Nghiên cứu nâng cao sinh khả dụng của viên nén piroxicam với tá dược beta cyclodextrin

ỦY BAN NHÂN DÂN TP HCM SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP.HCM BÁO CÁO NGHIỆM THU ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU NÂNG CAO SINH KHẢ DỤNG CỦA VIÊN NÉN PIROXICAM VỚI TÁ DƯỢC BETA-CYCLODEXTRIN Chủ nhiệm đề tài PGS.TS HUỲNH VĂN HÓA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH THÁNG /2010 ỦY BAN NHÂN DÂN TP HCM SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ BÁO CÁO NGHIỆM THU (Đã chỉnh sửa theo góp ý Hội đồng nghiệm thu) NGHIÊN CỨU NÂNG CAO SINH KHẢ DỤNG CỦA VIÊN NÉN PIROXICAM VỚI TÁ DƯỢC BETA-CYCLODEXTRIN CHỦ NHIỆM ĐỀ TÀI (Ký tên) CƠ QUAN QUẢN LÝ (Ký tên/ đóng dấu xác nhận) CƠ QUAN CHỦ TRÌ (Ký tên/ đóng dấu xác nhận) THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH THÁNG /2010 TĨM TẮT NỘI DUNG NGHIÊN CỨU Nhóm kháng viêm khơng Steroid (NSAID) sử dụng rộng rãi từ trước đến điều trị bệnh đau lưng, đặc biệt hiệu việc điều trị triệu chứng ngắn hạn bệnh nhân bị đau lưng cấp tính khơng có biến chứng Piroxicam-βcyclodextrin thuốc NSAID áp dụng kỹ thuật chủ thể-khách thể cho phép phân tử piroxicam phóng thích vào niêm mạc dày-ruột, thay dạng tính thể tan Trong PBC, piroxicam gắn vào phân tử β-Cyclodextrin oligosaccharid vòng, tạo hành phức hợp có độ tan cao so với dạng tiểu phân hay tinh thể Tính tan nước cải thiện có tác dụng giảm đaukháng viêm nhanh mạnh Thời gian tiếp xúc niêm mạc dày nên nguy gây kích ứng giảm hẳn Dạng bào chế chứa piroxicam sản xuất nhiều xí nghiệp dược phẩm Việt Nam hầu hết dạng viên nang cứng sử dụng tá dược theo kiểu truyền thống Hiện thị trường dược phẩm Việt Nam có biệt dược BREXIN (Chiesi Farmaceutici S.p.A, Ý) dạng viên nén chứa phức hợp PBC có giá thành cao Mục tiêu đề tài Nghiên cứu nâng cao sinh khả dụng viên nén piroxicam cách lựa chọn phương pháp tối ưu tạo phức hợp piroxicam-β-CD, từ xây dựng cơng thức viên piroxicam có độ hịa tan cao tương đương với viên đối chiếu Phương pháp nghiên cứu − − − − − − − Xây dựng phương pháp định lượng piroxicam phức hợp viên nén PBC Nghiên cứu phương pháp điều chế phức hợp PBC Thiết kế, tối ưu hóa cơng thức viên nén chứa phức hợp PBC Đánh giá độ hòa tan viên nén chứa phức hợp PBC so với sản phẩm đối chiếu Xây dựng qui trình sản xuất viên nén chứa phức hợp PBC quy mô pilot Xây dựng tiêu chuẩn sản phẩm Nghiên cứu độ ổn định sản phẩm Kết nghiên cứu - Đã xây dựng thẩm định phương pháp định lượng phức hợp PBC, viên nén PBC phương pháp đo quang phổ tử ngoại Nghiên cứu đánh giá hiệu phương pháp tạo phức khác nhau; nghiên cứu điều chế phức quy mơ pilot Thiết kế mơ hình tối ưu hóa cơng thức viên nén PBC Viên PBC có độ hòa tan tương đương với sản phẩm đối chiếu Đã xây dựng quy trình sản xuất viên nén PBC quy mơ pilot Ước tính tuổi thọ chế phẩm viên nén PBC 36 tháng Tiêu chuẩn sản phẩm viên PBC thẩm tra quy định ii SUMMARY OF RESEARCH CONTENT Nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) are widely used ever in the treatment