐỢT CẤP COPD: NHỮNG BẰNG CHỨNG CẬP NHẬT TỪ ĐIỀU TRỊ BẰNG THUỐC TS BS Nguyễn Văn Thọ Bộ môn Lao Bệnh phổi, Đại Học Y Dược TP.HCM; Khoa TDCN Hô hấp, Bệnh viện Đại Học Y Dược TP.HCM; Khoa Bệnh phổi tắc nghẽn, Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch TP.HCM Tóm tắt Đợt cấp COPD khơng ảnh hưởng xấu lên chất lượng sống, làm tăng tốc độ sụt giảm chức hô hấp, làm tăng chi phí điều trị mà cịn làm tăng nguy tử vong cho bệnh nhân Phòng đợt cấp mục tiêu điều trị COPD GOLD (Chiến lược toàn cầu COPD) Trong thực hành lâm sàng hàng ngày, lựa chọn thuốc nhằm mục đích giảm đợt cấp cho bệnh nhân COPD cụ thể khơng đơn giản dù có hướng dẫn GOLD Bác sĩ nên cá thể hóa lựa chọn thuốc điều trị cho bệnh nhân COPD nhằm giảm thiểu đợt cấp với tác dụng phụ Căn vào kết tiêu chuẩn chọn bệnh thử nghiệm lâm sàng, bác sĩ cần cân nhắc hiệu tính an tồn loại thuốc để chọn liệu pháp phù hợp cho bệnh nhân cụ thể Bài tổng quan cung cấp chứng phòng đợt cấp COPD liệu pháp điều trị sau: ICS/LABA, LAMA, LAMA/LABA, ICS/LAMA/LABA, azithromycin, roflumilast theophylline uống liều thấp Summary Acute exacerbations of COPD not only worsen quality of life, increase pulmonary function decline, increase health care cost, but also increase mortality for patients with COPD Prevention of acute exacerbations is one of objectives of COPD management in GOLD (Global initiative for Obstructive chronic Lung Disease) guidelines In daily clinical practice, the selection of optimal medications for each individual patient to prevent exacerbations is not easy even though there are recommendations in GOLD guidelines Physician should personalize when selecting medications for COPD patients to minimize exacerbations with as little side effects as possible Based on results and inclusion criteria from clinical trials, physician should balance the efficacy and safety of each medication to select appropriate regimen for each individual patient This review article will provide evidence of COPD exacerbation prevention of the following regimens: ICS/LABA, LAMA, LAMA/LABA, ICS/LAMA/LABA, azithromycin, roflumilast and oral low-dose theophylline GIỚI THIỆU ĐỢT CẤP COPD Theo GOLD 2019, đợt cấp COPD tình trạng xấu cấp tính triệu chứng hô hấp khiến phải thêm thuốc điều trị (1) Theo Anthonisen, đợt cấp COPD tình trạng xấu ngày liên tục ≥ triệu chứng sau: khó thở, tăng lượng đàm, đàm mủ; tình trạng xấu triệu chứng kể kèm tăng lên ngày liên tục triệu chứng phụ sau đây: đau họng; chảy nước mũi và/hoặc nghẹt mũi; sốt khơng có ngun nhân khác (2) Trong thực hành lâm sàng, bác sĩ thường áp dụng tiêu chuẩn Anthonisen để chẩn đoán xác định đợt cấp COPD Đợt cấp COPD chia thành mức độ sau: Nhẹ, cần điều trị thuốc giãn phế quản tác dụng ngắn; Trung bình, phải dùng thuốc giãn phế quản tác dụng ngắn kèm kháng sinh và/ Hô hấp số 17/2018 Tổng quan corticoid uống; Nặng, trung bình phải cấp cứu nhập viện (1) Nguyên nhân gây đợt cấp bao gồm nhiễm khuẩn hô hấp, tiếp xúc khơng khí nhiễm, ngừng thuốc điều trị trì Tuy nhiên, có tới 1/3 trường hợp đợt cấp COPD có ngun nhân khơng rõ (1) Phần lớn gánh nặng chi phí điều trị COPD đợt cấp Trong nghiên cứu SPIROMICS gồm 1.105 bệnh nhân COPD có mức độ tắc nghẽn GOLD1-4 tuyển chọn sở y tế Hoa Kỳ từ 2010-2015 có số liệu đợt cấp theo dõi năm, 51,3% bệnh nhân khơng có đợt cấp, 48,7% có đợt cấp Trong số bệnh nhân có đợt cấp, 49,8% đợt cấp nặng cần nhập viện cấp cứu Trong số bệnh nhân có đợt cấp q trình theo dõi, 2,1% bệnh nhân có đợt cấp năm, 7,4% có đợt cấp năm, 41,3% bệnh nhân có đợt cấp dao động có không năm (3) Theo khảo sát lãnh thổ vùng Châu Á-Thái Bình Dương có Việt Nam, 46% bệnh nhân COPD báo cáo có đợt cấp năm vừa qua, 19% nhập viện đợt cấp (4) Đợt cấp nhiều người có mức độ tắc nghẽn đường dẫn khí nặng, vào thời điểm virus hô hấp tồn lâu lan tràn cộng đồng, nơi có tỷ lệ hút thuốc cao nơi có khơng khí bị nhiễm, địa phương khơng có thuốc phịng ngừa đợt cấp hữu hiệu Trong yếu tố tiên đốn