nghiên cứu homocystein máu ở bệnh nhân nhồi mãu não cấp

1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐÂ HỒ CHÍ MINH CAO PHI PHONG NGHIÊN CỨU HOMOCYSTEIN MÁU Ở BỆNH NHÂN NHỒI MÁU NÃO CẤP LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP HỒ CHÍ MINH-2006 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐÂ HỒ CHÍ MINH CAO PHI PHONG NGHIÊN CỨU HOMOCYSTEIN MÁU Ở BỆNH NHÂN NHỒI MÁU NÃO CẤP CHUYÊN NGÀNH: BỆNH HỌC NỘI KHOA MÃ SỐ: 01 31 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học GS.TS LÊ VĂN THÀNH PGS.TS TRẦN THỊ LIÊN MINH TP HỒ CHÍ MINH-2006 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu riêng Các số liệu kết nêu luận án trung thực chưa công bố công trình khác CAO PHI PHONG MỤC LỤC Trang phụ bìa Trang Lời cam đoan Mục lục Danh mục ký hiệu, chữ viết tắt Danh mục bảng, sơ đồ biểu đồ MỞ ĐẦU Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 13 1.1 Phân loại tai biến mạch máu não yếu tố nguy 13 1.2 Yếu tố nguy homocystein 18 Chương 2: ĐỐI TƯNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 49 2.1 Đối tượng nghiên cứu 49 2.2 Phương pháp nghiên cứu 50 Chương 3: KẾT QUẢ 63 3.1 Đặc điểm dân số học, yếu tố nguy cơ, nồng độ homocystein 63 3.2 Tương quan nồng độ homocystein máu yếu tố nguy 72 3.3 Tương quan nồng độ homocystein máu nguy nhồi máu não 77 3.4 Tương quan nồng độ homocystein nguy nhồi máu 80 não động mạch, nhỏ bệnh lý động mạch cảnh Chương 4: BÀN LUẬN 84 4.1 Bàn đặc điểm dân số học, yếu tố nguy cơ, nồng độ homocystein máu 84 4.2 Bàn tương quan tăng homocystein yếu tố nguy 94 4.3 Bàn nồng độ homocystein máu nguy nhồi máu não 98 4.4 Bàn tương quan nồng độ homocystein nguy nhồi máu não động mạch lớn, nhỏ bệnh lý động mạch cảnh 102 KẾT LUẬN 108 KIẾN NGHỊ 110 DANH MỤC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT 2 Phép kiểm chi bình phương p Giá trị p thống kê r Hệ số tương quan ARIS Atheroslerotic Risk in Communities Study CT Computed Tomography (Chụp cắt lớp điện toán) ĐLC Độ lệch chuẩn ĐM Động mạch ECAP European Concerted Action Project HTMHK Hội Tim mạch Hoa Kỳ KTC Khoảng tin cậy MRA Magnetic Resonance Angiography (Chụp cộng hưởng từ mạch máu) MRI Magnetic Resonance Imaging (Chụp cộng hưởng từ)ø NHANESIII Third National Health and Nutrition Examination OR Survey TB Odds-Ratio (Tỷ số chênh) TCYTTG Trung bình Tổ chức Y tế Thế giới DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 3.1 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu 64 3.2 Tuổi trung bình nhóm bệnh chứng 65 3.3 Phân lọai giới nhóm tuổi 65 3.4 Tỷ lệ yếu tố nguy nhóm bệnh chứng 66 3.5 Nồng độ homocystein, cholesterol, LDL-C, HDL-C, 66 triglycerid, tuổi nhóm bệnh chứng 3.6 Nồng độ homocystein trung bình yếu tố nguy 68 nhóm chứng 3.7 Nồng độ homocystein trung bình yếu tố nguy 69 bệnh nhân nhồi máu não 3.8 Nồng độ trung bình cholesterol, cholesterol LDL 70 bệnh nhân có homocystein tăng bình thường 3.9 Phân bố vị trí tổn thương nhồi máu não 71 3.10 Hệ số tương quan Pearson nồng độ cholesterol, 73 LDL-C, HDL-C, triglycerid, tuổi homocystein 3.11 Tương quan tăng homocystein yếu tố nguy tăng huyết áp, hút thuốc lá, đái tháo đường, uống rượu, tăng cholesterol cholesterol LDL 73 3.12 Tương quan yếu tố nguy nhồi máu não 74 3.13 Hệ số hồi qui logistic 78 3.14 Tỷ suất chênh nhồi máu não qua hồi qui logistic 78 3.15 Tương quan nồng độ homocystein máu nguy 79 nhồi máu não 3.16 Homocystein trung bình bệnh nhân nhồi máu não 81 động mạch lớn, nhỏ nhóm chứng 3.17 Post Hoc tests homocystein trung bình bệnh nhân 81 nhồi máu động mach lớn, nhỏ nhóm chứng 3.18 Tỷ lệ bệnh lý động mạch cảnh 82 3.19 Homocystein trung bình bệnh lý động mạch cảnh 83 4.20 Nồng độ homocystein trung bình nhóm chứng 91 nghiên cứu dịch tễhọc 4.21 Nồng độ homocystein trung bình bệnh nhân nhồi máu não nghiên cứu dịch tễ học 93 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ Tên sơ đồ Trang 1.1 Sơ đồ chuyển hoá homocystein 24 1.2 Sơ đồ thành lập huyết khối tăng homocystein 31 1.3 Sơ đồ thành lập huyết khối xơ vữa động mạch 34 tăng homocystein máu DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ Tên biểu đồ Trang 3.1 So sánh tỷ lệ nam nữ nhóm bệnh chứng 63 3.2 So sánh yếu tố nguy nhóm bệnh chứng 67 3.3 Phân phối nồng độ homocystein nhóm chứng 70 3.4 Phân phối nồng độ homocystein nhóm bệnh 71 3.5 Độ phân tán tuổi homocystein 72 3.6 Tương quan nồng độ homocystein máu nguy 80 nhồi máu não 3.7 So sánh tỷ lệ bệnh lý động mạch cảnh 82 MỞ ĐẦU Tai biến mạch máu não bệnh lý thần kinh thường gặp người lớn tuổi khắp giới, có xu hướng ngày tăng đặc biệt nước phát triển có liên quan đến lão hóa dận số Bệnh xảy tất lứa tuổi, nhiên người 60 tuổi chiếm đa số(2/3 số bệnh nhân), 20 tuổi tỷ lệ thấp nhất[1] Ngoài việc để lại di chứng nặng nề, gánh nặng cho gia đình xã hội, tỷ lệ tử vong tai biến mạch máu não đứng hàng thứ ba sau ung thư tim mạch Báo cáo Tiểu ban Nghiên cứu Tai biến mạch máu não Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ (2001), ước tính Hoa Kỳ có 4,4 triệu người tàn tật di chứng tai biến mạch máu não, khoảng 700.000 người bị đột q hàng năm, chi phí chăm sóc lên đến 51 tỷ đô-la Mỹ Mặc dù gần có nhiều tiến chẩn đoán điều trị tỷ lệ tử vong tàn phế cao, việc phòng ngừa tai biến mạch máu não biện pháp chủ đạo Qua kinh nghiệm nhiều quốc gia, Tổ chức Y Tế Thế Giới (TCYTTG) khuyến cáo tai biến mạch máu não có khả ïphòng ngừa hiệu quả, việc phát điều trị yếu tố nguy cần thiết Những người có yếu tố nguy tỷ lệ bị tai biến mạch máu não tăng lên từ đến 10 lần, yếu tố đa dạng tác động 10 riêng rẽ phối hợp[2] Tổng kết TCYTTG cho thấy yếu tố nguy tùy thuộc vào hoàn cảnh kinh tế, tập quán, khí hậu nước, vùng Tai biến mạch máu não 80% nhồi máu não, nguyên nhân xơ vữa động mạch gây huyết khối Chiến lược phòng ngừa bao gồm kiểm soát yếu tố nguy kinh điển tăng huyết áp, hút thuốc lá, đái tháo đường, tăng cholesterol máu, điều trị chống kết tập tiểu cầu thủ thuật tái thông động mạch cảnh cắt bỏ nội mạc hay đặt giá đỡ (stent) động mạch cảnh, có hiệu tỷ lệ nhồi máu não tái phát cao[47] Các nghiên cứu dịch tễ học bệnh học thừa nhận có từ đến hai phần ba nguy xơ vữa mạch giải thích yếu tố nguy kinh điển[73], nhiều yếu tố nguy nghiên cứu số người ta đặc biệt quan tâm đến tăng nồng độ homocystein máu toàn phần lúc đói Homocystein acid amin có chứa sulfur, tạo thành từ trình khử nhóm methyl methionin Tăng homocystein máu coi nguyên nhân gây xơ vữa động mạch từ ba mươi năm qua[68] Gần nhiều nghiên cứu dịch tễ học cho thấy tăng vừa nồng độ homocystein máu chiếm tỷ lệ cao dân số liên hệ đến gia tăng nguy bệnh lý mạch máu như: huyết khối xơ vữa động mạch não, động mạch vành, động mạch chi [73],[94],[118] Sự tương quan thường định, đáng