Các giải pháp phối hợp kháng sinh trong điều trị vi khuẩn đa kháng: Những tiếp cận mới Antimicrobial combination for the treatment of MDROs: New approaches PGS.TS TRẦN QUANG BÍNH

• Theo dõi thuốc điều trị (TDM) : đánh giá nồng độ KS với kết quả là chỉnh liều đạt được nồng độ mục tiêu ổn định; có thể dùng để kiểm soát PK kháng sinh thay đổi và có thể có ích để t[r]

Các giải pháp phối hợp kháng sinh trong điều trị vi khuẩn đa kháng:

Những tiếp cận

Antimicrobial combination for the

treatment of MDROs: New approaches

PGS.TS Trần Quang Bính

PGS.TS TRẦN QUANG BÍNH

Nhiễm khuẩn đa kháng thuốc gia tăng ở Mỹ tồn cầu

• Analysis of data from US Medical

Expenditure Panel Survey[1] • By 2050, global estimates of the

impact of antimicrobial resistance include[2]:

• 10 million deaths per yr, including > 300,000 deaths per yr in North America

• Overall global GDP loss of $60 to $100 trillion USD, with 300

million premature deaths

1 Thorpe KE, et al Health Aff (Millwood) 2018;37:662-669

2 Review on Antimicrobial Resistance Tackling a Crisis for the Health and Wealth of Nations 2014.

Antibiotic-Resistant Bacterial Infections

Resistant infections have more than doubled in US since 2000

12 10 8 6 4 2 0

▪ Added cost of treating a resistant vs sensitive infection: $1383 ($2.2 billion annually)

Tỉ lệ vi khuẩn E.coli sinh ESBL

4

Tỉ lệ Klebsiella pneumonia kháng carbapenem

5

Tỷ lệ kháng KS của A baumanii &

P aeruginosa tại Việt Nam

- Nghiên cứu trung tâm: Nguyễn Tri Phương, NDGD, Nhiệt Đới Trung Ương, Chợ Rẫy Bạch Mai

- Mục tiêu: Xácđịnh mức độ đề kháng A.baumannii P.aeruginosa với kháng sinh điều trị lâm sàng

- Phương pháp: 529 chủng P.aeruginosa 971 chủng Acinetobacter (904 A.baumannii) bệnh nhân HAP/VAP từ 2012 đến 2014 đưa vào phân tích

- Kết quả: tỷ lệ kháng với β-lactams fluoroquinolones A baumannii > 90%, với Aminoglycoside từ 81.0% với amikacin đến 88.5% với gentamicin Độ nhạy cảm KS nhóm carbapenem với

P.aeruginosa theotừng năm cho thấy KS giảm dần tính nhạy cảm in-vitro - Kết luận: tỷ lệ đề kháng đặc biệt cao với hầu hết KS lựa chọn điều trị chủng vi khuẩn

gram âm không lên men thường gặp HAP/VAP Pseudomonas Acinetobacter

- Điều địi hỏi phải có phối hợp kháng sinh điều trị

Nhiễm khuẩn bệnh viện với MDR GNB: ưu tiên xác định theo CDC/WHO

• ESKAPE pathogens: Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, andEnterobacter spp[3]

CDC: Drug-Resistant Gram-Negative Bacterial Infection Threats[1]

Threat

Level Infection

Urgent Carbapenem-resistant

Enterobacteriaceae* (CRE)

Serious

ESBL-producing Enterobacteriaceae

Multidrug-resistantAcinetobacter

Multidrug-resistantPseudomonas aeruginosa

*IncludesEscherichia coli, Klebsiellaspp

WHO: Gram-Negative Bacteria on Priority Pathogens List for R&D of New Antibiotics[2]

Nhiễm MDR GNB liên quan đến tăng tỉ lệ tử vong

• Phân tích NC đánh giá TV NK Enterobacteriaceae kháng carbapenem vs

nhạy cảm thấy tăng nguy cơ tử vong với CRE (N = 985; RR: 2.05; 95% CI: 1.56-2.69)[2]

• Các NC thường ghi nhận tỉ lệ TV 30% lớn BN nhiễm CRE[2-4]