đợt cấp tiền sử đợt cấp năm vừa qua tiên đoán tốt nguy bị đợt cấp năm (5) Đợt cấp COPD không ảnh hưởng xấu lên chất lượng sống làm tăng tốc độ sụt giảm chức hơ hấp mà cịn làm tăng nguy tử vong cho bệnh nhân.6 Đợt cấp ảnh hưởng nhiều lâu dài lên tình trạng sức khỏe bệnh nhân Trong số bệnh nhân bị đợt cấp COPD nhiễm khuẩn, khơng có đợt cấp tiếp theo, thời gian hồi phục thường kéo dài từ 3-6 tháng (7) Tuy nhiên, bệnh nhân có đợt cấp tiếp tục xảy hội hồi phục tình trạng sức khỏe Do đó, điều trị phịng ngừa đợt cấp cần thiết Trích xuất liệu Quebec, Canada Hô hấp số 17/2018 số 73.106 bệnh nhân từ 55 tuổi trở lên nhập viện đợt cấp COPD theo dõi trung bình 3,6 năm cho thấy phịng ngừa đợt cấp phải nhập viện lần thứ quan trọng (8) Trong số người bị đợt cấp nặng không tử vong, thời gian xuất đợt cấp nặng rút ngắn dần sau đợt cấp thứ 2; nguy đợt cấp xuất vòng tháng sau xuất viện Do đó, cửa sổ hội tháng kể từ lần nhập viện để tận dụng biện pháp điều trị phòng ngừa đợt cấp (8) Một nghiên cứu gần cho thấy, bệnh nhân nhập viện cấp cứu đợt cấp COPD theo dõi năm sau đó, khởi động sớm thuốc điều trị phịng ngừa đợt cấp làm giảm đợt cấp chi phí điều trị cho năm (9) Điều trị nhằm phòng ngừa giảm đợt cấp mục tiêu điều trị COPD GOLD (9) Bác sĩ nên cá thể hóa lựa chọn thuốc điều trị cho bệnh nhân COPD nhằm giảm thiểu đợt cấp với tác dụng phụ GOLD khuyến cáo lựa chọn ban đầu loại thuốc cho bệnh nhân ngồi việc tùy thuộc vào phân nhóm ABCD mà cịn tùy thuộc vào sẵn có, giá thuốc, khả sử dụng hiệu bình hít bệnh nhân, cân nhắc hiệu điều trị tác dụng phụ (1) GOLD 2019 khuyến cáo điều trị thuốc nên dựa vào đặc tính điều trị đáp ứng bệnh nhân với điều trị dựa vào phân nhóm ABCD nhằm tránh điều trị mức (rút bớt thuốc có hiệu cho bệnh nhân) điều trị mức (tiếp tục thuốc không hiệu quả) (10) Khi chưa biết rõ đáp ứng bệnh nhân, bác sĩ cần cân nhắc hiệu tính an tồn loại thuốc dựa chứng từ thử nghiệm lâm sàng nghiên cứu quan sát để chọn loại thuốc phù hợp cho bệnh nhân ICS/LABA GIẢM ĐỢT CẤP TỐT HƠN LABA Phân tích hệ thống Cochrane thử nghiệm lâm sàng với 9.921 bệnh nhân COPD có đợt cấp năm qua cho thấy ICS/LABA làm giảm 24% số đợt cấp so với LABA đơn (RR Tổng quan 0,76; KTC 95% 0,68 – 0,84) Tuy nhiên, phân tích từ 12 nghiên cứu với 11.076 bệnh nhân cho thấy ICS/LABA làm tăng 55% nguy viêm phổi so với LABA đơn (OR 1,55; KTC 95% 1,20 – 2,01) (11) Do đó, bác sĩ cần phải cân nhắc lợi ích làm giảm đợt cấp nguy bị viêm phổi định ICS/LABA cho bệnh nhân cụ thể Các yếu tố làm tăng nguy bị viêm phổi bệnh nhân COPD bao gồm lớn tuổi (>55 tuổi), hút thuốc lá, tiền viêm phổi trước đây, BMI < 25 kg/m2, mMRC cao tắc nghẽn đường dẫn khí nặng (12) Nghiên cứu SUMMIT số bệnh nhân COPD có mức độ tắc nghẽn trung bình (50% ≤ FEV1 ≤ 70%) cho thấy ICS/LABA với liều trung bình (fluticasone furoate100 μg + vilanterol 25 μg ngày lần) không làm tăng nguy viêm phổi so với LABA đơn (13) Phân tích hậu kiểm 4.528 bệnh nhân COPD có sẵn liệu lượng bạch cầu toan (BCAT) máu lúc bắt đầu chia ngẫu nhiên đợt cấp năm qua cho thấy hiệu giảm đợt cấp ICS/LABA tùy thuộc vào số lượng BCAT/máu Bệnh nhân sử dụng ICS/LABA (budesonide/formoterol 160/4,5 mcg hít x 2) giảm 25% đợt cấp so với LABA đơn (formoterol) (RR 0,75; KTC 95% 0,57 – 0,99) số lượng BCAT/máu ≥ 100/mm3 (14) Khi số lượng BCAT/máu < 100/mm3 ICS/LABA khơng hiệu LABA đơn Vì 79% bệnh nhân COPD nghiên cứu phân tích lại có BCAT/máu ≥100/mm3 ngưỡng BCAT xác định phương pháp thống kê (spline modeling) có khả ước lượng mức nên ngưỡng BCAT/máu cần kiểm chứng nghiên cứu tiến cứu khác LAMA GIẢM ĐỢT CẤP TỐT HƠN LABA Nghiên cứu UPLIFT tiến hành 37 quốc gia số bệnh nhân COPD có FEV1 ≤ 70% khơng có tiền hen Bên cạnh điều trị thông thường (mọi thuốc phép dùng, trừ kháng cholinergic hít), 2.986 bệnh nhân chia vào nhóm tiotropium 3.006 bệnh nhân vào nhóm giả dược Trong năm điều trị, tiotropium làm chậm xuất đợt cấp so với giả dược: 16,7 tháng so với 12,5 tháng Tại thời điểm trình nghiên