of back pain, particularly effective in the treatment of short- term symptoms in patients with acute back pain without complications Piroxicam-βcyclodextrin (PBC) was the first NSAID applied the technique host- guest for each molecule piroxicam released into the gastrointestinal mucosa, rather than in poorly water-solubled crystalline In PBC, piroxicam is attached to β-Cyclodextrin, a cyclic oligosaccharid, forming the complex with higher solubility than particle or crystal By increasing the drug solubility, analgesic- inflammatory effect will be faster and stronger Time contact with gastric mucosa is reduced, therefore, the risk of irritation is decreased permanently Dosage contains piroxicam has been made in many Vietnamese pharmaceutical companies but most are in hard capsules and used traditional excipients Now, in Vietnamese pharmaceutical market, there is brand name BREXIN (Chiesi Farmaceutici S.p.A, Italia) It is the drug prepared as tablet containing PBC complex but its price is high Objectives Research on enhancing the bioavailability of piroxicam tablet by selecting the optimal method of preparing piroxicam-β-CD complex, from which to etablish the formula of piroxicam tablet which has high- equivalent solubility with the innovator product (Brexin) Methods − Developing quantitative methods piroxicam in complex and PBC tablet − Research methods of preparing PBC complex − Design and optimization the formula of the tablet containing PBC − Evaluation the solubility of the tablet containing PBC complex and compare with the innovator product − Developing the manufacturing process of the tablet containing PBC complex in pilot scale − Etablishing product standards − Study the stability of the product Research results − Developing and evaluation the quantitative methods PBC complex, PBC tablet by ultraviolet spetral measurements − Research and evaluation the effectiveness of different methods to prepare complex; scaling up PBC complex production − Application of intelligent softwares in designing and optimization the formula of PBC tablet − PBC tablet production was scaled up to pilot − Estimated shelf- life of PBC tablet is more than 36 months − Products standards evaluated iii MỤC LỤC Tóm tắt đề tài (gồm tiếng Việt tiếng Anh) i Mục lục iv Danh sách chữ viết tắt v Danh sách bảng vi Danh sách hình viii PHẦN MỞ ĐẦU ĐẶT VẤN ĐỀ I TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 THUỐC KHÁNG VIÊM KHÔNG STEROID 1.2 HOẠT CHẤT PIROXICAM 1.3 ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG IN VITRO 1.4 CYCLODEXTRIN 1.5 PHỨC HỢP PIROXICAM-β-CYCLODEXTRIN 12 1.6 NGHIÊN CỨU CƠNG THỨC VỚI TRỢ GIÚP VI TÍNH 15 1.7 NÂNG CẤP QUY MÔ SẢN XUẤT 19 II NỘI DUNG & PHƯƠNG PHÁP 21 III KẾT QUẢ 38 3.1 THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG 38 3.2 ĐÁNH GIÁ SỰ HÌNH THÀNH PHỨC HỢP ĐIỀU CHẾ TỪ 39 PHƯƠNG PHÁP KHÁC NHAU 3.3 NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ PHỨC HỢP PBC BẰNG 47 PHƯƠNG PHÁP TRỘN ƯỚT 3.4 ĐIỀU CHẾ VIÊN