1 CDC Antibiotic Resistance Threats 2013 Falagas ME, et al Emerg Infect Dis 2014;20:1170-1175 Connolly LE, et al ASM 2017 Patel TS, et al J Clin Microbiol 2015;53:201-205

Infection Estimated Annual Deaths, n

CRE 610

ESBL-producingEnterobacteriaceae 1700

MDRAcinetobacter 500

MDRP aeruginosa 440

Carbapenems thường điều trị hiệu sau cho MDR Enterobacteriaceae

Exner M, et al GMS Hyg Infect Control 2017;12:Doc05

The “Big 5” Carbapenemases

Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC)

Imipenemase metallo-β-lactamase (IMP)

New Delhi metallo-β-lactamase (NDM)

Verona integron-encoded metallo-β -lactamase (VIM)

Oxacillin carbapenemases (OXA-48)

Wild-type Gram-negative bacteria

Broad-spectrum antibiotics (eg, ampicillin)

Extended-spectrum β-lactamase (ESBL)–producing bacteria (eg, AmpC, CTX-M; class A/C)

β-lactamase–producing bacteria (eg, TEM, SHV; class A)

β-lactamase inhibitors, cephalosporins

Carbapenems

Carbapenemase-producing/ carbapenem-resistant bacteria (bảng)

Quan niệm đề kháng Carbapenem của GNB

Carbapenemase producing Non-carbapenemase producing Class A

eg, KPC

Class B (metallo-b -lactamases)

eg, NDM, VIM Class D

eg, OXA-48

High-level resistance

Low-level resistance

b-lactamases

↑Efflux ↓Permeability

Multifactorial

Đặc trưng BN: tuổi cao, bệnh kèm theo, mức độ nặng của bệnh, dị ứng …

Các yếu tố nguy cơ: nằm viện (30 ngày HAI, 90 ngày HCAI), vừa dùng KS, quần cư VK đa kháng Có làm phẫu thuật, thủ thuật xâm nhập ….

Các xét nghiệm nhạy cảm dịch tễ học đề kháng chỗ

Các yếu tố ảnh hưởng đến chọn lựa KS

GIẢI PHÁP NÀO CHO ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN VI KHUẨN ĐA KHÁNG (MDRO)?

- Phối hợp kháng sinh

- Kháng sinh mới

Vấn đề quan trọng Rx phối hợp kháng sinh

Lợi điểm

• Đạt đích tối ưu PK/PD liên quan, phổ kháng khuẩn rộng hơn

• Đạt tối đa hiệu trị liệu, cải thiện kết Rx đặc biệt BN nặng chọn thuốc có tác dụng hiệp đồng.

• Giảm tiềm xuất kháng thuốc • Giảm độc tính

Bất lợi

• Phổ kháng khuẩn rộng tạo VK kháng thuốc (không chỉ ký chủ mà cịn vi sinh vật)

• Tăng nguy bội nhiễm

Khuyến cáo KS cho VK đa kháng - Bộ Y Tế 2015

Chủng VK Thuốc ưu tiên Thuốc thay thế

MRSA Vancomycin Teicoplanin Linezolid

K.pneumonia Enterobacteriace khác (ngoại trừ Enterobacter tiết

ESBL)

Carbapenem (Imipenem, meropenem)

±Aminoglycoside

Pip/Taz ±

Aminoglycoside

MDR P.aeruginosa Carbapenem ( Imipenem, meropenem) Pip/taz + Aminoglycoside Quinolon

Polymyxin B colistin

MDR A.baumanii Carbapenem (Imipenem, meropenem) + Colistin

• Tránh dung đơn trị liệu Colistin 1,2

• Tính thấm nhập vào phổi → Aerosol

• Rx phối hợp 3*

• Colistin 9MU load, 4.5MU q12-8 [Algorithmic Dosing4,5]

+

• Meropenem 2g q8 Prolonged Inf (3hr) +

• Tigecycline 200mg load, 100mg q12 *aminoglycosides, fosfomycin

1Daikos GL et al Antimicrob Agents Chemother 2014;58: 2322; 2Qureshi ZA et al Antimicrob Agents

Chemother 2012;56:2108-13; 3Management of KPC-producing Klebsiella pneumoniae infections

