TÀI LIỆU TRẮC NGHIỆM, BÀI GIẢNG PPT CÁC MÔN CHUYÊN NGÀNH Y DƯỢC HAY NHẤT CÓ TẠI “TÀI LIỆU NGÀNH Y DƯỢC HAY NHẤT” ;https://123doc.net/users/home/user_home.php?use_id=7046916. TÀI LIỆU LUẬN VĂN – BÁO CÁO – TIỂU LUẬN (NGÀNH Y DƯỢC). DÀNH CHO SINH VIÊN CÁC TRƯỜNG ĐẠI HỌC CHUYÊN NGÀNH Y DƯỢC VÀ CÁC NGÀNH KHÁC, GIÚP SINH VIÊN HỆ THỐNG, ÔN TẬP VÀ HỌC TỐT KHI HỌC TÀI LIỆU LUẬN VĂN – BÁO CÁO – TIỂU LUẬN (NGÀNH Y DƯỢC)
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ TÁC NHÂN QUANG HOẠT TỪ BETA-CYCLODEXTRIN ĐỂ ỨNG DỤNG TRONG PHÂN TÍCH CÁC CHẤT QUANG HOẠT BẰNG PHƯƠNG PHÁP ĐIỆN DI MAO QUẢN Chuyên ngành: Kiểm Nghiệm Thuốc Mã số: LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC Người hướng dẫn khoa học: TP Hồ Chí Minh MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan .i Mục lục ii Danh mục ký hiệu, chữ viết tắt iv Danh mục bảng vii Danh mục hình x Danh mục sơ đồ xvii ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đồng phân quang học 1.2 Điện di mao quản phân tích đồng phân .9 1.3 Tương tác đồng phân tác nhân quang hoạt 13 1.4 Tổng quan số dược chất quang hoạt 16 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25 2.1 Đối tượng nghiên cứu 25 2.2 Phương pháp nghiên cứu 25 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 38 3.1 Tổng hợp dẫn chất HP-b-CD HB-b-CD 38 3.2 Tiêu chuẩn hóa dẫn chất HP-b-CD HB-b-CD 43 3.3 Độ ổn định HP-b-CD HB-b-CD 53 3.4 Ứng dụng HP-b-CD HB-b-CD để phân tích chất quang hoạt phương pháp điện di mao quản 55 Chương BÀN LUẬN 87 4.1 Tổng hợp dẫn chất HP-b-CD HB-b-CD 87 4.2 Tiêu chuẩn hóa dẫn chất HP-b-CD HB-b-CD 103 4.3 Ứng dụng HP-b-CD HB-b-CD để phân tích chất quang hoạt phương pháp điện di mao quản 107 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ .118 Danh mục cơng trình liên quan đến luận án Tài liệu tham khảo Danh mục phụ lục Phụ lục DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT AML Amlodipin besilat BGE Background electrolyte (Dung dịch điện ly nền) CD Cyclodextrin CE Capillary electrophoresis (Điện di mao quản) b-CD Beta-cyclodextrin CM-b-CD Carboxymethyl-b-CD Corr Area Corrected area (Diện tích pic chuẩn hóa) CZE Capillary zone electrophoresis (Điện di mao quản vùng) DAD Diod array detector (Đầu dò dãy diod) DĐVN Dược điển Việt Nam DM-b-CD Heptakis (2,6-di-O-methyl)-b-CD DMHC Dung môi hữu DMSO Dimethylsulfoxyd DS Degree of substitution (Độ thế) EOF Electroosmotic flow (Dòng điện thẩm) ESI Electrospray ionization (Ion hóa cách phun ion) GC Gas chromatography (Sắc ký khí) HPLC High performance liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu cao) HB-b-CD 2-O-(2-hydroxybutyl)-b-CD HP-b-CD 2-O-(2-hydroxypropyl)-b-CD (S)-HP-b-CD 2-O-[(S)-2-hydroxypropyl]-b-CD (R)-HP-b-CD 2-O-[(R)-2-hydroxypropyl]-b-CD HLTB Hàm lượng trung bình HPLC High performance liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu cao) HS-b-CD Heptakis (2,3-diacetyl-6-sulfat)-b-CD IR Infrared (Hồng ngoại) KET Ketoconazol LC Liquid chromatography (Sắc ký lỏng) MEKC Micellar electrokinetic chromatography (Sắc ký mixen điện động) MeOH Methanol MeCN Acetonitril MIC Miconazol nitrat MS Mass spectrum (Phổ khối) NEF Nefopam hydroclorid NMR Nuclear magnetic resonance (Cộng hưởng từ hạt nhân) OFL Ofloxacin PRL Propranolol hydroclorid PRM Promethazin hydroclorid RI Refractive index (Khúc xạ kế vi sai, số khúc xạ) RSD Relative standard deviation (Độ lệch chuẩn tương đối) Rtrung bình Tỷ lệ phục hồi trung bình S-b-CD Sulfat -b-CD SKLM Sắc ký lớp mỏng TM-b-CD Heptakis (2,3,6-tri-O-methyl)-b-CD tr Trang TRIS Tris(hydroxymethyl)-aminomethan tt Thể tích [a ] 20 D UV Góc quay cực riêng Ultraviolet (Tử ngoại) DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1 Một số đặc điểm loại CD 10 Bảng 2.1 Các chế phẩm sử dụng nghiên cứu 25 Bảng 2.2 Danh mục chuẩn racemic 26 Bảng 2.3 Danh mục dung mơi, hóa chất 26 Bảng 2.4 Nồng độ dung dịch chuẩn, dung dịch thử mẫu trắng 34 khảo sát điều kiện phân tích hỗn hợp racemic Bảng 2.5 Các điều kiện khảo sát phân tích hỗn hợp racemic 35 Bảng 3.1 Kết khảo sát số tiêu sản phẩm HP-b-CD 45 Bảng 3.2 Kết khảo sát tính phù hợp hệ thống (HP-b-CD) 46 Bảng 3.3 Kết khảo sát độ xác (HP-b-CD) 47 Bảng 3.4 Kết xác định độ tinh khiết HP-b-CD 48 Bảng 3.5 Tóm tắt tiêu chuẩn sở 2-O-(2-hydroxypropyl)-b-CD 48 Bảng 3.6 Kết khảo sát số tiêu sản phẩm HB-b-CD 50 Bảng 3.7 Kết khảo sát tính phù hợp hệ thống (HB-b-CD) 51 Bảng 3.8 Kết khảo sát độ xác (HB-b-CD) 52 Bảng 3.9 Kết xác định độ tinh khiết HB-b-CD 52 Bảng 3.10 Tóm tắt tiêu chuẩn sở 2-O-(2-hydroxybutyl)-b-CD 53 Bảng 3.11 Kết khảo sát độ ổn định HP-b-CD 53 Bảng 3.12 Kết khảo sát độ ổn định HB-b-CD 54 Bảng 3.13 Kết khảo sát độ ổn định HP-b-CD HB-b-CD 54 độ chọn lọc đồng phân số chất quang hoạt Bảng 3.14 Ảnh hưởng nồng độ tác nhân quang hoạt lên độ phân 56 giải thời gian di chuyển đồng phân miconazol Bảng 3.15 Ảnh hưởng nồng độ tác nhân quang hoạt lên độ phân 59 giải đồng phân nefopam Bảng 3.16 Điều kiện dung dịch điện ly nồng độ tác nhân 74 quang hoạt quy trình phân tích đồng phân Bảng 3.17a Kết khảo sát tính phù hợp hệ thống quy trình 75 phân tích Bảng 3.17b Kết khảo sát tính phù hợp hệ thống quy trình 75 phân tích Bảng 3.17c Kết khảo sát tính phù hợp hệ thống quy trình 76 phân tích Bảng 3.18a Sự tương quan tuyến tính Corr Area nồng độ 84 hoạt chất Bảng 3.18b Sự tương quan tuyến