PBC 50 3.5 SO SÁNH ĐỘ HÒA TAN VỚI THUỐC ĐỐI CHIẾU 74 3.6 NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NÉN PBC 75 IV THẢO LUẬN 78 V KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 82 PHỤ LỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO iv DANH SÁCH CÁC CHỮ VIẾT TẮT VIẾT TẮT THUẬT NGỮ TIẾNG VIỆT β-CD Beta-cyclodextrin BP Dược điển Anh (British pharmacopoeia) CD Cyclodextrin CV Hệ số phân tán (Coefficient of variation) DSC Phân tích nhiệt vi sai (Differential scanning calorimetry) HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao (High performance liquid chromatography) IR Hồng ngoại (Infrared ) IV Tiêm tĩnh mạch (Intravenous) kl/ kl Khối lượng/ khối lượng KLTB Khối lượng trung bình NSAIDs Thuốc kháng viêm không steroid (Non Antiinflammatory Drugs) PBC Piroxicam-β-cyclodextrin PhEur European Pharmacopeia Px Piroxicam SKD Sinh khả dụng TB Trung bình USP Dược điển Mỹ (The United States Pharmacopeia) UV Tử ngoại (Ultraviolet) v steroidal DANH SÁCH BẢNG SỐ TÊN BẢNG SỐ LIỆU TRANG Bảng 1.1 Đặc điểm CD thiên nhiên Bảng 1.2 Đặc tính lý hố -CD 11 Bảng 1.3 Ưu nhược điểm phương pháp điều chế phức PBC 14 Bảng 2.4 Danh sách nguyên liệu hoá chất 21 Bảng 2.5 Danh sách thiết bị dùng điều chế kiểm nghiệm 21 Bảng 2.6 Danh sách phần mềm thiết kế phần mềm thông minh 22 Bảng 2.7 Khoảng giá trị thực nghiệm yếu tố 27 Bảng 2.8 Ma trận yếu tố theo mơ hình yếu tố đầy đủ 23 28 Bảng 2.9 Thành phần công thức viên nén PBC 30 Bảng 2.10 Khoảng giá trị thực nghiệm yếu tố 33 Bảng 2.11 Ma trận yếu tố theo mơ hình yếu tố phân đoạn 24IV1 33 Bảng 2.12 Khoảng giá trị thực nghiệm yếu tố 34 Bảng 2.13 Ma trận yếu tố theo mơ hình D-Optimal kết hợp 34 Bảng 3.14 Tương quan độ hấp thu nồng độ Px chuẩn 38 Bảng 3.15 Kết thẩm định độ xác 39 Bảng 3.16 Độ tan Px nguyên liệu Px phức PBC 44 Bảng 3.17 Độ hoà tan Px nguyên liệu Px phức 45 Bảng 3.18 Kết thực nghiệm theo mơ hình 23III1 47 Bảng 3.19 Kết so sánh tính chất phức PBC 50 Bảng 3.20 Mơ hình cơng thức viên PBC 50 Bảng 3.21 Dữ liệu thực nghiệm 51 Bảng 3.22 Ảnh hưởng thuật toán giá trị R2 nhóm 8, 12 52 vi Bảng 3.23 Kết thực nghiệm theo mơ hình 4IV1 54 Bảng 3.24 Kết thực nghiệm theo mơ hình D-Optimal kết hợp 60 Bảng 3.25 Kết phân tích Anova liệu độ hòa tan viên nén PBC phút thứ 61 Bảng 3.26 Kết giá trị thống kê liệu độ hòa tan viên nén PBC phút thứ 61 Bảng 3.27 Kết phân tích Anova liệu độ đồng khối lượng viên nén PBC 63 Bảng 3.28 Kết giá trị thống kê liệu độ đồng khối lượng viên nén PBC 64 Bảng 3.29 Kết phân tích Anova liệu độ cứng trung bình viên nén PBC 66 Bảng 3.30 Kết giá trị thống kê liệu độ cứng trung bình viên nén PBC 66 Bảng 3.31 Kết phân tích Anova liệu độ phân tán liệu độ cứng 67 Bảng 3.32 Kết giá trị thống kê liệu độ phân tán độ cứng viên nén PBC 68 Bảng 3.33 Các thông số tối ưu 69 Bảng 3.34 Các giải pháp tối ưu 70 Bảng 3.35 Kết tối ưu giá trị dự đoán 70 Bảng 3.36 Kết thực nghiệm kiểm chứng 70 Bảng 3.37 Kết thăm dò thời gian trộn bột 71 Bảng 3.38 Kết so sánh tính chất viên nén PBC 71 Bảng 3.39 