Bassetti M, et al Clin Microbiol Infect 2018 Feb;24(2):133-144; 4Nation RL et al Clin Infect Dis

2016;62:552-558; 5Nation RL et al Clin Infect Dis 2017;64(5):565-571

β-lactam / β-lactamase Inhibitors điều trị

Enterobacteriaceae sinh Carbapenemase (CPE)

β-lactam plus Novel Inhibitor

➢ Ceftazidime - Avibactam [KPC, OXA]

➢ Meropenem - Vaborbactam [KPC]

➢ Imipenem - Relebactam [KPC]

➢ Aztreonam - Avibactam [MBL]

➢ Cefepime - VNRX-5113 [KPC, OXA, MBL]

➢ Cefepime - Zidebactam [KPC, OXA , MBL]

➢ Meropenem - Nacubactam [KPC, MBL]

KPC: K pneumoniae carbapenemase; OXA: oxacillinase; MBL: metallo-β-lactamase

Except Ceftazidime-Avibactam, referenced combinations are not licensed by EMA [status: Phase II or III, preregistration] Avery LM & Nicolau DP Expert Opinion on Investigational Drugs 2018 Apr;27(4):325-338

IDSA 2016: Rx kháng sinh kinh nghiệm HAP Management of Adults With HAP/VAP – IDSA 2016

Khôngnguy tử vong caoa

& khôngnguy nhiễm MRSAb,c

Khơng nguy tử vong caoanhưng có

nguy nhiễm MRSAb,c

Nguy tử vong cao điều trị kháng sinh truyền 90 ngày trước đóa,c

Một kháng sinh sau: Một kháng sinh sau: 2 KS sau (tránhsử dụng β-lactams):

Piperacillin-tazobactamd4,5 g IV

q6h Piperacillin-tazobactam

d4,5 g IV q6h Piperacillin-tazobactamd4,5 g IV q6h

OR Cefepimed2 g IV q8h OR Cefepimedor ceftazidimed2 g IV q8h OR Cefepimedor ceftazidimed2 g IV q8h

OR Levofloxacin 750 mg IV daily OR Levofloxacin 750 mg IV daily

Ciprofloxacin 400 mg IV q8h

OR Levofloxacin 750 mg IV daily

Ciprofloxacin 400 mg IV q8h

OR Imipenemd500 mg IV q6h

Meropenemd1 g IV q8h

OR Imipenemd500 mg IV q6h

Meropenemd1 g IV q8h

OR Imipenemd500 mg IV q6h

Meropenemd1 g IV q8h

OR Aztreonam g IV q8h

OR Amikacin 15 – 20 mg/kg IV daily Gentamicin – mg/kg IV daily Tobramycin – mg/kg IV daily OR Aztreonamee2 g IV q8h

Plus:

Vancomycin 15 mg/kg IV q8 – 12h with goal to target 15 – 20 mg/mL trough level (consider a loading dose of 25 – 30 mg/kg × for severe illness)

Plus:

Vancomycin 15 mg/kg IV q8 – 12h

IDSA 2016: Rx kháng sinh kinh nghiệm VAP A Khángsinh Gram dương

có phổ tác dụng MRSA

B Kháng sinh Gram âm kháng Pseudomonas: β-Lactam–Based Agents

C Kháng sinh Gram âm kháng Pseudomonas: Non-β-Lactam–Based Agents

Glycopeptidesa

Vancomycin 15 mg/kg IV q8 – 12h (consider a loading dose of 25 – 30 mg/kg × for severe illness)

Antipseudomonal penicillins

Piperacillin-tazobactamb

4,5 g IV q6h

Fluoroquinolones

Ciprofloxacin 400 mg IV q8h Levofloxacin 750 mg IV q24h

OR

Oxazolidinones

Linezolid 600 mg IV q12h

OR

Cephalosporinsb Cefepime g IV q8h Ceftazidime g IV q8h

OR

Aminoglycosidesa,c

Amikacin 15 – 20 mg/kg IV q24h Gentamicin – mg/kg IV q24h Tobramycin – mg/kg IV q24h