tính Corr Area nồng độ 85 hoạt chất Bảng 3.18c Sự tương quan tuyến tính Corr Area nồng độ 85 hoạt chất Bảng 3.19 Kết khảo sát độ xác độ quy 86 trình phân tích Bảng 4.1 Dữ liệu phổ NMR b-CD 87 Bảng 4.2 Kết thăm dò số điều kiện phản ứng 89 Bảng 4.3 Dữ liệu phổ NMR sản phẩm 2-O-(2-hydroxypropyl)-b- 92 CD tổng hợp đo pyridin Bảng 4.4 Dữ liệu phổ NMR sản phẩm 2-O-(2-hydroxypropyl)-bCD thương mại đo pyridin 95 Bảng 4.5 Dữ liệu phổ H-NMR 13 C-NMR sản phẩm 2-O-(2- hydroxypropyl)-b-CD tổng hợp 96 sản phẩm thương mại đo methanol Bảng 4.6 Bảng so sánh độ góc quay cực riêng [a ]20 Dcủa HP-b- 98 CD Bảng 4.7 Dữ liệu phổ NMR sản phẩm 2-O-(2-hydroxybutyl)-b- 101 CD tổng hợp đo pyridin Bảng 4.8 Dữ liệu phổ NMR 2-O-(2-hydroxybutyl)-b-CD đo 103 methanol so với liệu tham khảo Bảng 4.9 Kết chất lượng sản phẩm HP-b-CD thương mại 104 Bảng 4.10 So sánh số tiêu sản phẩm HP-b-CD tổng hợp 105 sản phẩm thương mại Bảng 4.11 So sánh tiêu sản phẩm tổng hợp HP-b-CD 107 HB-b-CD Bảng 4.12 Kết định lượng viên nén S-amlodipin độ tinh khiết 116 quang học nguyên liệu S-amlodipin Bảng 4.13 Kết định lượng viên nén levofloxacin độ tinh khiết quang học nguyên liệu levofloxacin 117 DANH MỤC CÁC HÌNH Trang Hình 1.1 Cấu trúc 3D CD thiên nhiên 10 Hình 1.2 Cấu trúc b-CD 11 Hình 1.3 Cấu trúc nefopam 16 Hình 1.4 Cấu trúc promethazin 17 Hình 1.5 Cấu trúc ofloxacin 18 Hình 1.6 Cấu trúc miconazol 19 Hình 1.7 Cấu trúc ketoconazol 21 Hình 1.8 Cấu trúc amlodipin 22 Hình 1.9 Cấu trúc propranolol 23 Hình 3.1 Phổ H-NMR 2-O-(2-hydroxypropyl)-b-CD (trong 39 CD3-OD) Hình 3.2 Phổ 13 C-NMR 2-O-(2-hydroxypropyl)-b-CD (trong 39 CD3-OD) Hình 3.3 Cấu trúc 2-O-(2-hydroxypropyl)-b-CD Hình 3.4 Phổ H-NMR 2-O-(2-hydroxybutyl)-b-CD (trong 40 42 CD3-OD) Hình 3.5 Phổ 13 C-NMR 2-O-(2-hydroxybutyl)-b-CD (trong 43 CD3-OD) Hình 3.6 Cấu trúc 2-O-(2-hydroxybutyl)-b-CD 43 Hình 3.7 Sắc ký đồ HP-b-CD 45 Hình 3.8 Sắc ký đồ mẫu trắng 46 Hình 3.9 Sắc ký đồ mẫu b-CD 47 Hình 3.10 Sắc ký đồ HB-b-CD 50 Phụ lục 1.1.35 Phổ HSQC dãn rộng 2-O-(2hydroxypropyl)--CD thương mại (trong C6D5N) Phụ lục 1.1.36 Phổ H-NMR 2-O-(2-hydroxypropyl)-CD thương mại (M = 1540) (trong CD3OD) Phụ lục 1.1.37 Phổ H-NMR dãn rộng 2-O-(2hydroxypropyl)--CD thương mại (M = 1540) (trong CD3-OD) 13 Phụ lục 1.1.38 Phổ C-NMR 2-O-(2-hydroxypropyl)-CD thương mại (M = 1540) (trong CD3OD) 13 Phụ lục 1.1.39 Phổ C-NMR dãn rộng 2-O-(2hydroxypropyl)--CD thương mại (M = 1540) (trong CD3-OD) Phụ lục 1.1.40 Phổ H-NMR 2-O-(2-hydroxypropyl)-CD thương mại (M = 1460) (trong CD3OD) Phụ lục 1.1.41 Phổ H-NMR dãn rộng 2-O-(2hydroxypropyl)--CD thương mại (M = 1460) (trong CD3-OD) 13 Phụ lục 1.1.42 Phổ C-NMR 2-O-(2hydroxypropyl)--CD