tin cậy mặt sinh học, có liên hệ đến nồng độ độc lập với yếu tố nguy kinh điển [36],[52],[80],[103],[117] Nghiên cứu xét nghiệm (in-vitro) cho thấy tăng homocystein ảnh hưởng xơ vữa mạch trợ 117 for vascular disease Probable benefits of increasing folic acid intakes” JAMA, 274, pp 1049‟1057 23 Brattstrom L, Wilcken DEL(2000), “Homocysteine and cardiovascular Disease: Cause or Effect?” Am J Clin Nutr.72.315323 24 Brattstrom L, Lindgren A, Israelsson B, Malinow MR, Norrving B, Upson B, Hamfelt A(1992), “Hyperhomocysteinaemia in stroke: prevalence, cause, and relationships to type of stroke and stroke risk factors”, Eur J Clin Invest, 22, pp 214 -221 25 Casas JP, Bautista LE, Smeeth L, Sharma P, Hingorani AD (2005), “Homocysteine and stroke: evidence on a causal link from mendelian randomisation”, Lancet, 365, pp 224‟232 26.Cattaneo M, Martinelli I, Faioni E, Frenchi F, Zighetti ML, Mannucci PM(1996), “High plasma concentrations of activated protein C in patients with deep venous thrombosis and hyperhomocysteinemia”, Br J Haematol, 93(suppl 2), pp 8-20 27.Celermajer DS, Sorensen K, Ryalls M, Robinson J, Thomas O, Leonard JV, Deanfield JE(1993), “Impaired endothelial function occurs in the systemic arteries of children with homozygous homocystinuria but not in their heterozygous parents”, J Am Col Cardiol, 22, pp 854-858 28.Chamber RC, McGregor A, Jean-Marie J, Kooner JS(1998), “Acute hyperhomocysteinemia and endothelial dysfunction”, Lancet, 351, pp 36-37 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 118 29 Christina Bolander-Gouaille(2001), Focus on Homocysteine, SpringerVerlag, France, pp 14-22 30.Clarke R, Daly L, Robinson K, et al(1991), “Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease”, N Engl J Med, 324, pp 1149-1155 31.Coull BM, Malinow MR, Beamer N, Sexton G, Nordt F, Garmo PD(1990), “Elevated plasma homocyst(e)ine concentration as a possible independent risk factor for stroke”, Stroke, 21, pp 572576 32 Delport R, Ubbink JB, Vermaak WJ, Rossouw H, Becker BJ, Joubert J (1997), “Hyperhomocysteinaemia in black patients with cerebral thrombosis”, QJM , 90, pp 35-39 33.Di Minno G, Davi G, Margaglione N, Cinilo F, Grandone E, Ciabattoni G et al(1993),“Abnormally high thromboxane biosynthesis in homozygous homocystinuria; evidence for platelet involvement and probucol-sensitive mechanism”, J Clin Invest, 91, pp 308-318 34.Donahue RP, Abbott RD, Dwayne MR, Yano K (1986), “Alcohol and hemorrhagic stroke: the Honolulu Heart Program”, JAMA, 255, pp 2311- 2314 35.Dudnan NPB(1999), “An alternative view of homocysteine”, Lancet, 354, pp 2072-2074 36 Eikelboom JW, Hankey GJ, Anand SS, et al (2000), “Association Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 119 between high homocyst(e)ine and ischaemic stroke due to largeand small artery disease but not other etiological subtypes of ischaemic stroke”, Stroke, 31, pp 1069-1075 37.Evan RW, Shaten J, Hempel JD, Cutler JA, Kuller LH for the MRFIT Research Group(1997),“Homocysteine and the risk of cardiovascular disease in the Multiple Risk Factor Intervetion Trial” Ateriosler Thromb Vasc Biol, 17, pp 1947-1951 Fallon UB, Elwood P, Ben-Shlomo Y, Ubbink JB, Greenwood R, Smith GD(2001), “Homocysteine and ischaemic stroke in men: the Caerphilly Study”, J Epidemiol Community Health, 55, pp 