OR

Carbapenemsb

Imipenem 500 mg IV q6hd

Meropenem g IV q8h

OR

Polymyxinsa,e

Colistin mg/kg IV × (loading dose) followed by 2,5 mg × (1,5 × CrCl + 30) IV q12h (maintenance dose) Polymyxin B 2,5 – 3,0 mg/kg/d divided in daily IV doses

OR

Monobactamsf

Aztreonam g IV q8h

Những kháng sinh điều trị GPC chấp thuận gần đây

Company Drug Class Approved indications

Useful activity against

MRSA MDRSP VRE

Theravance Telavancin Lipoglyco -peptide

cSSSI/HAP/ VAP √ √ VanB

only

Durata Ther Dalbavancin ABSSSI √ √ VanB

only

The MedCo Oritavancin ABSSSI √ √ √

MSD/Bayer Tedizolid Oxazolidinone ABSSSI √ √ √

Forrest

Astra Zeneca

Ceftaroline β - Lactams ABSSSI /CAP √ √ √

Basilea Ceftobiprole CAP/HAP √ √ √

Melinta Delafloxacin Fluoro -quinolone

ABSSSI √ √

1 FDA (US Food and Drug Administration) and/or EMA (European Medicines Agency) unless indicated otherwise approved by 13 EU countries: AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, IT, LU, NO, SE, UK

3 approved by FDA only at this stage

4 activity also demonstrated against several Gram negative organisms

MRSA: Methicillin resistant Staphylococcus aureus

MDRSP: Multi drug resistant Streptococcus pneumoniae

VRE: Vancomycin resistant Enterococci

Regimen MoA Indications In Vitro Activity

Against* Key Safety Considerations

Ceftolozane/ tazobactam[1]

Cephalosporin/

β-lactamase inhibitor

▪ cIAI with metronidazole

▪ cUTI including pyelonephritis

▪ E: TEM, SHV, CTX-M, OXA

▪ P: AmpC, OprD loss, upreg efflux pumps

▪ Decreased efficacy if baseline CrCl 30 to

≤ 50 mL/min

Ceftazidime/ avibactam[2]

Cephalosporin/

β-lactamase inhibitor

▪ cIAI with metronidazole

▪ cUTI including pyelonephritis

▪ HABP/VABP

▪ E: KPCs, TEM, SHV, CTX-M, AmpC, certain OXA

▪ P: AmpC, OprD loss

▪ Decreased efficacy if baseline CrCl 30 to

≤ 50 mL/min

▪ CNS reactions may occur

Meropenem/ vaborbactam[3]

Carbapenem/

β-lactamase inhibitor

▪ cUTI including pyelonephritis by Enterobacteriaceae

▪ E: KPC, SME, TEM, SHV, CTX-M, CMY, ACT

▪ CNS reactions may occur

Những KS điều trị GNB phác đồ được chấp thuận gần đây

1 Ceftolozane/tazobactam [package insert] November 2016 Ceftazidime/avibactam [package insert] February 2018 Meropenem/vaborbactam [package insert] April 2018

Ceftazidim/Avibactam

1 NC RECLAIM & 2: vs Meropenem 2 NC RECAPTURE & 2: vs Doripenem

3 NC REPRISE : vs BAT (Best available therapy) 4 NC REPROVE: vs Meropenem

Ceftazidime/Avibactam: Hiệu

và liệu an tồn từ NC Phase III

• CRACKLE prospective, observational cohort study (N = 137): in patients with CRE, treatment with

ceftazidime/avibactam associated with decreased all-cause, 30-day hospital mortality vs colistin

(9% vs 32%, respectively; P= 001)[5]

References in slidenotes

Study Comparator Key Efficacy vs Comparator Key Safety

RECLAIM and 2[1]

▪ Plus metronidazole

▪ cIAI

▪ RCT; N = 1066

Meropenem ▪ Noninferior for clinical cure rates at TOC ▪ Similar safety profiles

between arms

RECAPTURE and 2[2]

▪ cUTI/AP

▪ RCT; N = 1033

Doripenem

▪ Noninferior for symptomatic resolution at Day 5†and symptomatic resolution/ microbiological eradication at TOC

▪ Similar safety profiles between arms

REPRISE[3]

▪ cIAI or cUTI*

▪ RCT; N = 333

BAT ▪ Similar clinical cure rates at TOC

▪ Similar safety profiles between arms; GI disorders reported in > 10%

REPROVE[4]