cứu, tiotropium giảm 14% nguy xuất đợt cấp so với giả dược (HR 0,86; KTC 95% 0,81 – 0,91; p < 0,0001) Tiotropium làm giảm 14% số đợt cấp trung bình người năm so với giả dược (0,73 so với 0,85; RR 0,86; KTC 95% 0,81 – 0,91; P < 0.0001) (15) Tuy nhiên, 2/3 số bệnh nhân tham gia nghiên cứu dùng ICS/LABA điều trị thông thường, nên hiệu giảm đợt cấp nghiên cứu cịn xem hiệu việc thêm tiotropium vào ICS/LABA (liệu pháp ba) so với ICS/LABA Một nghiên cứu hồi cứu hồ sơ Scotland cho thấy thêm tiotropium vào ICS/LABA làm giảm đợt cấp phải nhập viện phải dùng corticosteroid uống so với ICS/LABA Với thời gian theo dõi trung bình 4,65 năm 1.857 bệnh nhân dùng ICS/LABA kèm tiotropium 996 bệnh nhân dùng ICS/LABA không kèm tiotropium, ICS/LABA kèm tiotropium giảm 15% nguy đợt cấp phải nhập viện (HR 0,85; KTC 95% 0,73 – 0,99; p = 0,04) 29% đợt cấp phải dùng corticoid toàn thân (HR 0,71; KTC 95% 0,63 – 0,80; p < 0,001) so với ICS/LABA (16) Trong số bệnh nhân COPD tất mức độ tắc nghẽn (GOLD 2-4) có đợt cấp năm qua, tiotropium làm giảm đợt cấp tốt salmeterol Trong nghiên cứu mù đơi có đối chứng này, 3.707 bệnh nhân điều trị tiotropium 18 µg/ngày 3.669 bệnh nhân điều trị với salmeterol 50 µg/ngày năm So với salmeterol, tiotropium làm giảm 17% nguy xuất đợt cấp trình điều trị (HR 0,83; KTC 95% 0,77 – 0,90; p < 0.001), giảm 11% số đợt cấp trung bình người năm (0,64 so với 0,72; RR 0,89; KTC 95% 0,83 – 0,96; p = 0,002) (17) Nghiên cứu INVIGORATE cho thấy tiotropium giảm đợt cấp tốt indacaterol số bệnh nhân COPD có mức độ tắc nghẽn nặng (FEV1 từ 30-50%) có đợt cấp Hô hấp số 17/2018 Tổng quan năm qua Tại thời điểm 52 tuần điều trị, indacaterol làm tăng 20% nguy xuất đợt cấp trung bình-nặng so với tiotropium (HR 1,20; KTC 95% 1,07 – 1,33; p = 0,0012) Tần suất đợt cấp hàng năm nhóm bệnh nhân sử dụng indacaterol cao nhóm bệnh nhân sử dụng tiotropium 24% (0,90 so với 0,73; RR 1,24; KTC 95% 1,12 – 1,37; P < 0,0001) (18) Tần suất đợt cấp nhóm nghiên cứu thấp 72% bệnh nhân nghiên cứu dùng ICS kèm theo thuốc nghiên cứu LABA/LAMA GIẢM ĐỢT CẤP HƠN LAMA VỚI BẰNG CHỨNG THẤP Nghiên cứu DYNAGITO so sánh hiệu tiotropium/olodaterol 5/5 μg tiotropium μg 7880 bệnh nhân COPD có FEV1 < 60% có đợt cấp năm qua Trong trình điều trị 52 tuần lễ, bệnh nhân dùng ICS tiếp tục dùng (68%); 40% dùng liệu pháp ba Tiotropium/olodaterol giảm 7% tần suất đợt cấp trung bình-nặng so với tiotropium (0,90 so với 0,97; RR 0,93; KTC 95% 0,87 – 1,00; p = 0,0498), mức độ cải thiện không đáp ứng mốc ý nghĩa thống kê p < 0,01 xác định thiết kế nghiên cứu (19) Nghiên cứu cho thấy thêm olodaterol (LABA) vào phác đồ có tiotropium (LAMA) giảm đợt cấp Có lý để giải thích kết này: việc giảm đợt cấp đạt ngưỡng với LAMA nên việc thêm LABA vào mức độ cải thiện đợt cấp không so sánh LAMA với giả dược; có khác biệt hiệu loại LABA: indacaterol giảm đợt cấp hiệu olodaterol (20) LABA/LAMA CÓ THỂ GIẢM ĐỢT CẤP HIỆU QUẢ HƠN ICS/LABA Nghiên cứu FLAME xem nghiên cứu khiến phác đồ điều trị GOLD 2017 thay đổi từ ICS/LABA sang LABA/LAMA thuốc đầu tay số bệnh nhân COPD có nhiều triệu chứng nhiều đợt cấp Nghiên cứu cho thấy indacaterol/glycopyrronium (LABA/ LAMA) giảm 17% đợt cấp trung bình-nặng so với fluticasone/salmeterol (ICS/LABA) sau 52 Hô hấp số 17/2018 tuần điều trị số bệnh nhân COPD có FEV1 từ 25-60% có đợt cấp năm qua (0,98 so với 1,19; RR 0,83; KTC 95% 0,75 – 0,91; p < 0,001) (21) Indacaterol/glycopyrronium giảm đợt cấp trung bình-nặng hiệu fluticasone/ salmeterol phần trăm bạch cầu toan: giảm 20% BCAT/máu < 2% (RR 0,80; KTC 95% 0,68 – 0,93) giảm 15% BCAT/máu ≥ 2% (RR 0,85; KTC 95% 0,75 – 0,96) (21) Tuy nhiên, đặc điểm lâm sàng nhóm bệnh nhân COPD đưa vào nghiên cứu khác với nghiên cứu IMPACT trình bày bên dưới: có 19,3% bệnh nhân có ≥ đợt cấp năm qua, nghĩa phần lớn bệnh nhân (80%) thuộc nhóm B theo GOLD 2017 Hơn nữa, nghiên cứu loại tất bệnh nhân COPD có tiền hen có BCAT/máu ≥ 600/mm3 Do đó, việc áp dụng kết nghiên cứu cần