91‟96 Fallon UB, Virtamo J, Young I., McMaster D, Ben-Shlomo Y, Wood N, Whitehead AS, and Smith GD(2003), “Homocysteine and Cerebral Infarction in Finnish Male Smokers”, Stroke, 34(6), pp 1359 - 1363 40.Fassbender K, Mielke O, Bertsch T, Nafe B, Froschen S, Hennerici M(1999), “Homocysteine in cerebral macroangiography and microangiopathy”, Lancet, 353, pp 1586 -1587 41.F olsom AR, Nieto FJ, McGovern PG, Tsai MY, Malinow MR, Eckfeldt JH, et al(1998), “Prospective study of coronary heart disease incidence in relation to fasting total homocysteine, related genetic polymorphisms, and B vitamins: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study”, Circulation, 98, pp 204-210 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 120 42.Freyburger G, Labrouche S, Sassoust G(1997), “Mild homocysteinemia and hemostatic factors in patients with arterial vascular disease”, Thromb Haemat, 77, pp 466-471 43.Froblich IJ (1995), “Lipoproteins and homocysteine as risk factor for atherosclerosis assessement and treatment”, Canad J Cardiol 11(Suppl C), pp 18C-23C 44.Giles WH, Croft JB, Greenlund KJ, Ford ES, Kittner SJ(1988), “Total homocysteine concentration and the likelihood of nonfatal stroke: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey”, Stroke, 29, pp 2473-2477 45.Graham IM, Daly LE, Refsum HM, et al(1997), “Plasma homocysteine as a rick factor for vascular disease: the European Concerted Action Project”, JAMA, 277, pp 1775-1781 46.Hajjar KA(1993), “Homocysteine-induced modulation of tissue plasminogen activator binding to its endothelial cell menbrane receptor”, J Clin Invest, 91, pp 2873-2879 47.Hankey GJ, Eikelboom JW (1999), “Homocyst(e)ine and vascular disease”, Lancet, 354, pp 407-414 Harpel PC, Chang VT, Borth W(1992), “Homocysteine and other sulfhydryl compounds fibrin: a potential enhance the binding of lipoprotein(a) to biochemical link between thrombosis, atherogenesis and sulfhydryl compound metabolism”, Proc Natl Acad Sci USA, 89, pp 10193-10197 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 121 Howard VJ, Sides EG, Newman GC, Cohen SN, Howard G, Malinow MR, Toole JF(2002), “Changes in Plasma Homocyst(e)ine in the Acute Phase After Stroke”, Stroke, 33, pp 473-478 Jacques PF, Rosenberg I.H, Rogers G, Selhub J, Bowman BA, Gunter EW, Wright JD, Johnson CL(1999), “Serum total homocysteine concentrations in adolescent and adult Americans: results from the third National Health and Nutrition Examination Survey1‟4”, Am J Clin Nutr, 69, p 482‟489 51.Kang SS, Wong PWK, and Malinow MR (1992), “Hyperhomocyst(e)inemia as a risk factor for occlusive vascular disease”, Ann Rev Nutr, 12, pp 279-298 52.Kawamoto R, Takeshi K, Yuichiro O, Yaemi T(2002), “An association between plasma homocysteine concentrations and ischemic stroke in elderly Japanese”, J Atheroscler Thromb, 9, pp 121-125 53 Kelly PJ, Rosand J., Kistler JP, Shih VE, Silveira S, Plomaritoglou A, Furie KL(2002), “Homocysteine, MTHFR 677C->T polymorphism, and risk of ischemic stroke: Results of a metaanalysis”, Neurology , 59(4), pp 529 - 536 54.Kim N, Choi B, Jung W, Choi Y, Choi K(2003), “Hyperhomocysteinemia as an independent risk factor for silent brain infarction”, Neurology, 61, pp 1595-1599 55.Kim W, Pae YS(1996), “Involvement of N-methyl-D-aspartate receptor and free