▪ Nosocomial pneumonia

▪ RCT; N = 879

Meropenem ▪ Noninferior for clinical cure rates at TOC ▪ Similar safety profiles

between arms

Ceftolozane/Tazobactam

1 NC ASPECT / cUTI: vs Levofloxacin

Ceftolozane/Tazobactam: Hiệu

và liệu an toàn từ NC Phase III

1 Wagenlehner FM, et al Lancet 2015;385:1949-1956 Solomkin J, et al Clin Infect Dis 2015;60:1462-1471

Study Comparator Key Efficacy Key Safety

ASPECT-cUTI[1]

▪ cUTI or AP ▪ RCT; N = 1083

Levofloxacin ▪ Noninferior for composite

cure*

▪ Similar safety profiles between arms

ASPECT-cIAI[2]

▪ Plus

metronidazole

▪ cIAI

▪ RCT; N = 541

Meropenem ▪ Noninferior for clinical cure

at TOC

▪ Similar safety profiles between arms

Meropenem /Vaborbactam

1 NC TANGO I: vs Pip/tazo

Meropenem/Vaborbactam: Hiệu

và liệu an toàn từ NC Phase III

1 Kaye KS, et al JAMA 2018;319:788-799 Kaye KS, et al IDWeek 2017 Abstract 1862

Study Comparator Key Efficacy vs Comparator Key Safety

TANGO I[1] ▪ cUTI or AP

▪ RCT; N = 545

Piperacillin/ tazobactam

▪ Noninferior for overall success* at end of IV period

▪ Similar safety profiles between arms

TANGO II[2]

▪ CRE

▪ OL RCT; N = 43

BAT

▪ HABP/VABP and bacteremia: numerically decreased Day 28 all-cause mortality

▪ cUTI/AP: numerically increased overall success* rate at EOT (Day 7-14) but not TOC

▪ cIAI: clinical cure in 1/1 patients (vs 0/2 patients with comparator)

▪ Exploratory risk-benefit analyses: reduced failure-nephrotoxicity and

mortality-nephrotoxicity vs BAT

▪ Numerically reduced rates of Cr increases

≥ 0.5 mg/dL

Eravacycline

1 NC IGNITE 1: vs Ertapenem 2 NC IGNITE 4: vs Meropenem

Eravacycline: Hiệu liệu

an toàn từ NC Phase III

1 Solomkin J, et al JAMA Surg 2017;152:224-232 Tsai L, et al ECCMID 2018 Abstract O0421 Abstract data only Tsai L, et al ASM Microbe 2016 Abstract 264

Study Comparator Key Efficacy vs Comparator Key Safety

IGNITE1[1]

▪ cIAI

▪ RCT; N =

541

Ertapenem ▪ Noninferior for clinical cureat TOC

▪ More TEAEs with

eravacycline (41.9% vs

28.0%); TEAE profiles similar except nausea and phlebitis more common with

eravacycline

▪ Number of severe TEAEs similar for both groups IGNITE4[2]

▪ cIAI

▪ RCT; N =

500

Meropenem ▪ Noninferior for clinical cureat TOC

▪ More TEAEs with

eravacycline (37.2% vs 30.9%); no SAEs

Plazomycin

1 NC EPIC : vs Meropenem

2. NC CARE + Meropenem Tigecyclin: vs

Plazomicin: Hiệu liệu

an toàn từ NC Phase III

1 Cloutier D, et al ASM Microbe 2017 Connolly LE, et al ASM Microbe 2017 Van Wart SA, et al IDWeek 2016 Abstract 1974

Study Comparator Key Efficacy vs Comparator Key Safety

EPIC[1]

▪ cUTI or AP

▪ RCT; N = 609

Meropenem*

▪ Noninferior for composite cure rate* at Day 5†; significantly higher

composite cure rate at TOC (81.7% vs 70.1%)

▪ No AEs in > 3% of patients for either group

▪ Numerically higher rate of elevated serum creatinine at any time on study with plazomicin (7% vs 4%)

CARE[2]