Kết đánh giá biểu đồ Shawhart R 73 Bảng 3.40 Kết đánh giá biểu đồ Shawhart x 73 Bảng 3.41 So sánh độ hòa tan viên PBC chế phẩm khác 74 Bảng 3.42 Sự thay đổi hình thức cảm quan 75 Bảng 3.43 Sự thay đổi hàm lượng nhiệt độ 40 oC/ độ ẩm 75% 75 Bảng 3.44 Sự thay đổi độ hòa tan nhiệt độ 40 oC/ độ ẩm 75% 76 Bảng 3.45 Hàm lượng thuốc theo thời kỳ lão hóa 76 vii viii DANH SÁCH HÌNH SỐ TÊN HÌNH ẢNH TRANG Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo piroxicam Hình 1.2 Minh họa chế kết hợp-giải kết hợp chủ thể (βCD) khách thể (acid salicylic) 12 Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn tương quan nồng độ dung dịch Px chuẩn độ hấp thu 38 Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn độ tan Px theo gia tăng nồng độ β-CD mơi trường pH 7,4 40 Hình 3.5 Phổ DSC Px nguyên liệu (b), phức đông khô (a), phức phun sấy (c), phức trộn khô, nghiền ướt, ép đùn, đồng bay (d) 40 Hình 3.6 Phổ hồng ngoại Px (a), β-CD (b), phức trộn khô (c) phức nghiền ướt (d) 42 Hình 3.7 Phổ hồng ngoại phức ép đùn (e), đồng bay (f), đông khơ (g) phun sấy (h) 43 Hình 3.8 Độ tan Px nguyên lệu Px phức PBC 44 Hình 3.9 Độ hịa tan Px ngun liệu Px phức 45 Hình 3.10 Đồ thị xác suất Half-Normal Normal độ hòa tan phức PBC 48 Hình 3.11 Đồ thị xác suất Half-Normal Normal hiệu suất tạo phức 48 Hình 3.12 Đồ thị xác suất Half-Normal Normal độ đồng hàm lượng 49 Hình 3.13 Đồ thị xác suất Half-Normal Normal độ hòa tan viên nén PBC 54 Hình 3.14 Biểu đồ Pareto yếu tố tác động đến độ hòa tan viên nén PBC 55 Hình 3.15 Đồ thị xác suất Half-Normal Normal độ đồng khối lượng viên nén 56 viii Bảng 3.44 Sự thay đổi độ hòa tan nhiệt độ 40 oC/ độ ẩm 75% Tháng Độ hòa tan Lô 002 84,27 80,52 83,66 82,24 Lô 001 80,86 83,64 87,23 83,12 Chỉ tiêu Lô 003 82,57 84,82 81,43 81,32 Trên 75% 3.1.2 Ước tính tuổi thọ Tính theo Van’t Hoff điều kiện nhiệt độ: t(90) = - ln(0,90)/k = C* Tuổi thọ thuốc điều kiện bảo quản yêu cầu C = K x C* + C0 Điều kiện nhiệt độ 40 oC/ độ ẩm 75% Bảng 3.45 Hàm lượng thuốc theo thời kỳ lão hóa Thời điểm (Tháng) Lô 001 103,04 101,31 100,19 99,27 99,06 99,23 98,90 Ln (D%) Hàm lượng (D%) Lô 002 103,2 101,28 101,42 99,18 99,65 99,44 98,35 4.625 4.620 4.615 4.610 4.605 4.600 4.595 4.590 4.585 Lô 003 103,5 102,02 100,33 101,69 99,28 99,38 98,42 TB 103,25 101,54 100,65 100,05 99,33 99,35 98,56 y = -0.0056x + 4.6237 R = 0.9567 Tháng Hình 3.31 Đồ thị biểu diễn tương quan Ln(D%) thời gian lưu thuốc 77 Dựa vào đường biểu diễn suy t90% = 22,12 tháng Áp dụng qui tắc gần Van’t Hoff: C = K,C* Suy ra: C = x 22,12 = 44,24 ( tháng) Kết luận: Tuổi thọ viên nén PBC ước tính năm nhiệt độ 30 oC độ ẩm 75% 78 IV THẢO LUẬN 4.1 THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG Phương pháp định lượng Px phức hợp PBC viên nén chứa phức hợp PBC chưa đưa vào chuyên luận dược điển thời điểm Trong số phương pháp định lượng phức PBC mơ tả cơng trình nghiên cứu gần đây, phương pháp đo quang phổ UV lựa chọn phù hợp với điều kiện kiểm nghiệm có Phương pháp đạt độ tuyến tính khoảng 4-28 μg/ mL với phương trình hồi quy y = 0,0474 x Phương trình hồi quy đánh giá tương thích (p < 0,05) với hệ số bo khơng có ý nghĩa (p > 0,05) Với tỉ lệ phục hồi nằm khoảng 98-102% (100,41) độ phân tán liệu CV % < % (0,21), phương pháp đạt độ độ xác Về ý nghĩa thực tiễn, phương pháp định lượng nhanh, hao tốn dung mơi hiệu quả, phù hợp cho việc định lượng phức PBC riêng lẻ định lượng PBC viên nén 4.2 ĐÁNH GIÁ SỰ HÌNH THÀNH PHỨC HỢP Sáu phương pháp điều chế phức hợp PBC lựa chọn tùy thuộc vào điều kiện trang thiết bị có: trộn khơ, nghiền ướt, ép đùn, đồng bay hơi, đơng khơ, phun sấy Nhằm đánh giá hình thành phức hợp, phương pháp lý hoá phân tích pha hồ tan, phân tích nhiệt vi sai phổ hồng ngoại; đánh giá độ tan độ hoà tan trước sau tạo phức hợp tiến hành Phức hợp PBC nghiên cứu nhiều giới thương mại hoá nên khơng có phải bàn tỉ lệ phối hợp Px- β-CD 1: 2,5 Các kết phân tích pha hồ tan, phổ DSC IR lần khẳng định tạo thành phức hợp điều kiện điều chế lựa chọn 78 Kết kiểm nghiệm phức điều chế theo phương pháp cho thấy β-CD có vai trị làm tăng độ tan độ hoà tan Px phức PBC so với Px dạng nguyên liệu Tuy nhiên, phương pháp điều chế có ảnh hưởng cách rõ rệt đến độ hoà tan phức PBC tạo thành, đặc biệt khoảng 5-7 phút đầu Tốc độ hòa tan phức điều chế phương pháp nghiền ướt lớn phức điều chế theo phương pháp trộn giải thích tính thấm ướt tốt tiếp xúc gần Px β-CD Trong đó, độ tan độ hồ tan phức điều chế phương pháp đồng bay hẳn so với phương pháp nghiền ướt có hình thành phần phức hợp dạng tinh thể Với độ hoà tan tương tự với sản phẩm điều chế hai kỹ thuật cao động khô phun sấy, phương pháp nghiền ướt lựa chọn để điều chế nguyên liệu cho phần điều chế viên nén chứa phức hợp PBC đề tài 4.3 NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ PHỨC HỢP PBC BẰNG PHƯƠNG PHÁP NGHIỀN ƯỚT Nghiên cứu quy trình sản xuất phức PBC tiến hành nhằm đánh giá ảnh hưởng biến số trình sản xuất lên tính chất sản phẩm trước tiến hành nâng cấp quy mô sản xuất phức PBC lên pilot Nghiên cứu giúp dự đoán thay đổi tính chất sản phẩm điều kiện sản xuất thay đổi Kết nghiên cứu quy trình sản xuất phức PBC cho thấy biến số lượng dung môi sử dụng điều chế phức, tốc độ trộn phức thời gian trộn phức hồn tồn khơng có ảnh hưởng tính chất phức PBC (độ hòa tan, tỉ lệ tạo phức độ đồng hàm lượng) khoảng giới hạn nghiên cứu Vì vậy, nhận định tiến hành nâng cấp quy mô sản xuất phức PBC lên quy mơ pilot biến số lượng dung mơi sử dụng điều chế phức, tốc độ trộn phức thời gian trộn phức không ảnh hưởng đến tính chất phức PBC tạo thành 79 Từ quy mô 1000 g/ mẻ, phương pháp sản xuất phức PBC nâng cấp lên kg/ mẻ dạng cốm qua rây 0,8 mm để phù hợp với điều kiện sản xuất viên nén PBC Kết so sánh tính chất phức sản xuất quy mơ nhỏ quy mô lớn cho thấy tương tự 4.4 ĐIỀU CHẾ VIÊN PBC Với định kháng viêm, giảm đau, viên PBC dự định thiết kế cho có độ hồ tan tối ưu thời gian ngắn (đây báo cho tác dụng nhanh thuốc sau uống) Đề tài khảo sát đưa vào công thức tá dược Kollidon CL, Glycolys Natri croscarmellose