radical in homocysteine-mediated toxicity on rat cerebellar granule cells in culture”, Neurosci Lett, 216, p 117-120 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 122 56.Kittner SJ, Giles WH, Macko RF, et al(1999), “ Homocyst(e)ine and risk of cerebral infarction in a biracial population The Stroke Prevention in Young Women Study”, Stroke , 30, pp 1554-1560 57.Kohara K, Fujisawa M, Ando F, Tabara Y, Niino N, Miki T, Shimokata H(2003), “MTHFR gene polymorphism as a risk factor for silent brain infarcts and white matter lesions in the Japanese general population: The NILS-LSA Study”, Stroke, 34(5), pp 1130-1135 58.Kritensen B, Malm J, Torbjurn K, et al(1999), “Hyperhomocysteinemia and hypofibrinolysis in young adults with ischemic stroke”, Stroke, 30, pp 974-980 59.Lentz SR, Sadler JE(1991),“Inhibition of thrombomodulin surface expression and protein C activation by the thrombogenic agent homocysteine”, J Clin Invest, 88, pp 1908-1914 60.Lentz SR, Sobey CG, Piegors DJ, Bhopatkar MY, Faraci FM, Malinow MR, Heistad DD(1996), “Vascular dysfunction in monkeys with dietinduced hyperhomocysteinemia”, J Clin Invest, 98, pp 24-29 61.Leung SY, Thomas HK, Yuen ST, Lauder IJ, Faith CS(1993), “Pattern of cerebral atheroslerosis in Hong Kong Chinese: severity in intracranial and extracranial vessels”, Stroke, 24, pp 779-786 62 Lim U, Cassano PA (2002), “ Homocysteine and Blood Pressure in the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 19881994”, Am J Epidemiol, 156(12), pp 1105 - 1113 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 123 63.Lindgren A, Brattstrom L, Norrving B, Hultberg B, Andersson A, Johansson BB(1995), “Plasma homocysteine in the acute and convalescent phases after stroke”, Stroke, 26, pp 795- 800 64.Lipton SA, Kim WK, Choi YB, Kumar S, DEmilia DM, Rayudu PV, et al(1997), “Neurotoxicity associated with dural actions of homocysteine at the N-methyl-D-aspartate receptor”, Pro Nati Acad Sci USA , 94, pp 5923-5928 65.Loscalzo J(1996), “The oxidant stress of hyperhomocysteinemia”, J Clin Invest, 98, pp 5-7 66.Malinow MR, Nieto JN, Szklo M, Chambless LE, Bond G(1993), “Carotid artery intimal-medial wall thickening and plasma homocyst(e)ine in asymptomatic adults: the Atherosclerotic Risk in Communities Study”, Circulation, 87, pp 1107-1113 67.Matsui T, Arai H, Yuzuriha T, et al(2001), “Elevated plasma homocysteine levels and risk of silent brain infarction in elderly people”, Stroke, 32, pp 1116-1126 68.McCully KS(1969), “Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of arteriosclerosis”, American Journal of Pathology, 56, pp 111-128 69.McCully KS(1983), “Homocysteine theory of arteriosclerosis development and current status”, Atherosclerosis Rev,11, pp 157246 70.McCully KS(1994), “Chemical pathology of homocysteine III Cellular function and aging”, Ann Clin Lab Sci, 24, pp 134-152 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 124 71.McCully KS(1994), “Chemical pathology of homocysteine II Carcinogenesis and homocysteine thiolactone metabolism”, Ann Clin Lab Sci, 24, pp 27-59 72 McGill HC Jr, McMahan CA, Malcom GT, Oalmann MC, Strong JP(1997), “Effects of serum lipoproteins and smoking on atherosclerosis in young men and women The PDAY Research Group Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth”, Arterioscler