thẩm định quy trình kiểm nghiệm các chỉ tiêu đặc trưng đối với thuốc phóng xạ 2 18ffluoro 2 deoxy d glucose (18f fdg)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH HỒ ĐẮC HÙNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH KIỂM NGHIỆM CÁC CHỈ TIÊU ĐẶC TRƯNG ĐỐI VỚI THUỐC PHÓNG XẠ 2-[18F]FLUORO-2-DEOXY-D-GLUCOSE (18F-FDG) LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC TP.Hồ Chí Minh – 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH HỒ ĐẮC HÙNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH KIỂM NGHIỆM CÁC CHỈ TIÊU ĐẶC TRƯNG ĐỐI VỚI THUỐC PHÓNG XẠ 2-[18F]FLUORO-2-DEOXY-D-GLUCOSE (18F-FDG) NGÀNH: KIỂM NGHIỆM THUỐC VÀ ĐỘC CHẤT MÃ SỐ: 8720210 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Thầy hướng dẫn: TS.BS NGUYỄN XUÂN CẢNH PGS.TS.DS VÕ THỊ BẠCH HUỆ TP.Hồ Chí Minh – 2019 LỜI CAM ĐOAN Luận văn nghiên cứu cá nhân tôi, chưa dùng để bảo vệ học vị Các số liệu, trích dẫn, kết luận nghiên cứu trình bày luận văn hồn tồn trung thực Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm lời cam đoan Tác giả HỒ ĐẮC HÙNG LỜI CẢM ƠN Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tri ân sâu sắc đối với: Thầy Cơ mơn Hóa Phân tích - Kiểm nghiệm, Khoa Dược, ĐHYD TP Hồ Chí Minh nhiệt tình hết lòng truyền đạt kiến thức cho học viên Cảm ơn cô PGS.TS Võ Thị Bạch Huệ TS.BS Nguyễn Xuân Cảnh có góp ý quý báu phương pháp nghiên cứu cách trình bày, với kinh nghiệm giúp hướng nghiên cứu theo sở trường dành thời gian chỉnh sửa cho luận văn hoàn thiện Cảm ơn Ban Lãnh đạo Bệnh viện Chợ Rẫy tạo điều kiện để hoàn tất nghiên cứu M uận văn thạc s – hóa 2017 – 2019 gành iểm nghiệm thuốc Độc chất – ã số: 8720210 THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH KIỂM NGHIỆM CÁC CHỈ TIÊU ĐẶC RƯNG ĐỐI VỚI THUỐC PHÓNG XẠ 2-[18F]FLUORO-2-DEOXY-D-GLUCOSE (18F-FDG) Hồ Đắc Hùng gười hướng dẫn: TS BS guyễn Xuân Cảnh PGS TS DS Võ Thị Bạch Huệ Đặt vấn đề: Thuốc phóng xạ 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose (18F-FDG) sử dụng để khảo sát chuyển hóa glucose tế bào bình thường tế bào bệnh thiết bị ghi hình Positron Emission Tomography (PET) ngày phổ biến để hiểu rõ tình trạng bệnh ung thư, tim mạch thần kinh Mục tiêu nghiên cứu xây dựng thẩm định Tiêu chuẩn sở thuốc phóng xạ 18F-FDG bệnh viện Chợ Rẫy sản xuất Đối tượng Phương pháp nghiên cứu: Đối tượng nghiên cứu: Thuốc phóng xạ xuất bệnh viện Chợ Rẫy 18 F-FDG nghiên cứu sản Phương pháp nghiên cứu: Xây dựng Tiêu chuẩn sở dựa điều kiện có bệnh viện tham khảo USP 41 Đánh giá thông số thẩm định tiêu Định tính hạt nhân phóng xạ, độ tinh khiết hạt nhân phóng xạ, định tính hóa phóng xạ, độ tinh khiết hóa phóng xạ, độ tinh khiết hóa học xác định KryptofixR dung môi tồn dư dựa theo hướng dẫn ICH Kết quả: Các thông số thẩm định đạt mức cho phép Kết luận: Số liệu thẩm định đầy đủ tiêu đặc trưng nhằm hoàn chỉnh Tiêu chuẩn sở minh chứng chất lượng chế phẩm 18F-FDG sản xuất bệnh viện Chợ Rẫy Phương pháp phân tích nhanh (dưới 20 phút hồn tất hết tiêu), sử dụng với chi phí thấp, dễ thực hiện, dùng lượng phóng xạ, tin cậy Từ khóa: Thẩm định, 18F-FDG ABSTRACT aster’s thesis – Academic course: 2017 – 2019 Speciality: Drug quality control and