Nghiên cứu đặc điểm rối loạn chuyển hóa và tác dụng điều trị của propranolol trên bệnh nhân bỏng nặng TT

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y PHAN QUỐC KHÁNH NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA VÀ TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ CỦA PROPRANOLOL TRÊN BỆNH NHÂN BỎNG NẶNG Chuyên ngành: Ngoại khoa Mã số: 72 01 04 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI-2021 CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI HỌC VIỆN QUÂN Y Người hướng dẫn khoa học: 1- PGS.TS NGUYỄN NHƯ LÂM 2- TS NGUYỄN HẢI AN Phản biện 1: PGS.TS ĐÀO XUÂN CƠ Phản biện 2: TS NGUYỄN VĂN ĐÔ Phản biện 3: PGS.TS NGUYỄN NGỌC TUẤN Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường vào hồi: ngày tháng năm Có thể tìm hiểu luận án tại: Thư viện Quốc Gia Thư viện Học viện Quân y ĐẶT VẤN ĐỀ Tính cấp thiết đề tài Bỏng tai nạn thường gặp lao động sinh hoạt Mặc dù có tiến đáng kể chẩn đoán điều trị hồi sức dịch thể, kiểm soát nhiễm khuẩn, dinh dưỡng sớm, chẩn đốn sớm điều trị tích cực bỏng hơ hấp với biện pháp tiên tiến điều trị chỗ tổn thương bỏng, tỷ lệ biến chứng tử vong bệnh nhân bỏng nặng cao Một “chìa khóa” quan trọng gây nên diễn biến bất lợi dẫn đến biến chứng tử vong bệnh nhân bỏng nặng tình trạng rối loạn chuyển hóa Nghiên cứu tình trạng rối loạn chuyển hóa áp dụng biện pháp hạn chế tình trạng tăng chuyển hóa bỏng, bảo vệ chức quan cần thiết Tại Việt Nam chưa có nghiên cứu đề cập đến đặc điểm rối loạn chuyển hóa vai trị thuốc chẹn beta điều trị bệnh nhân bỏng nặng Xuất phát từ nhận xét trên, tiến hành đề tài “Nghiên cứu đặc điểm rối loạn chuyển hóa tác dụng điều trị Propranolol bệnh nhân bỏng nặng” Mục tiêu: Xác định số đặc điểm rối loạn chuyển hóa bệnh nhân bỏng nặng Đánh giá tác dụng điều trị Propranolol bệnh nhân bỏng nặng Ý nghĩa thực tiễn đóng góp luận án Luận án cơng trình nghiên cứu có tính mới, tính sáng tạo, có ý nghĩa khoa học ý nghĩa thực tiễn, có đóng góp thiết thực cho chuyên ngành ngoại bỏng Kết nghiên cứu xác định đặc điểm rối loạn chuyển hóa bệnh nhân bỏng nặng qua việc mô tả biến đổi nhịp tim, thân nhiệt kích thước gan, đặc điểm tiêu hao lượng lúc nghỉ yếu tố liên quan, biến đổi nồng độ số hormone chuyển hoá IL1β huyết thanh, đặc điểm diễn biến số tiêu huyết học, dinh dưỡng Đồng thời phát tác dụng propranolol điều trị bệnh nhân bỏng lần công bố: Sử dụng propranolol liều 1,85+-0,52 mg/kg/ngày có tác dụng làm giảm nhịp tim, giảm thân nhiệt, giảm tiêu hao lượng lúc nghỉ (REE), giảm kích thước gan, thời gian liền vết thương bỏng nông nhanh (2 ngày ) Đây sở cho bác sĩ điều trị, nhà dinh dưỡng có phương hướng lập kế hoạch can thiệp điều trị hiệu cho bệnh nhân bỏng nặng Bố cục luận án Luận án có 127 trang, bao gồm phần: đặt vấn đề (02 trang), tổng quan (31 trang), đối tượng phương pháp nghiên cứu (24 trang), kết (35 trang), bàn luận (32 trang), kết luận (02 trang), kiến nghị (01 trang) Luận án có 41 bảng, 15 biểu đồ, 16 hình, 143 tài liệu tham khảo có tài liệu tiếng Việt, tài