Thromb Vasc Biol, 17, pp 95-106 73.Mc Quillan BM, Beilby JP, Nidorf M, et al(1999), “The risk of carotid atherosclerosis with hyperhomocysteinaemia and the C677T mutation of MTHFR The Pert Carotid Ultrasound Assessment Study”, Circulation , 99, pp 2383-2388 74 Meiklejohn DJ, Vickers, Dijkhuisen R, Greaves M(2001), “ Plasma Homocysteine Concentrations in the Acute and Convalescent Periods of Atherothrombotic Stroke”, Stroke, 32, pp 57-62 75.Mereau-Richard C, Muller JP, Favre E, Ardouin P, Rousseaux J(1991), “Total plasma homocysteine determination in subjects with premature cerebral vascular disease”, Clin Chem, 37, pp 126130 76.Min WK, Park KK, Kim YS, Park HC, Kim JK, Park SP, Suh CK(2000), “Atherothrombotic middle cerebral artery infarction: Topographic diversity with the common occurrence of concomitant small cortical and subcortical infarcts”, Stroke, 31, pp 2055-2061 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 125 77.Moller J, Nielsen GM, Tvedegaard KC, Andersen NT, Jorgensen PE(2000), “A meta-analysis of cerebrovascular disease and hyperhomocysteinaemia”, Scand J Clin Lab Invest , 60, pp 491500 78.Morita H, Kurihara H, Tsubaki S, Sugiyama T, Hamada C, Kurihara Y, Shindo T, Oh-hashi Y, Kitamura K, Yazaki Y(1998), “Methylenetetrahydrofolatereductase gene polymorphism and ischemic stroke in Japanese”, Arterioscler Thromb Vasc Biol ,18, pp 1465-1469 79.Moustapha A, Naso A, Nahlawi M, Gupta A, Arheart KL, Jacobsen DW, Robinson K, Dennis VW(2002), “Prospective study of hyperhomocysteinemia as an adverse cardiovascular risk factor in end-stage renal disease”, Circulation , 9, pp 138-141 80.Nigel Tan C-K, Venketasubramanian N, Saw SM, Helen Tjia TL(2002), “Hyperhomocysteinemia and risk of ischemic stroke among young Asian adults”, Stroke, 33, pp 1956-1962 81.Nishio E, Watanabe Y(1997), “Homocysteine as a modulator of platelet-derived growth factor action in vascular smooth muscle cell: a possible role for hydrogen peroxide”, Br J Pharmacol ,122, pp 269-274 82.Nygard O, Vollset SE, Refsum H, Stensvold I, Tverdal A, Nordrehaug JE, Ueland PM, Kvale G (1995), “Total plasma homocysteine and cardiovascular risk profile The Hordaland Homocysteine Study”, JAMA, 274, pp 1526‟1533 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 126 83.O’Callaghan P, Meleady R, Fitzgerald T, Graham I and the European COMAC group(2002), “Smoking and plasma homocysteine”, European Heart Journal, 23, pp 1580‟1586 84.Hai P, Qian H, Yuefen L, et al(2000), “Study on the relationship between plasma homocysteine and acute cerebral vascular disease”, J Tonji Med University, 20(4), pp 330-331 85.Perry IJ, Refsum H, Morris RW, Ebrahim SB, Ueland PM, Shaper AG (1995), “Prospective study of serum total homocysteine concentration and risk of stroke in middle- aged Bristish men”, Lancet , 346, pp 1395-1398 86.Petri M, Roubeno AR, Dallal GE, Nadeau MR, Selhub J, Rosenburg IH (1996), “Plasma homocysteine as a risk factor for atherothrombotic events in systemic lupus erythematosus”, Lancet, 348, pp 1120-1124 87.Prospective Studies Collaboration (1995), “Cholesterol, diastolic blood pressure and stroke 13,000 strokes in 450,000 people in 45 prospective cohorts”, Lancet, 346, pp 1647 1653 88.Ridker PM, Hennekens CH, Selhub J, Miletich JP, Malinow MR, Stampfer MJ(1997), “ Interrelation of hyperhomocyst(e)inemia, factor V Leiden, and risk of future venous thromboembolism”, Circulation, 95, pp 1777-1782 89 Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N(2000), “C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women”, N Eng J Med , 342, pp 836 843 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 127 90 Rodrigo R, Passalacqua W, Araya J, Orellana M, and Rivera G (2003), “Homocysteine and Essential Hypertension”, J Clin Pharmacol, 43(12), pp 1299 - 1306 91 Sacco RL, Anand K, Lee HS, Boden-Albala B, Stabler S, Allen R, Paik MC(2004), “ Homocysteine and the Risk of Ischemic Stroke in a Triethnic Cohort: The Northern Manhattan Study”, Stroke, 35(10), pp 2263 ‟ 2269 92 Sacco RL, Elkind M, Boden-Albala B, et al(1999), “The protective effect of moderate alcohol consumption on ischemic stroke”, JAMA, 281, pp 53- 60 93 Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al (1996), “The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels.”, N Eng J Med, 335, pp 1001 1009 94.Sasaki T, Manabu W, Yoji N, Taku H, Masashi T, Masaru N, Akihiko T, Kazuo K, Naokazu K, Masayasu M(2002), “Association of plasma homocysteine concentration with atherosclerosis carotid plaques and lacunar infarction”, Stroke,33, pp 1493-1499 95.Scandinavian Simvastatin Survival Study Group (1994), “Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)”, Lancet 344, pp 1383-1389 96.Selhub J, Jacques PF, Bostom AG, D’Agostino RB, Wilson PW, Belanger AJ, O’Leary DH, Wolf PA, Schaefer EJ, Rosenberg IH Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 128 (1995),“Association between plasma homocysteine concentrations and extracranial carotid stenosis”, N Engl J Med, 332, pp 286 -291 97.Shinton R, Beevers G (1989), “Meta-analysis of relation between cigarette smoking and stroke”, BMJ; 298(6676), pp 789-794 98.Spence JD, Malinow MR, Barnett PA, et al(1999), “Plasma homocyst(e)ine concentration, but not MTHFR genotype, is associated with variation in carotid plaque area”, Stroke, 30, pp 969 -973 99.Stamler JS, Osborne JA, Jaraky O, Rabbany LE, Mullins M, Singel D, Loscalzo J(1993), “Adverse vascular effects of homocysteine are modulated by endothelial-derived relaxing factor and related oxides of nitrogen”, J Clin Invest, 92, pp 308-318 100.Stehouwer CDA, Gall MA, Hougaard P, Jakobs C, and Parving HH(1999), “Plasma homocysteine concentration predicts mortality in non-insulin-dependent diabetic patients with and without albuminuria”, Kidney Int , 55, pp 308-314 101.Sutton-Tyrrell K, Bostom A, Selhub J, Zeigler-Johnson C (1997), “ High Homocysteine Levels Are Independently Related to Isolated Systolic Hypertension in Older Adults Circulation”, 96(6), pp 1745‟1749 102.Sundstrom J, Sullivan L, D’Agostino RB, Jacques PF, Selhub J, Rosenberg IJ, Peter WF, Wilson PWF, Levy D, Vasan RS (2003),“Plasma Homocysteine, Hypertension Incidence, and Blood Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 129 Pressure Tracking: The Framingham Heart Study”, Hypertension, 42, pp.1100-1112 103.Tan K-S, Lee T-C, Tan C-T(2001), “ Hyperhomocysteinemia in patients with acute ischaemic stroke in Malaysia”, Neurol J Southeast Asia, 6, pp 113-119 Toole J F, Malinow MR., Chambless LE, Spence J D, Pettigrew L C, Howard VJ, Sides EG, Wang C-H, Stampfer M(2004), “ Lowering Homocysteine in Patients With Ischemic Stroke to Prevent Recurrent Stroke, Myocardial Infarction, and Death: The Vitamin Intervention for Stroke Prevention (VISP) Randomized Controlled Trial”, JAMA, 291(5), pp 565 ‟ 575 105.Tsai JC, Wang H, Perrella MA, Yoshizumi M, Sibinga NES, Tan LC, et al(1996), “ Induction of cyclin A expression by homocysteine in vascular smooth muscle cell”, J Clin Invest, 97, pp 146-153 106.Uehara T, Tabuchi M, Hayashi T, Kurogane H, Yamadori A(1996), “Asymptomatic occlusive lesions of carotid and intracranial arteries in Japanese patients with ischemic heart disease: evaluation by brain magnetic resonance angiography”, Stroke, 27, pp.393-397 107.Upchurch GR, Welch GN, Fabian AJ, Freedman JE, Johnson JL, Keaney JF, Loscalzo J(1997), “Homocysteine dereases bioavailable nitric oxide by a mechanism involving glutathione peroxidase”, J Biol Chem, 272, pp 17012-17017 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 130 108.Van Beynum IM, Smeitink JAM, den Heijer M, et al(1999), “Hyperhomocysteinaemia A risk factor for stroke in children”, Circulation, 99, pp 2070-2072 109.Verhoef P, Hennekens CH, Malinow MR, Kok FJ, Willett WC, Stampfer MJ(1994), “A prospective study of plasma homocyst(e)ine and risk of ischemic stroke”, Stroke, 25, pp 19241930 110.Vollset P.(1998) “Positive effects of alcohol drinking?”, Nord Med, 113(4), pp 136 111.Wannamethee SG, Shaper AG, Whincup PH, Walker M (1995), “Smoking cessation and the risk of stroke in middle-aged men”, JAMA , 274, pp 155- 160 112.Welch GN, Upchurch GR Jr, Farivar RS ,Pigazzi A(1998), “Homocysteine ‟induced nitric oxide production in vascular smooth muscle cell by NF-Kb dependent trans criptional activation of Nos2”, Proc Assoc Am Physiciana, 1, pp 22-31 113.Whisnant JP (1997), “Modeling of risk factors for ischemic stroke The Willis lecture”, Stroke, 28, pp 1839 1843 114.Wilcken DEL, Wilcken B(1976), “The pathogenesis of coronary artery disease A possible role for methionine metabolism”, J Clin Invest, 57, pp 1079 115.Wolf PA, Kannel WB, Verter J (1983), “Current status of risk factors for stroke”, Neurol Clin, 1, pp 317 343 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 131 116.Wong KS, Huang YN, Gao S, WW Lam, Chan YL, Kay R(1998), “Intracranial stenosis in Chinese patients with acute stroke”, Neurology, 50, pp 812-813 117.Yin JH, Peng GS, Shyu HY, et al(2001), “Association between hyperhomocysteinemia and ischaemic stroke in Taiwan”, Neurology 56(supple 3), pp A109-110 118.Yoo J-H , Chung C-S, Kang S-S(1998), “Relation of homocyst(e)ine to cerebral infarction and cerebral atherosclerosis”, Stroke,29, pp 2478-2483 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ... tương lai Ở Việt Nam nghiên cứu homocystein máu bệnh nhân nhồi máu não hạn chế; nghiên cứu chủ yếu hồi cứu cắt ngang, tác giả cho thấy homocystein máu tăng bệnh nhân tai biến mạch máu não nhiên... homocystein máu bệnh lý nhồi máu não Việt Nam tiến hành đề tài ? ?Nghiên cứu homocystein máu bệnh nhân nhồi máu não cấp? ?? 12 Mục tiêu nghiên cứu xác định mối tương quan nồng độ homocystein máu toàn phần... [117] nghiên cứu 92 trường hợp nhồi máu não Đài Loan thấy có tương quan mạnh tăng homocystein vừa nhồi máu não tắc động mạch nhỏ Ahamad Hassan cộng [15] nghiên cứu 172 bệnh nhân nhồi máu não động