▪ Plus meropenem or tigecycline

▪ BSI or HABP/ VABP and CRE

▪ RCT; N = 39‡

Colistin

+ meropenem or tigecycline

▪ Reduced Day 28 all-cause mortality or

significant complications (23.5% vs 50.0%)§

▪ Rates of SAEs, DR SAEs, AEs related to renal function

numerically higher with colistin

*Microbiological eradication and clinical cure †All pts received 4-7 days IV therapy after which they could receive

optional oral therapy totaling 7-10 days of therapy ‡Cohort data described; in nonrandomized cohort 2,

patients with BSI, HABP/VABP, or cUTI/AP and CRE received open-label plazomicin + adjunctive therapy (N = 30)

§Difference, % (90% CI): 26.5 (-0.7 to 51.2).

Agent/Regimen MoA Reported in Vitro Activity Against CRE

Aztreonam/avibactam Monobactam/β-lactamase

inhibitor Yes[1]

Cefiderocol Novel siderophore

cephalosporin Yes[2,3]

Imipenem/cilastatin/ relebactam

Relebactam: novel class A

and C β-lactamase inhibitor Yes[4]

Relebactam + Cilastatin/Imipenem vs

Colistimethate + Cilastatin/Imipenem

điều trị nhiễm khuẩn CR: RESTORE-IMI 1

• Randomized, double-blind phase III trial in which patients with imipenem-resistant HABP, VABP, cIAI, or cUTI were treated with relebactamor colistimethate sodium, both + imipenem/cilastatin (N = 47)[1]

• Therapy duration: 5-21 days for cUTI/cIAI; 7-21 days for HABP/VABP

1 Motsch J, et al ECCMID 2018 Abstract 00427 Abstract data only ClinicalTrials.gov NCT02493764

*Primary endpoint HABP/VABP: Day 28 survival; cIAI: Day 28 clinical response; cUTI: composite clinical and microbiologic response 5-9 days after EOT ‡P = 001

▪ RESTORE-IMI 2: ongoing phase III trial of fixed-dose imipenem/cilastatin/relebactam vs piperacillin/tazobactam for HABP/VAP[2]

n/N = R e sp on se (%) 15/21 7/10 20 40 60 80 71.4 100 70.0

Favorable Overall Response, mMITT*

AE, % REL Arm

(n = 31)

COL Arm (n = 16)

Drug-related AE 16 31

Serious TEAE 10 31

TE nephrotoxicity 10 56†

• Double-blind, randomized phase II study of cefiderocol vs imipenem/cilastatin for hospitalized subjects with cUTI ± pyelonephritis or acute uncomplicated

pyelonephritis (N = 452)[1,2]

Cefiderocol vs Imipenem/Cilastatin BN cUTI

và /hoặc Pyelonephritis: APEKS-cUTI

References in slidenotes

Study Comparator Population

CREDIBLE-CR[3]

▪ Planned N = 150

BAT

▪ HAP/VAP/HCAP, cUTI, or BSI/sepsis caused by

carbapenem-resistant Gram-negative pathogens

APEKS-NP[4]

▪ Planned N = 300

Meropenem ▪ HABP/VABP/HCABP caused by Gram-negative pathogens

*Primary endpoint; composite clinical and microbiological response

Composite Outcome at TOC, MITT*

n/N = Pa tie n ts (%)

▪ Numerically higher rates of total AEs, serious

AEs with imipenem/cilastatin; similar discontinuations for AEs between groups

▪ Ongoing phase III cefiderocol trials:

0 20 10 183/252 65/119 72.6 54.6 18.58 (8.23-28.92)

P= 0002

Cefiderocol Imipenem/ cilastatin Difference, %

Các kháng sinh nghiên cứu Phase III: Aztreonam/Avibactam

ClinicalTrials.gov NCT03329092

Study Comparator Population

Aztreonam/ avibactam

REVISIT

▪ ± MTZ

▪ Planned N = 300

Meropenem ± colistin

Mục tiêu Rx kháng sinh: Tiến triển Y học xác (Precision Medicine)

Mục tiêu Rx:

Kê đơn KS với tác nhân gây bệnh cho BN tránh tổn hại phụ cận

Y học xác:

✓ Rx KS thích hợp → Rx theo kinh nghiệm → Xác định

nhanh tác nhân gây bệnh (Rapid Identification Pathogen)