phải phù hợp đối tượng: LABA/LAMA hiệu ICS/LABA số bệnh nhân COPD khơng có tiền hen, BCAT/máu < 600/mm3 có đợt cấp năm qua Các tác giả đưa chế LABA/LAMA làm giảm tần suất đợt cấp COPD sau: LABA/LAMA cải thiện mức độ triệu chứng từ làm tăng ngưỡng triệu chứng đợt cấp; LAMA làm giảm tiết đàm LABA làm tăng vận chuyển lông chuyển nên làm đàm từ làm giảm triệu chứng khiến gây đợt cấp; LABA/LAMA làm giảm căng phồng phổi mức nên giảm triệu chứng khó thở, phần định nghĩa đợt cấp; LABA/LAMA có hiệu trực tiếp/gián tiếp lên tình trạng viêm phổi, hiệu chứng minh động vật thí nghiệm (22) Phân tích hậu kiểm nghiên cứu WISDOM cho thấy rút ICS từ liệu pháp ba tăng nguy đợt cấp bệnh nhân có ≥ đợt cấp năm qua có tăng BCAT/máu (23) Trong số 2.420 bệnh nhân có BCAT/máu thời điểm sàng lọc, 490 bệnh nhân (20,2%) có BCAT/máu ≥ 300/ mm3 Trong số bệnh nhân có ≤ đợt cấp năm qua, rút ICS không làm tăng nguy đợt cấp giá trị BCAT/máu (RR 1,45; KTC 95% 0,96 – 2,17; p = 0,0764) Tổng quan Tuy nhiên, số bệnh nhân có ≥ đợt cấp năm qua, rút ICS làm tăng nguy đợt cấp nhóm có BCAT/máu ≥ 300/mm3 (chiếm 6% tổng số bệnh nhân nghiên cứu) so với nhóm có BCAT/máu < 300/mm3 (RR 1,75; KTC 95% 1,09 – 2,80; p = 0,0205) (23) Nghiên cứu gợi ý rằng, bác sĩ không dựa vào tiền sử đợt cấp năm qua mà cần dựa vào BCAT/ máu để nhận dạng nhóm bệnh nhân có đáp ứng với liệu pháp chứa ICS Trong nghiên cứu SUNSET, 1.053 bệnh nhân COPD tắc nghẽn mức độ trung bình đến nặng, dùng liệu pháp ba tháng có ≤ đợt cấp năm qua chia ngẫu nhiên: 527 bệnh nhân vào nhóm indacaterol/glycopyrronium 526 bệnh nhân vào nhóm ba Sau tháng điều trị, việc rút ICS khỏi liệu pháp ba làm tăng nguy đợt cấp trung bình-nặng nhóm BCAT/máu ≥ 300/mm3 ổn định thời điểm sàng lọc thời điểm chia ngẫu nhiên (chiếm 15,8% tổng số bệnh nhân nghiên cứu) với HR 1,85 (KTC 95% 0,87 - 3,95), nhóm bệnh nhân khác khơng có khác biệt (24) Kết nghiên cứu gợi ý để nhận diện nhóm bệnh nhân COPD hưởng lợi từ ICS, BCAT/máu bệnh nhân nên đếm lần giai đoạn ổn định Các nghiên cứu khoảng thập niên vừa qua cho thấy ICS/LABA giảm đợt cấp hiệu LABA tăng nguy viêm phổi Các nghiên cứu gần (2010s) cho thấy LABA/ LAMA biện pháp thay việc giảm đợt cấp mà không tăng nguy viêm phổi Tuy nhiên, việc rút ICS từ liệu pháp ba ICS/ LABA/LAMA cần phải cân nhắc nguy viêm phổi lợi ích giảm đợt cấp ICS bệnh nhân cụ thể cách dựa vào tiền sử viêm phổi, tiền sử đợt cấp BCAT/máu (10) LIỆU PHÁP BỘ BA HIỆU QUẢ CHO BỆNH NHÂN NHIỀU ĐỢT CẤP VÀ CÓ BCAT/ MÁU TĂNG CAO Trong nghiên cứu TRINITY, bệnh nhân COPD với ≥ đợt cấp trung bình-nặng năm qua, FEV1 < 50% thang điểm CAT ≥ 10 phân ngẫu nhiên vào nhóm liệu pháp ba bình hít gồm beclometasone/formoterol/glycopyrronium (n=1.077), nhóm liệu pháp ba bình hít gồm beclometasone/formoterol + tiotropium (n=538) nhóm tiotropium đơn (n=1.074) Sau năm điều trị, số đợt cấp trung bình-nặng nhóm liệu pháp ba bình hít giảm 20% so với nhóm dùng tiotropium đơn (RR 0,80; KTC 95% 0,69 – 0,92; p = 0,0025) (25) Tuy nhiên, phân tích nhóm, khác biệt có ý nghĩa thống kê cho bệnh nhân có BCAT/máu ≥ 200/mm3 (RR 0,64; KTC 95% 0,51 – 0,81) khơng có ý nghĩa thống kê cho nhóm có BCAT/ máu < 200/mm3 (RR 0,92; KTC 95% 0,77 – 1,10) Số đợt cấp năm thấp cho nhánh điều trị khoảng 80% bệnh nhân thuộc nhóm B theo GOLD 2017, 20% nhóm D, nên cần thêm thơng tin liệu pháp ba cho nhóm D Nghiên cứu TRINITY cho thấy liệu pháp ba bình hít có hiệu giảm đợt cấp tương đương liệu pháp ba bình hít (RR 1,01; KTC 95% 0,85 – 1,21; P = 0,89) (25) Một điểm cần ý nghiên cứu bệnh nhân dùng ICS beclometasone với liều thấp (400 µg/ngày) nên tỷ lệ viêm phổi nhóm dùng liệu pháp ba (3%) khơng khác biệt so với nhóm dùng tiotropium đơn (2%) Nghiên cứu TRIBUTE cho thấy liệu pháp ba gồm beclometasone dipropionate/formoterol fumarate/glycopyrronium (87 μg/5 μg/9 μg hít x 2/ngày) giảm đợt cấp trung bình-nặng so với indacaterol/glycopyrronium (85 μg/43 μg hít/ ngày) mà viêm phổi khơng tăng (26) Sau chia ngẫu