thương mại (M = 1460) (trong CD3-OD) 13 Phụ lục 1.1.43 Phổ C-NMR dãn rộng 2-O-(2hydroxypropyl)--CD thương mại (M = 1460) (trong CD3-OD) Phụ lục 1.1.44 Phổ H-NMR 2-O-(2-hydroxypropyl)-CD thương mại (M = 1380) (trong CD3-OD) Phụ lục 1.1.45 Phổ H-NMR dãn rộng 2-O-(2hydroxypropyl)--CD thương mại (M = 1380) (trong CD3-OD) 13 Phụ lục 1.1.46 Phổ C-NMR 2-O-(2-hydroxypropyl)-CD thương mại (M = 1380) (trong CD3OD) 13 Phụ lục 1.1.47 Phổ C-NMR dãn rộng 2-O-(2hydroxypropyl)--CD thương mại (M = 1380) (trong CD3-OD) 30 3409.00 25 20 854.01 707.94 1156.68 1035.32 2931.02 35 15 10 4000350030002500200015001000500 cm-1 Phuï lục 1.1.48 Phổ IR 2-O-[(S)-2hydroxypropyl]--CD 1082.38 %T 40 1459.97 1375.78 1333.66 1643.05 45 756.78 582.82 948.97 50 60 55 45 3418.86 50 707.98 35 2932.27 30 25 20 1035.74 %T 40 15 10 4000 3500 3500 3000 3000 2500 2500 2000 cm-1 cm-1 2000 1500 1500 1000 1000500 Phụ lục 1.1.49 Phổ IR 2-O-[(R)-2-hydroxypropyl]--CD 4000 Phụ lục 1.1.50 Phổ H-NMR 2-O-[(S)-2hydroxypropyl]--CD (trong CD3-OD) 500 Phụ lục 1.1.51 Phổ H-NMR dãn rộng 2-O-[(S)-2hydroxypropyl]--CD (trong CD3-OD) 13 Phụ lục 1.1.52 Phổ C-NMR 2-O-[(S)-2hydroxypropyl]--CD (trong CD3-OD) 13 Phụ lục 1.1.53 Phổ C-NMR dãn rộng 2-O-[(S)-2hydroxypropyl]--CD (trong CD3-OD) Phụ lục 1.1.54 Phổ H-NMR 2-O-[(R)-2hydroxypropyl]--CD (trong CD3-OD) Phụ lục 1.1.55 Phổ H-NMR dãn rộng 2-O-[(R)-2hydroxypropyl]--CD (trong CD3-OD) 13 Phụ lục 1.1.56 Phổ C-NMR 2-O-[(R)-2hydroxypropyl]--CD (trong CD3-OD) 13 Phụ lục 1.1.57 Phổ C-NMR dãn rộng 2-O-[(R)-2hydroxypropyl]--CD (trong CD3-OD) Phụ lục 1.2.1 Phổ IR 2-O-(2-hydroxybutyl)-CD 707.3781 1417.8765 %T Phụ lục 1.2 Các phổ 2-O-(2hydroxybutyl)--CD Phụ lục 1.2.2 Phổ MS 2-O-(2-hydroxybutyl)-CD Phụ lục 1.2.3 Phổ H-NMR 2-O-(2hydroxybutyl)--CD (trong C6D5N) Phụ lục 1.2.4 Phổ H-NMR dãn rộng 2-O-(2hydroxybutyl)--CD (trong C6D5N) 13 Phụ lục 1.2.5 Phổ C-NMR 2-O-(2hydroxybutyl)--CD (trong C6D5N) 13 Phụ lục 1.2.6 Phổ C-NMR dãn rộng 2-O-(2hydroxybutyl)--CD (trong C6D5N) Phụ lục 1.2.7 Phổ COSY cuûa 2-O-(2hydroxybutyl)--CD (trong C6D5N) ... kiện thuận lợi việc kiểm tra chất lượng thuốc chứa hoạt chất có tính quang hoạt, đề tài ? ?Nghiên cứu tổng hợp số tác nhân quang hoạt từ betacyclodextrin để ứng dụng phân tích chất quang hoạt phương... nồng độ tác nhân quang hoạt dung dịch điện ly nền, mao quản, … Nguyên tắc quan trọng để tách đồng phân quang học cần thiết phải có tham gia tác nhân quang hoạt tiến trình tách tác nhân quang hoạt. .. đồng phân, lượng mẫu lượng tác nhân quang hoạt sử dụng ít, điều cho phép số trường hợp áp dụng tác nhân quang hoạt sử dụng đắt b-CD dẫn chất nhóm tác nhân quang hoạt quan trọng điện di mao quản