liệu tiếng Anh CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Bệnh bỏng rối loạn chuyển hóa bỏng 1.1.1 Đại cương bệnh bỏng - Chấn thương bỏng nặng gây rối loạn chức phận thể, phản ứng toàn thân để tự bảo vệ phục hồi Quá trình từ bị bỏng đến phục hồi (hay tử vong) phát sinh rối loạn toàn thân biến đổi chỗ vết bỏng hội chứng bệnh lý xuất có tính chất quy luật gọi bệnh bỏng - Bệnh bỏng thường diễn biến qua thời kỳ + Thời kỳ thứ nhất, gọi thời kỳ đáp ứng biến đổi bệnh lý cấp tính mà đặc trưng trạng thái sốc bỏng + Thời kỳ thứ hai, gọi thời kỳ nhiễm trùng nhiễm độc + Thời kỳ thứ ba, gọi thời kỳ suy mòn + Thời kỳ thứ tư, gọi thời kỳ hồi phục - Đáp ứng chuyển hoá bỏng bao gồm giai đoạn: Giảm chuyển hoá thời kỳ sốc, tăng chuyển hóa thời kỳ bệnh bỏng giai đoạn hồi phục 1.1.2 Các rối loạn chuyển hóa bỏng - Bỏng nặng đặc trưng đáp ứng tăng chuyển hóa, mức độ đáp ứng tăng chuyển hóa tương ứng với độ lớn tổn thương bỏng Mặc dù thay đổi chuyển hóa sau chấn thương bỏng nặng tương tự chấn thương lớn khác, bỏng nặng đặc trưng đáp ứng tăng chuyển hóa cao trì lâu chấn thương khác Bỏng > 40% DTCT nuôi dưỡng đường ruột đầy đủ ¼ trọng lượng thể trước lúc nhập viện vòng tuần sau bỏng, bỏng từ 20 đến 39% DTCT giảm 12% trọng lượng thể sau tuần - Bỏng nặng làm thay đổi trung tâm kiểm soát nhiệt độ thần kinh trung ương, cường giao cảm, tăng nồng độ catecholamine huyết thanh, kích thích thể sản xuất nhiệt huy động chất dẫn đến nhiệt độ thể tăng cao - Tăng glucose máu tăng tổng hợp glucose từ acid amin sinh đường mà chủ yếu từ alanin glutamin, tăng phân giải glucogen thành glucose - Tăng huy động sử dụng chất béo từ kho dự trữ làm tăng nồng độ acid béo tự huyết tương - Bỏng nặng đòi hỏi phải huy động lượng lớn protein acid amine để trì sức khỏe phục hồi, điều dẫn tới tăng phân hủy protien tạo nên cân nito âm tính, giảm khối nạc thể, làm thưa xương chậm liền vết thương - Tăng nồng độ hormone chuyển hóa, cytokine gây viêm, tăng kích thước, lượng gan làm biến đổi biểu gene sau bỏng 1.1.3 Cơ chế tăng chuyển hóa sau bỏng - Sự nhiệt bỏng - Biến đổi tiết hormone - Vai trò cytokine 1.2 Điều trị rối loạn chuyển hóa bỏng Để hạn chế biến chứng, nâng cao chất lượng, hiệu điều trị tổn thương bỏng, số phương pháp điều trị tăng huyển hóa nghiên cứu ứng dụng 1.2.1 Các phương pháp không dùng thuốc - Làm ấm môi trường - Hỗ trợ dinh dưỡng - Cắt lọc hoại tử, che phủ sớm tổn thương bỏng - Tập phục hồi chức - Dự phòng điều trị nhiễm khuẩn tốt - Vitamin khoáng chất 1.2.2 Các phương pháp dùng thuốc Đáp ứng tăng chuyển hóa sau bỏng ln tồn khơng thể cải thiện triệt để có tiến phẫu thuật chăm sóc bỏng Các hormone dị hóa gồm catechlamine, cortisol phần trung gian đáp ứng lâu dài Vì phương pháp dược lý chủ yếu nhằm điều chỉnh cân hormone sau bỏng như; sử dụng hormone tăng trưởng tái tổ hợp (recombinant human growth hormone-rhGH), Insulin - Like Growth Factor - I (IGF-I), Insulin, Testosterone Oxandrolone, Metformin, Ketoconazol 1.3 Sử dụng propranolol điều trị rối loạn