toxicology - Code: 8720210 VALIDATE THE ANALYTICAL METHODS FOR ASSESSMENT CHARACTERISTIC TEST ITEMS OF 2-[18F]FLUORO-2-DEOXY-D-GLUCOSE (18F-FDG) Ho Dac Hung Supervisors: Ph.D Nguyen Xuan Canh Assoc Prof Vo Thi Bach Hue Objective: Nowadays, 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose (18F-FDG) is increasingly used in Positron Emission Tomography application to diagnose oncology, cardiology and neurology The aim of this scientific study are to build and validate the specification of radiopharmaceutical 18 F-FDG, which is producted by Chợ Rẫy hospital Methods: To build the specification of radiopharmaceutical 18 F-FDG base on current conditions with USP 41 referencing To validate the analytical methods for assessment characteristic test items of 18 F-FDG product (radionuclide identity, radiochemical identity, radiochemical purity, radionuclide purity, chemical purity determines kryptofixR, and residual solvents) base on ICH guideline Results: All validated parameters of six characteristic test items are accepted Conclusions: Validated data of characteristic test items are used to complete the specification and prove quality of Chợ Rẫy hospital's 18F-FDG Analytical methods are fast (less than 20 minutes to complete all test items), low cost, easy to realize, use little radionuclide quantities and reliable Key words: validation, 18F-FDG MỤC LỤC MỤC LỤC i DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT iii DANH MỤC CÁC BẢNG iv ĐẶT VẤ ĐỀ CHƯƠ G TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 TỔNG QUAN VỀ THUỐC PHÓNG XẠ (RADIOPHARMACEUTICAL) 1.1.1 Giới thiệu 1.1.2 Tình hình sử dụng thuốc phóng xạ 1.1.3 Các quy định, pháp lý kiểm soát sản xuất, vận chuyển thuốc phóng xạ 1.1.4 Cách thức sản xuất hạt nhân phóng xạ/thuốc phóng xạ 1.1.5 Một số tiêu kiểm nghiệm chung cho thuốc phóng xạ 1.2 CƠ SỞ ĐỂ SẢN XUẤT THUỐC PHÓNG XẠ 18F-FDG 1.2.1 Cơ chế tác động thuốc phóng xạ 18F-FDG 1.2.2 Sản xuất đồng vị phóng xạ dùng ứng dụng PET 1.2.3 Máy ghi hình cắt lớp phát xạ positron PET 10 1.2.4 Quy trình tổng hợp 18F-FDG kiểm tra chất lượng Chợ Rẫy 10 1.2.5 Các tiêu thực kiểm nghiệm thuốc phóng xạ 18F-FDG 13 1.3 KIỂM NGHIỆM THUỐC PHÓNG XẠ 18F-FDG 14 1.3.1 Thành phần 14 1.3.2 Các chế phẩm có thị trường 14 1.3.3 Chỉ định 14 1.3.4 Các nghiên cứu kiểm nghiệm 18F-FDG nước 15 1.3.5 Thực nghiệm kiểm nghiệm 18F-FDG qua báo cáo 16 1.3.6 So sánh yêu cầu tiêu dược điển khác 17 1.3.7 Các hướng dẫn xây dựng phương pháp phân tích 17 CHƯƠ G PHƯƠ G PHÁP GHIÊ CỨU 19 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 19 PHƯƠ G PHÁP NGHIÊN CỨU 21 2.1 Xây dựng tiêu chuẩn sở kiểm nghiệm 18F-FDG 21 2.2 Thẩm định quy trình phân tích tiêu đặc trưng 22 2.2.1 Định tính hạt nhân phóng xạ 23 2.2.2 Độ tinh khiết hạt nhân phóng xạ 23 2.2.3 Định tính hóa phóng xạ 24 2.2.4 Độ tinh khiết hóa phóng xạ 25 2.2.5 Độ tinh khiết hóa học (Aminopolyether/KryptofixR) 27 2.2.6 Dung môi tồn dư 28 CHƯƠ G KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34 3.1 KẾT QUẢ KIỂM NGHIỆM 18F-FDG THEO TIÊU CHUẨ CƠ SỞ 34 3.2 KẾT QUẢ THẨ ĐỊNH QUY TRÌNH PHÂN TÍCH 35 3.2.1 Định tính hạt nhân phóng xạ 35 3.2.2 Độ tinh khiết hạt nhân phóng xạ 36 