nhiên 764 bệnh nhân vào nhóm ba 768 bệnh nhân vào nhóm LABA/LAMA theo dõi năm, số đợt cấp trung bình nhóm 0,50/năm 0,59/năm Nhóm ba giảm đợt cấp 15% so với nhóm LABA/LAMA (RR 0,848; KTC 95% 0,723 – 0,995; p = 0,043) Tỷ lệ viêm phổi 4% giống cho nhóm Tuy nhiên, phân tích nhóm, khác biệt có ý nghĩa thống kê cho bệnh nhân có BCAT/ máu ≥ 2% (RR 0,806; KTC 95% 0,664 – 0,978; p = 0,029) khơng có ý nghĩa thống kê cho Hơ hấp số 17/2018 Tổng quan nhóm có BCAT/máu < 2% (RR 0,943; KTC 95% 0,711– 1,251; P = 0,685) (26) Tương tự nghiên cứu TRINITY, đa số bệnh nhân nghiên cứu thuộc nhóm B: khoảng 80% có đợt cấp năm qua 20% có ≥ đợt cấp năm qua Nghiên cứu IMPACT tập trung vào nhóm bệnh nhân có nhiều đợt cấp: khoảng 70% bệnh nhân có ≥ đợt cấp trung bình ≥ đợt cấp nặng năm qua Trong nghiên cứu này, 4.151 bệnh nhân chia vào nhóm ICS/LABA/ LAMA bình hít (Fluticasone Furoate/ Vilanterol/ Umeclidinium), 4134 vào nhóm ICS/ LABA (Fluticasone Furoate/Vilanterol), 2070 vào nhóm LAMA/LABA (Umeclidinium/Vilanterol) (27) ICS/LABA/LAMA giảm 15% đợt cấp trung bình-nặng so với ICS/LABA (tần suất 0,91 so với 1,07; RR 0,85; KTC 95% 0,80 – 0,90) 25% so với LAB/LAMA (tần suất 0,91 so với 1,21; RR 0,75; KTC 95% 0,70 – 0,81) Sự cải thiện tần suất đợt cấp giá trị BCAT/máu: số đợt cấp/năm 0,95 (bộ ba), 1,08 (ICS/LABA), 1,39 (LABA/LAMA) BCAT/máu ≥ 150/mm3; số đợt cấp/năm 0,85 (bộ ba), 1,06 (ICS/LABA), 0,97 (LABA/LAMA) BCAT/máu < 150/ mm3 Tuy nhiên, liệu pháp ba làm tăng nguy viêm phổi 53% so với LABA/LAMA (95,8/1000 người-năm so với 61,2/1000 người-năm; HR 1,53; KTC 95% 1,22 – 1,92) Nghiên cứu khác nghiên cứu FLAME 60% bệnh nhân dùng thuốc điều trị có ICS giai đoạn sàng lọc, đặc biệt 35% dùng liệu pháp ba Việc ngưng đột ngột ICS làm tăng nguy đợt cấp cho nhánh điều trị LABA/LAMA, việc thể khác biệt rõ ràng nhánh điều trị tháng đường cong Kaplan-Meier Hơn nữa, nghiên cứu không loại bệnh nhân có tiền hen BCAT/máu ≥ 600/mm3, nhóm bệnh nhân tăng nguy đợt cấp dùng LABA/LAMA Một phân tích gộp gồm 21 thử nghiệm lâm sàng cho thấy điều trị với liệu pháp ba ICS/ LABA/LAMA giảm nguy đợt cấp trung bìnhnặng so với LAMA đơn (RR 0,71; KTC 95% 0,60 – 0,85), LAMA/LABA (RR 0,78; Hô hấp số 17/2018 KTC 0,70 – 0,88), ICS/LABA (RR 0,77; KTC 95% 0,66 – 0,91) (28) Tuy nhiên, liệu pháp ba tăng nguy viêm phổi đáng kể so với đôi LAMA/LABA (RR 1,53; KTC 95% 1,25 – 1,87) (28) Nhược điểm nghiên cứu so sánh liệu pháp với liệu pháp đôi đơn chất nhiều bệnh nhân dùng liệu pháp ba đôi giai đoạn sàng lọc, chia ngẫu nhiên lại rút thuốc đột ngột gây tăng đợt cấp cho nhóm rút thuốc Phân tích gộp cho thấy số đợt cấp thấp liệu pháp ba liệu pháp khác nên liệu pháp (ICS/LABA, LABA/LAMA, LAMA) hiệu Hơn nữa, tỉ lệ tử vong không khác liệu pháp nguy viêm phổi tăng liệu pháp có chứa ICS (28) Do đó, liệu pháp ba nên định thật cần thiết: COPD có nhiều triệu chứng, tắc nghẽn đường dẫn khí nặngrất nặng có nhiều đợt cấp; không định liệu pháp ba cho COPD có tắc nghẽn đường dẫn khí nhẹ đợt cấp Kết nghiên cứu liệu pháp ba gần gợi ý ICS nên dùng với liều thấp đến trung bình bệnh nhân COPD để tận dụng hiệu giảm đợt cấp thơng qua chế kháng viêm với liều thấp-trung bình giảm thiểu nguy viêm phổi thông qua chế ức chế miễn dịch với liều cao (hình) (29) Hình Đường cong biểu diễn hiệu tác dụng phụ theo liều corticoid hít (Liều tương đương Beclometasone dipropionate, chỉnh sửa từ Izquierdo JL et al International Journal of COPD 2018;13:3539–3547 (29)) Tổng quan AZITHROMYCIN GIẢM ĐỢT CẤP Ở BỆNH NHÂN COPD NẶNG VÀ ĐÃ NGƯNG HÚT THUỐC LÁ Một thử nghiệm lâm sàng nhằm đánh giá hiệu azithromycin bệnh nhân COPD nặng dùng oxy dài hạn (60%) nhập viện cấp cứu đợt cấp năm trước (50%) Bên cạnh điều trị thông thường, 570 bệnh nhân dùng azithromycin 250mg/ngày 572 dùng giả dược năm Azithromycin làm chậm xuất đợt cấp so với giả dược (trung vị 266 ngày so với 174 ngày) Tại thời điểm trình theo dõi, azithromycin làm giảm 27% nguy bị đợt cấp (HR 0,73; KTC 95% 0,63 – 0,84; p< 0,001) Tần suất đợt cấp giảm 17% (1,48/năm so với 1,83/năm; RR 0,83; KTC 95% 0,72 – 0,95; p = 0,01) (30) Tuy nhiên, giảm thính lực gặp nhóm sử dụng azithromycin nhiều nhóm dùng giả dược (25% so với 20%, p = 0,04) Một thử nghiệm lâm sàng tiến hành trung tâm Hà Lan hiệu azithromycin 500mg/ngày dùng ngày/tuần điều trị cộng thêm cho bệnh nhân COPD có từ đợt cấp trở lên năm trước Thử nghiệm tiến hành năm 41 bệnh nhân thuộc nhóm azithromycin 36 bệnh nhân thuộc nhóm giả dược Sau hiệu chỉnh cho yếu tố khác, azithromycin giảm 48% đợt cấp so với giả dược (RR 0,58; KTC 95% 0,42 – 0,79; p = 0,001) Tác dụng phụ thường gặp tiêu chảy (19% so với 2%; p = 0,015) (31) Tuy nhiên, cỡ mẫu nghiên cứu nhỏ nên cần nhiều chứng hiệu azithromycin việc làm giảm đợt cấp COPD Do việc dùng lâu dài azithromycin có nhiều tác dụng phụ nguy xuất đề kháng kháng sinh nên việc sử dụng azithromycin dành cho số bệnh nhân COPD định kiểu hình giãn phế quản (32) lớn tuổi (>65 tuổi), bệnh nặng ngưng hút thuốc (33) ROFLUMILAST GIẢM ĐỢT CẤP HẠN CHẾ Ở BỆNH NHÂN COPD Roflumilast, thuốc kháng viêm không steroid ức chế phosphodiestarase-4, GOLD 2019 10 khuyến cáo điều trị cộng thêm cho bệnh nhân COPD có triệu chứng viêm phế quản mạn, dùng thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài có hay khơng có ICS cịn đợt cấp Một thử nghiệm lâm sàng 203 trung tâm 21 quốc gia tiến hành bệnh nhân COPD bị tắc nghẽn đường dẫn khí nặng (FEV1 ≤ 50%), có triệu chứng viêm phế quản mạn có đợt cấp năm qua dù điều trị ICS/LABA (70% có dùng kèm tiotropium) Bệnh nhân chia ngẫu nhiên vào nhóm dùng roflumilast 500µg ngày lần (n = 973) dùng giả dược (n = 972) Sau 52 tuần điều trị, roflumilast làm giảm 13,2% số đợt cấp so với giả dược khơng đạt mức có ý nghĩa thống kê (tần suất 0,805 so với 0,927; RR 0,868; KTC 95% 0,753 – 1,002; p = 0,0529) (34) Tuy nhiên, tỷ lệ rút khỏi nghiên cứu tác dụng phụ thuốc nhóm roflumilast cao nhóm giả dược (11% so với 5%) Một nghiên cứu gộp Anh đánh giá hiệu roflumilast điều trị cộng thêm cho liệu pháp ba bệnh nhân COPD có tắc nghẽn nặng có triệu chứng viêm phế quản mạn Trong nghiên cứu này, 1.225 bệnh nhân dùng roflumilast phối hợp với liệu pháp ba so với 1.215 bệnh nhân dùng liệu pháp ba đơn Roflumilast cộng liệu pháp ba giảm 11% số đợt cấp so với liệu pháp ba đơn chưa có ý nghĩa thống kê (RR 0,89; KTC 95% 0,78 – 1.00; p = 0,056) (35) Do hiệu giảm đợt cấp hạn chế, giá thuốc tương đối cao tác dụng phụ tương đối nhiều nên roflumilast chưa định rộng rãi bệnh nhân COPD THEOPHYLLINE UỐNG LIỀU THẤP KHÔNG LÀM GIẢM ĐỢT CẤP COPD Theophylline đường uống liều thấp đề xuất biện pháp khắc phục tình trạng đề kháng ICS bệnh nhân COPD thông qua chế theophylline làm tăng hoạt tính men HDAC (histone deacetylases) Một thử nghiệm lâm sàng Anh 1.567 bệnh nhân COPD dùng ICS (80% dùng ICS/LABA/LAMA) có ≥ đợt cấp năm trước, 772 bệnh Hô hấp số 17/2018 Tổng quan nhân uống theophylline 200 mg/ngày 764 bệnh nhân uống giả dược năm Kết cho thấy theophylline uống liều thấp khơng làm giảm số đợt cấp trung bình-nặng so với giả dược (tần suất 2,24/năm so với 2,23/năm) (36) Tuy nhiên, dùng theophylline uống liều thấp lại kèm với nhiều tác dụng phụ gồm biến cố tim mạch (2,4% so với 3,4%), nôn (10,9% so với 7,9%) đau đầu (9,0% so với 7,9%) Như vậy, thời điểm chưa có chứng theophylline uống liều thấp điều trị cộng thêm cho liệu pháp ba nhằm giảm đợt cấp COPD KẾT LUẬN Trong thực hành lâm sàng hàng ngày, lựa chọn thuốc nhằm mục đích giảm đợt cấp cho bệnh nhân COPD cụ thể không đơn giản dù có hướng dẫn GOLD Căn vào kết tiêu chuẩn chọn bệnh thử nghiệm lâm sàng nghiên cứu quan sát, LAMA và/ LABA lựa chọn đầu tay cho phần lớn bệnh nhân COPD nhằm giảm đợt cấp COPD ICS/LABA phù hợp cho bệnh nhân COPD có tiền sử hen, BCAT/máu tăng cao, khơng có sẵn LAMA/LABA Liệu pháp ba dành cho bệnh nhân có nhiều triệu chứng có nhiều đợt cấp điều trị liệu pháp khác vừa nêu Azithromycin nên xem xét cho bệnh nhân COPD nặng đợt