chuyển hóa bỏng 1.3.1 Chỉ định, chống định propranolol Chỉ định Cơn đau thắt ngực, loạn nhịp tim, nhịp tim nhanh, tăng huyết áp, cường giáp, đau nửa đầu, run vô căn, u tủy thượng thận Chống định Dị ứng với thuốc, hen phế quản, nhịp xoang chậm block nhĩ thất độ - 3, suy tim xung huyết, bệnh nhược cơ, suy gan, suy thận, viêm loét dày tiến triển, phụ nữ có thai, cho bú 1.3.2 Cách thức sử dụng propranolol bệnh nhân bỏng Mục tiêu liều dùng propranolol Đa số nghiên cứu sử dụng propranolol với mục tiêu giảm 12 – 25% nhịp tim so với nhịp tim lúc nhập viện nhịp tim trước lúc dùng thuốc propanolol Để đạt mục tiêu đó, nghiên cứu sử dụng propranolol cho BN bỏng với liều giao động từ 0,08 – 6,3mg/kg/ngày, chia từ đến lần/ngày Thời gian bắt đầu dùng Có nhiều quan điểm khác nhau, dùng sau bị bỏng, dùng sau bỏng 24 giờ, 48 giờ, 96 giờ, tuần sau bỏng hay dùng sau thoát sốc bỏng ổn định Diện tích bỏng bắt đầu dùng Có nhiều quan điểm khác như: dùng cho bệnh nhân bỏng, dùng cho bệnh nhân bỏng > 10%DTCT, > 20%DTCT, > 30%DTCT, > 40%DTCT Thời gian dùng Dùng có nhịp nhanh, dùng suốt trình điều trị nội trú, dùng tháng, năm sau viện… 1.4 Các nghiên cứu rối loạn chuyển hóa tác dụng điều trị propranolol bệnh nhân bỏng nặng 1.4.1 Trên giới Đáp ứng tăng chuyển hóa sau bỏng nặng mô tả lần vào kỷ 19 Mặc dù nhận thức vai trò quan trọng đáp ứng này, đáp ứng tăng chuyển hóa sau bỏng chưa hiểu biết cách đầy đủ Các liệu pháp điều trị nhằm hạn chế hậu đáp ứng tăng chuyển hoá nghiên cứu, vai trị thuốc chẹn beta tiêu hao lượng, chuyển hoá chất dinh dưỡng, trình liền vết thương, diễn biến bệnh lý kết điều trị ứng dụng rộng rãi trung tâm bỏng nước phát triển đặc biệt đối tượng trẻ em bỏng nặng 1.4.2 Tại Việt Nam Đã có số cơng trình nghiên cứu có đề cập đến số khía cạnh rối loạn chuyển hóa sau bỏng Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu cách hệ thống đặc điểm rối loạn chuyển hóa sau bỏng nặng, rối loạn tiêu hao lượng, rối loạn chuyển hóa lipid, biến đổi kích thước gan, biến đổi nồng độ hormon catecholamin huyết hiệu thuốc propranolol, nhiệt độ phòng bệnh điều trị rối loạn chuyển hóa BN bỏng nặng CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu bao gồm 124 BN bỏng nặng điều trị khoa Hồi sức cấp cứu, Bệnh viện Bỏng Quốc gia Lê Hữu Trác từ tháng năm 2016 đến tháng năm 2018 với tiêu chuẩn lựa chọn sau: Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân: - Tuổi: từ 16 đến 60 tuổi - Vào viện vịng 72h đầu sau bỏng - Diện tích bỏng ≥ 20% diện tích thể - Bệnh nhân gia đình BN đồng ý tham gia nghiên cứu Tiêu chuẩn loại trừ: - Chấn thương kết hợp: chấn thương ngực, chấn thương sọ não, gãy xương lớn… - Các bệnh lý mạn tính: xơ gan, suy thận, suy tim, đái tháo đường, basedow, COPD, ung thư giai đoạn cuối…trước bị bỏng - Nghiện ma túy, nhiễm HIV - Có chống định sử dụng thuốc propranolol Tiêu chuẩn đưa khỏi nghiên cứu: - Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn nghiên cứu tử vong gia đình xin đưa nhà vòng tuần đầu sau bỏng sau bỏng 2.2 Phương tiện