3.2.3 Định tính hóa phóng xạ 37 3.2.4 Độ tinh khiết hóa phóng xạ 40 3.2.5 Độ tinh khiết hóa học (Aminopolyether/KryptofixR) 44 3.2.6 Dung môi tồn dư 46 CHƯƠ G BÀN LUẬN 54 KẾT LUẬ VÀ ĐỀ NGHỊ 58 TÀI LIỆU THAM KHẢO 62 PHỤ LỤC 69 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT T T Chữ viết tắt Chữ nguyên 18 F-FDG 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose CMC Chemistry manufacturing and controls cGMP Cpm DĐV V EP FDA GC HPLC IAEA ICH LOD LOQ MCA PET scans PTS RSD SPECT TLC TT-BYT USP WHO Current Good Manufacturing Practice Counts per minute Dược điển Việt nam V European Pharmacopoeia Food and Drug Administration Gas Chromatography High Performance Liquid Chromatography International Atomic Energy Agency International Conference on Harmonisation Limit of Detection Limit of Quantitation Multichannel Analyzer Positron Emission Tomography scans Portable Test System Relative Standard Deviation Single Photon Emission Computed Tomography Thin Layer Chromatography Thông tư- Bộ Y tế United States Pharmacopoeia World Health Organisation Ý nghĩa Thuốc phóng xạ 18F-FDG Hướng dẫn hóa học sản xuất kiểm sốt loại thuốc FDA ban hành Thực hành tốt sản xuất thuốc hành Số đếm phút Dược điển Châu Âu Cơ quan kiểm soát thực phẩm thuốc Hoa kỳ Sắc ký khí Sắc ký lỏng hiệu cao Cơ quan lượng nguyên tử quốc tế Tổ chức hòa hợp quốc tế Giới hạn phát Giới hạn định lượng Máy đo độ tinh khiết hạt nhân phóng xạ Máy ghi hình cắt lớp phát xạ positron Thiết bị thử nội độc tố vi khuẩn Độ lệch chuẩn tương đối Máy ghi hình cắt lớp phát xạ đơn photon Sắc ký lớp mỏng Dược điển Mỹ Tổ chức Y tế giới Phụ lục 10 Bảng phân tích hồi quy tuyến tính acetonitril SUMMARY OUTPUT Regression Statistics Multiple R 0.999391 R Square Adjusted R Square 0.998783 Standard Error 3.081982 0.998479 Observations ANOVA df SS MS Regression 31183.17 31183.17 Residual 37.99445 9.498613 Total 31221.17 Coefficients Standard Error F 3282.919 t Stat P-value Significance F 5.56E-07 Lower 95% Upper 95% Lower 95.0% Upper 95.0% Intercept -3.25476 1.823676 -1.78472 0.148863 -8.3181 1.808578 -8.3181 1.808578 Acetonitril % 4384.817 76.52818 57.29676 5.56E-07 4172.341 4597.293 4172.341 4597.293 PL.46 Scanned with CamScanner Scanned with CamScanner Scanned with CamScanner Scanned with CamScanner Scanned with CamScanner Scanned with CamScanner Scanned with CamScanner Scanned with CamScanner Scanned with CamScanner Scanned with CamScanner Scanned with CamScanner Scanned with CamScanner Scanned with CamScanner Scanned with CamScanner ... s – hóa 20 17 – 20 19 gành iểm nghiệm thuốc Độc chất – ã số: 8 720 210 THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH KIỂM NGHIỆM CÁC CHỈ TIÊU ĐẶC RƯNG ĐỐI VỚI THUỐC PHÓNG XẠ 2- [18F]FLUORO -2- DEOXY- D- GLUCOSE (18F- FDG) Hồ Đắc... 18F-FDG 21 2. 2 Thẩm định quy trình phân tích tiêu đặc trưng 22 2. 2.1 Định tính hạt nhân phóng xạ 23 2. 2 .2 Độ tinh khiết hạt nhân phóng xạ 23 2. 2.3 Định tính hóa phóng. .. 2- [18F]fluoro -2- deoxy- D- glucose (18F- FDG)" thực với mục tiêu cụ thể: xây d? ??ng thẩm định tiêu chuẩn sở thuốc phóng xạ 2- [18F]fluoro -2- deoxy- D- glucose (18F- FDG) bệnh viện Chợ Rẫy sản xuất Sáu tiêu cụ thể quy