cấp dù dùng liệu pháp ba Bác sĩ không nên định theophylline uống liều thấp nhằm mục đích giảm đợt cấp cho bệnh nhân COPD Tài liệu tham khảo Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of COPD (updated 2019) Available at: http://www.goldcopd.org/ Accessed: Jan 2019, 2019 Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP, et al Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease Ann Intern Med 1987; 106:196-204 Han MK, Quibrera PM, Carretta EE, et al Frequency of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease: an analysis of the SPIROMICS cohort Lancet Respir Med 2017; 5:619-626 Lim S, Lam DC, Muttalif AR, et al Impact of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in the AsiaPacific region: the EPIC Asia population-based survey Asia Pac Fam Med 2015; 14:4 Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, et al Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease N Engl J Med 2010; 363:1128-1138 Soler-Cataluna JJ, Martinez-Garcia MA, Roman Sanchez P, et al Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease Thorax 2005; 60:925-931 Spencer S, Jones PW Time course of recovery of health status following an infective exacerbation of chronic bronchitis Thorax 2003; 58:589-593 Suissa S, Dell’Aniello S, Ernst P Long-term natural history of chronic obstructive pulmonary disease: severe exacerbations and mortality Thorax 2012; 67:957-963 Siler TM, Donald AC, O’Dell D, et al A randomized, parallel-group study to evaluate the efficacy of Hô hấp số 17/2018 umeclidinium/vilanterol 62.5/25 mug on health-related quality of life in patients with COPD Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2016; 11:971-979 10 Singh D, Barnes PJ, Stockley R, et al Pharmacological treatment of COPD: the devil is always in the detail Eur Respir J 2018; 51 11 Nannini LJ, Lasserson TJ, Poole P Combined corticosteroid and long-acting beta(2)-agonist in one inhaler versus long-acting beta(2)-agonists for chronic obstructive pulmonary disease Cochrane Database Syst Rev 2012:CD006829 12 Crim C, Dransfield MT, Bourbeau J, et al Pneumonia risk with inhaled fluticasone furoate and vilanterol compared with vilanterol alone in patients with COPD Ann Am Thorac Soc 2015; 12:27-34 13 Crim C, Calverley PMA, Anderson JA, et al Pneumonia risk with inhaled fluticasone furoate and vilanterol in COPD patients with moderate airflow limitation: The SUMMIT trial Respir Med 2017; 131:27-34 14 Bafadhel M, Peterson S, De Blas MA, et al Predictors of exacerbation risk and response to budesonide in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a post-hoc analysis of three randomised trials Lancet Respir Med 2018; 6:117-126 15 Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease N Engl J Med 2008; 359:1543-1554 16 Short PM, Williamson PA, Elder DHJ, et al The impact of tiotropium on mortality and exacerbations when added to inhaled corticosteroids and long-acting beta-agonist therapy in COPD Chest 2012; 141:81-86 11 Tổng quan 17 Vogelmeier C, Hederer B, Glaab T, et al Tiotropium versus salmeterol for the prevention of exacerbations of COPD N Engl J Med 2011; 364:1093-1103 18 Decramer ML, Chapman KR, Dahl R, et al Once-daily indacaterol versus tiotropium for patients with severe chronic obstructive pulmonary disease (INVIGORATE): a randomised, blinded, parallel-group study Lancet Respir Med 2013; 1:524-533 19 Calverley PMA, Anzueto AR, Carter K, et al Tiotropium and olodaterol in the prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations (DYNAGITO): a double-blind, randomised, parallel-group, activecontrolled trial Lancet Respir Med 2018; 6:337-344 20 Donohue JF, Betts KA, Du EX, et al Comparative efficacy of long-acting beta2-agonists as monotherapy for chronic obstructive pulmonary disease: a network meta-analysis Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2017; 12:367-381 blind, parallel group, randomised controlled