nghiên cứu - Dụng cụ đo tiêu hao lượng lúc nghỉ - Cân điện tử Scaletronix (Mỹ) - Dụng cụ máy phục vụ cho chẩn đoán điều trị bệnh nhân - Máy xét nghiệm máu - Các kít ELISA human adrenaline, noradrenaline, interleukin 1β, cortisol hãng Melsin Drg International Inc - Máy đọc ELISA DTX-880 ( Của Beckman Coulter - Mỹ) - Thuốc Dorocardyl (Propranolol): sản phẩm Công ty cổ phần xuất nhập y tế Domesco – Hà Nội, đóng gói lọ nhựa màu trắng, lọ chứa 100 viên, viên chứa 40mg propranolol 2.3 Phương pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu tiến cứu mơ tả có can thiệp, thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên theo dõi dọc có đối chứng Cỡ mẫu nghiên cứu: Ước tính theo cơng thức Cách chia nhóm bệnh nhân nghiên cứu - Nhóm A: Điều trị theo phác đồ thường quy áp dụng Bệnh viện Bỏng Quốc gia Lê Hữu Trác - Nhóm B: Điều trị theo phác đồ thường quy áp dụng Bệnh viện Bỏng Quốc gia Lê Hữu Trác dùng propranolol kết hợp 2.4 Các tiêu theo dõi đánh giá 2.4.1 Đặc điểm chung bệnh nhân bỏng - Tuổi, giới tính (nam, nữ), cân nặng, chiều cao - Cân nặng lý tưởng - Thời gian đến Bệnh viện sau bỏng - Diện tích bỏng chung, diện tích bỏng sâu - Tác nhân bỏng: Nhiệt, điện - Chỉ số bỏng (BI), số tiên lượng bỏng (PBI) - Bỏng hô hấp 2.4.2 Xác định số đặc điểm rối loạn chuyển hóa sau bỏng nặng - Nhịp tim, thân nhiệt, huyết áp - Diễn biến số tiêu huyết học, dinh dưỡng - Nồng độ adrenaline, noradrenaline, cortisol, IL-1β huyết - Kích thước gan thời điểm: Lúc nhập viện ngày thứ 21 sau bỏng - Tiêu hao lượng lúc nghỉ thời điểm: Lúc nhập viện, ngày thứ 7, ngày thứ 14, ngày thứ 21 ngày thứ 28 sau bỏng 11 Nhóm A (n = 62) Đặc điểm Nhóm B (n = 62) Trung bình ± SD Min Max Trung bình Min - Max ± SD Tuổi (năm) 35,19 ± 10,90 19 - 58 35,87 ± 9,43 17 - 57 DTBC (%DTCT) 50,90 ± 17,44 20 - 95 50,05 ± 19,68 20 - 96 DTBS (%DTCT) 19,34 ± 16,34 - 69 19,35 ± 18,30 -74 79,98 ± 23,31 41,5 -140,5 80,25 ± 27,60 35 - 138 7,59 ± 8,37 - 50 6,45 ± 7,05 - 45 62,27 ± 8,23 43,9 - 84 62,39 ± 7,48 47,4-79,9 Chỉ số tiên lượng bỏng (PBI) Thời gian đến Viện sau bỏng (giờ) Cân nặng lúc nhập viện (kg) BHH n (%) (12,9%) (9,7%) Khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 3.2 Một số đặc điểm rối loạn chuyển hóa BN bỏng nặng 3.2.1 Đặc điểm tiêu hao lượng lúc nghỉ yếu tố liên quan Bảng 3.6 REE, BMR tỷ lệ REE/BMR theo thời gian sau bỏng Thời điểm BMR(Kcal/ngày) ± SD REE(Kcal/ngày) ± SD REE/BMR N0 (n = 62) 1488,33 ± 166,19 2432,02 ± 502,05 1,63 ± 0,26 N7 (n = 62) 1481,56 ± 177,46 3071,24 ± 534,53 2,07 ± 0,29 N14 (n = 59) 1412,65 ± 170,41 2880,93 ± 581,34 2,04 ± 0,37 N21 (n = 48) 1354,58 ± 142,31 2584,06 ± 435,69 1,91 ± 0,33 N28 (n = 30) 1308,79 ± 100,80 2618,03 ± 513,48 2,00 ± 0,39 REE tăng có ý nghĩa thống kê thời điểm N7 N14 với p < 0,05, cao BMR thời điểm Bảng 3.8 Liên quan REE giới tính Thời điểm REE Nam n ( ± SD) Nữ n ( ± SD) p 12 N0 N7 N14 N21 N28 46 46 44 34 21 2547,96 ± 475,49 3225,98 ± 489,59 2950,75 ± 610,89 2682,65 ± 443,22 2696,52 ± 487,59 16 16 15 14 2098,69 ± 