✓ Xác định tiềm → Susceptible (“S”) v MIC

✓ Tối ưu sớm Rx → Đúng thuốc (“S”) & tăng cường tiếp

xúc → biểu đồ dược lực vs TD thuốc Rx (TDM)

Các test chẩn đoán nhanh

• Có thể xác định VK ngày N1 giúp đạt tối ưu hiệu điều trị so

với phương pháp qui ước; 1-3 ngày vài NC [1,2]

• Liên quan đến giảm TV giảm thời gian nằm viện chi phí điều trị, đặc biệt kết hợp với quản lý kháng sinh hiệu quả

• Nhiều xét nghiệm FDA chấp thuận làm rõ : MALDI-TOF, DNA microarray, NGS, FISH-based PCR-based assays

• Kết phân loại Gene hữu ích cần theo dõi với liệu độ nhạy cảm kháng sinh để tránh điều trị sai

• Sự diện vắng mặt gene không luôn tương

đương với kháng thuốc nhạy cảm [3]

• Các test chẩn đốn nhanh khơng có nghĩa thay phương pháp kinh điển mà bổ sung thêm

Hướng đến cá thể hóa trị liệu nhiễm khuẩn đa kháng: Tối ưu PK/PD

• Tối ưu liều để hiệu KS tối ưu liên quan đến PD profiles, ví dụ:

• KS phụ thuộc nồng độ (eg, aminoglycosides): mục tiêu đạt nồng độ tối

đa với Cmax/MIC or AUC0-24/MIC thơng số PD

• KS phụ thuộc thời gian (eg, carbapenems, β-lactams): mục tiêu đat

thời gian tiếp xúc tối đa với f T>MIC là thơng số PD

• TD nồng độ thuốc đặc biệt giúp trì mức an tồn hiệu [1]

• Các chiến lược đặc biệt:

• Truyền kéo dài: xem xét để đạt hiệu tối đa với thuốc phụ thuộc thời gian, đặc biệt với β-lactams, có MIC cao

• Theo dõi thuốc điều trị (TDM): đánh giá nồng độ KS với kết chỉnh liều đạt nồng độ mục tiêu ổn định; dùng để kiểm sốt PK kháng sinh thay đổi có ích để tối đa hiệu quả, phịng ngừa độc tính tăng cao tiếp xúc với thuốc (vd, TDM khuyến cáo cho

plazomicin BN có CrCl 15 to < 90 mL/min để trì nồng độ trũng

huyết tương đặc hiệu

Tối ưu kết kháng sinh BN nhiễm MDR-GNB

• Dự đốn thay đổi biểu đồ dược động (i.e., ↑CL, ↑Vd)

• Phenotypic profile (biết MIC)→ Tối ưu PD

• Liều dung nạp cao

• Thay đổi cách truyền (i.e., kéo dài liên tục) • TD nồng độ thuốc điều trị (Therapeutic

drug monitoring)

• Genotypic profile → Y học xác

• Khác biệt enzyme → Điều trị xác định

• Do có khác biệt nguồn gốc & phức tạp vật chủ /

kháng thuốc → Có thể cần cách điều trị với

1. Ngăn ngừa nhiễm khuẩn và ngăn ngừa lây lan của

VK kháng thuốc (Thực hành kiểm soát nhiễm khuẩn)

2 Giám sát, theo dõi vi khuẩn kháng thuốc

3 AMS: cải thiện việc sử dụng thuốc KS.

4 Nghiên cứu phát triển KS phát triển XN chẩn

đoán phát VK kháng thuốc

Kết Luận:

• Nhiễm khuẩn VK đa kháng (MDROs) ngày tăng, đặc biệt MDR GNB đề kháng Carbapenem P aeruginosa, A baumanii và Enterobacteriaceae đã xuất toàn

giới, thách thức lớn Rx nhiễm khuẩn MDROs

• Cải thiện chẩn đốn, sử dụng KS, phối hợp kháng sinh cách hợp lý để đạt hiệu tối ưu, đặc biệt với KS mới để đảm bảo sử dụng lâu dài KS này.

• Nghiên cứu phát triển kháng sinh cần thiết , mang tính định, chuẩn bị cho Rx tương lai.