trial Lancet 2018; 391:1076-1084 27 Lipson DA, Barnhart F, Brealey N, et al Once-Daily Single-Inhaler Triple versus Dual Therapy in Patients with COPD N Engl J Med 2018; 378:1671-1680 28 Zheng Y, Zhu J, Liu Y, et al Triple therapy in the management of chronic obstructive pulmonary disease: systematic review and meta-analysis BMJ 2018; 363:k4388 29 Izquierdo JL, Cosio BG The dose of inhaled corticosteroids in patients with COPD: when less is better Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2018; 13:3539-3547 30 Albert RK, Connett J, Bailey WC, et al Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD N Engl J Med 2011; 365:689-698 21 Wedzicha JA, Banerji D, Chapman KR, et al IndacaterolGlycopyrronium versus Salmeterol-Fluticasone for COPD N Engl J Med 2016; 374:2222-2234 31 Uzun S, Djamin RS, Kluytmans JA, et al Azithromycin maintenance treatment in patients with frequent exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (COLUMBUS): a randomised, double-blind, placebocontrolled trial Lancet Respir Med 2014; 2:361-368 22 Beeh KM, Burgel PR, Franssen FME, et al How Do Dual Long-Acting Bronchodilators Prevent Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease? Am J Respir Crit Care Med 2017; 196:139-149 32 Assayag D, Mostafavi-Pour-Manshadi SM, et al Longterm azithromycin therapy to reduce acute exacerbations in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease Respir Med 2018; 138:129-136 23 Calverley PMA, Tetzlaff K, Vogelmeier C, et al Eosinophilia, Frequent Exacerbations, and Steroid Response in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Am J Respir Crit Care Med 2017; 196:1219-1221 33 Han MK, Tayob N, Murray S, et al Predictors of chronic obstructive pulmonary disease exacerbation reduction in response to daily azithromycin therapy Am J Respir Crit Care Med 2014; 189:1503-1508 24 Chapman KR, Hurst JR, Frent SM, et al Long-Term Triple Therapy De-escalation to Indacaterol/Glycopyrronium in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (SUNSET): A Randomized, Double-Blind, Triple-Dummy Clinical Trial Am J Respir Crit Care Med 2018; 198:329339 34 Martinez FJ, Calverley PM, Goehring UM, et al Effect of roflumilast on exacerbations in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease uncontrolled by combination therapy (REACT): a multicentre randomised controlled trial Lancet 2015; 385:857-866 25 Vestbo J, Papi A, Corradi M, et al Single inhaler extrafine triple therapy versus long-acting muscarinic antagonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRINITY): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial Lancet 2017; 389:1919-1929 26 Papi A, Vestbo J, Fabbri L, et al Extrafine inhaled triple therapy versus dual bronchodilator therapy in chronic obstructive pulmonary disease (TRIBUTE): a double- 12 35 Kiff C, Ruiz S, Varol N, et al Cost-effectiveness of roflumilast as an add-on to triple inhaled therapy vs triple inhaled therapy in patients with severe and very severe COPD associated with chronic bronchitis in the UK Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2018; 13:2707-2720 36 Devereux G, Cotton S, Fielding S, et al Effect of Theophylline as Adjunct to Inhaled Corticosteroids on Exacerbations in Patients With COPD: A Randomized Clinical Trial JAMA 2018; 320:1548-1559 Hô hấp số 17/2018 ... trị phịng ngừa đợt cấp làm giảm đợt cấp chi phí điều trị cho năm (9) Điều trị nhằm phòng ngừa giảm đợt cấp mục tiêu điều trị COPD GOLD (9) Bác sĩ nên cá thể hóa lựa chọn thuốc điều trị cho bệnh... có đợt cấp, 48,7% có đợt cấp Trong số bệnh nhân có đợt cấp, 49,8% đợt cấp nặng cần nhập viện cấp cứu Trong số bệnh nhân có đợt cấp q trình theo dõi, 2,1% bệnh nhân có đợt cấp năm, 7,4% có đợt cấp. .. kể từ lần nhập viện để tận dụng biện pháp điều trị phòng ngừa đợt cấp (8) Một nghiên cứu gần cho thấy, bệnh nhân nhập viện cấp cứu đợt cấp COPD theo dõi năm sau đó, khởi động sớm thuốc điều trị