432,42 2626,38 ± 397,87 2776,13 ± 440,02 2344,64 ± 316,99 2434,89 ± 554,54 < 0,01 < 0,01 > 0,05 < 0,05 > 0,05 REE BN nam cao BN nữ thời điểm N0, N7, N21 Bảng 3.9 Liên quan REE diện tích bỏng Thời điểm N0 N7 N14 N21 N28 REE DTBC < 60%DTCT 60%DTCT ( ± SD, n) ( ± SD, n) 2416,09 ± 488,50 (n =47) 2994,30 ± 504,59 (n=47) 2755,72 ± 539,85 (n=46) 2545,65 ± 382,50 (n=39) 2585,64 ± 403,11 (n=25) 2481,93 ± 557,35 (n=15) 3312,33 ± 571,12 (n=15) 3324,00 ± 517,48 (n=13) 2776,13 ± 639,39 (n=9) 2780,00 ± 947,21 (n=5) p REE DTBS p < 20%DTCT ( ±  20%DTCT SD, n) 2439,37 ± > 0,05 453,75 (n=38) 2983,97 ± < 444,03 0,05 (n=38) 2726,57 ± < 0,01 517,22 (n=37) 2519,50 ± > 349,99 0,05 (n=32) 2533,63 ± > 0,05 310,10 (n=16) ( ± SD, n) 2420,38 ± 580,55 (n=24) 3209,42 ± 638,83 (n=24) 3140,55 ± 601,83 (n=22) 2713,19 ± 561,21 (n=16) 2714,50 ± 677,07 (n=14) > 0,05 > 0,05 < 0,05 > 0,05 > 0,05 REE nhóm BN có DTBC ≥ 60% DTCT có DTBS ≥ 20% DTCT cao nhóm BN cịn lại Bảng 3.10 Biến đổi REE theo nhiệt độ phòng bệnh REE Nhiệt độ phịng Trung bình (Kcal/ngày) Min - Max(Kcal/ngày) ± SD ± SD 27ºC (n = 62) 3085,85 ± 633,90 1933 - 4444 30ºC (n = 62) 2878,75 ± 536,68 1896 - 4027 p p < 0,01 REE BN bỏng 27ºC cao 30ºC với p < 0,01 13 Bảng 3.11 Liên quan REE kết điều trị REE Thời điểm p Tử vong Cứu sống ( ± SD) ( ± SD) n n N0 11 2562,27 ± 688,26 51 2403,92 ± 456,32 > 0,05 N7 11 3384,91 ± 576,09 51 3003,59 ± 505,86 < 0,05 N14 3354,00 ± 671,97 51 2806,73 ± 536,08 < 0,05 N21 3045,33 ± 846,07 45 2553,31 ± 393,39 > 0,05 N28 4365,00 29 2557,79 ± 400,41 > 0,05 REE nhóm BN tử vong cao nhóm cứu sống thời điểm N7, N14 với p < 0,05 Bảng 3.12 Liên quan REE thân nhiệt REEa REEb M (Q1-Q3) M (Q1-Q3) 56,72 967,57 N0 (n=62) (18,44-93,11) (590,61-1274,01) 219,98 1572,41 N7 (n=62) (184,33-342,81) (1279,09-1850,73) 198,53 1371,06 N14 (n=59) (109,88-257,57) (1134,69-1707,96) 169,01 1175,03 N21 (n=48) (122,86-196,49) (956,60-1456,60) 131,44 1222,45 N28 (n=30) (100,65-201,12) (1069,28-1339,95) Thời điểm p < 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01 REEa/REEb M (Q1-Q3) 0,05 (0,02-0,11) 0,15 (0,11-0,21) 0,13 (0,09-0,17) 0,13 (0,09-0,18) 0,10 (0,07-0,15) REEb BN bỏng cao nhiều lần (7 đến 20 lần) so với REEa (p < 0,01) 3.2.2 Biến đổi nồng độ huyết số hormone chuyển hóa IL-1β Bảng 3.13 Biến đổi nồng độ adrenaline noradrenaline huyết Thời điểm N0 (n = 44) N7 (n = 44) Adrenaline (ng/L) Noradrenaline (ng/L) (M (Q1-Q3)) (M (Q1-Q3)) 59,61 (46,96 – 82,82) 386,24 (192,27 - 946,14) 132,02 (109,00215,41) 629,00 (382,22 - 1216,75) 14 p p < 0,01 p < 0,05 Tại thời điểm N7 nồng độ adrenaline huyết cao giá trị sinh lý bình thường tăng gấp lần so với nồng độ adrenaline huyết thời điểm N0 (p < 0,01) Nồng độ noradrenaline huyết thời điểm N7 tăng cao so với thời điểm N0 (p 0,05 Độ IIIn (ngày) 53 16,03 ± 2,20 52 14,73 ± 2,82 p < 0,01 Độ IIIs (ngày) 48 25,10 ± 5,18 47 22,42 ± 5,18 P < 0,01 Vùng lấy da 27 12,81 ± 2,70 28 9,60 ± 1,31 p 0,05 73,55 ± 7,69 82,02 ± 6,78 < 0,01 75,97 ± 7,16 78,23 ± 6,84 > 0,05 pA/B >0,05