với vai trò tá dược rã Phần mềm Design-Expert v6.06 giúp thiết kế 14 mơ hình thực nghiệm, tá dược khảo sát mức, thành phần khác cố định 14 công thức điều chế điều kiện kiểm nghiệm theo tính chất thiết kế Tính chất sản phẩm bao gồm độ phân tán khối lượng, độ hoà tan thời điểm sau 1, 2, phút (y1, y2, y3, y 4) Thời điểm hoà tan tính phút theo quan điểm cho bắt đầu tiến trình hịa tan xem thông số quan trọng để đánh giá sinh dược học sản phẩm, đặc biệt thuốc có tác dụng kháng viêm, giảm đau [13] Phần mềm INForm v3.3 ước tính thành công giá trị tối ưu lượng Kollidon CL lượng tá dược natri croscarmellose công thức viên PBC Nghiên cứu quy trình sản xuất viên nén PBC tiến hành nhằm đánh giá ảnh hưởng biến số trình sản xuất lên tính chất sản phẩm tối ưu hóa quy trình trước tiến hành nâng cấp quy mơ sản xuất viên nén PBC lên pilot Kết nghiên cứu sàng lọc cho thấy biến số tỉ lệ Mg stearat, tỉ lệ Aerosil, tỉ lệ Starlac kích cỡ rây xát hạt có ảnh hưởng định lên tính chất viên nén PBC độ hịa tan viên PBC phút thứ 3, độ đồng khối lượng, độ cứng trung bình độ phân tán liệu độ cứng Thông qua nghiên cứu tương quan hồi quy, phương trình hồi quy tính chất viên nén PBC xây dựng Các phương trình mơ tả quy luật biến đổi 80 tính chất viên nén PBC theo thay đổi biến số quy trình Kết giúp dự đốn tính chất viên nén PBC Trong phần tối ưu hóa quy trình, phầm mềm Design-Expert ước tính thành cơng giá trị tối ưu tỉ lệ Mg stearat, tỉ lệ Aerosil, tỉ lệ lactose dập thẳng kích cỡ rây xát hạt trình sản xuất viên nén PBC Qua thực nghiệm kiểm chứng chứng minh tính chất viên nén PBC có tính lặp lại kết thực nghiệm nằm khoảng dự đoán phần mềm Design-Expert Từ quy mô 1000 viên/ mẻ, phương pháp sản xuất viên nén PBC nâng cấp lên 30.000 viên/ mẻ Kết so sánh tính chất viên nén PBC sản xuất quy mô nhỏ quy mô lớn cho thấy tương tự phù hợp với dự đoán phần mềm Design-Expert Ngồi q trình dập viên PBC cịn kiểm soát biểu đồ Shewhart kết nằm giới hạn cho phép biểu đồ 4.5 SO SÁNH ĐỘ HÒA TAN VỚI THUỐC ĐỐI CHIẾU Độ hoà tan viên PBC tối ưu so sánh với chế phẩm chứa piroxicam có mặt thị trường Việt Nam, có viên đối chiếu Brexin Viên PBC thể độ hoà tan vượt trội hẳn sản phẩm đối chiếu (Brexin ) sản phẩm lại điều kiện khảo sát nhờ diện phức hợp PBC kết hợp tối ưu tỉ lệ hai loại tá dược rã công thức 4.6 NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NÉN PBC Viên nén PBC theo dõi độ ổn định điều kiện già hóa cấp tốc theo quy định ASEAN tính tốn tuổi thọ theo ngun tắc Van’t Hoff Kết nghiên cứu cho thấy sau tháng bảo quản điều kiện nhiệt độ 40 + oC độ ẩm 75 + 5% ba lô viên đạt tiêu cảm quan, hàm lượng độ hòa tan Tuổi thọ viên nén PBC ước tính theo nguyên tắc Van’t Hoff năm 81 KẾT LUẬN & ĐỀ NGHỊ KẾT LUẬN Đề tài hồn thành nội dung cơng việc đăng ký, cụ thể: - Đã xây dựng thẩm định phương pháp định lượng phức hợp PBC phương pháp đo quang phổ tử ngoại - Đã nghiên cứu khảo sát đánh giá hiệu phương pháp tạo phức khác dựa phép phân tích pha hồ tan, nhiệt vi sai, phổ hồng ngoại, độ tan, độ hồ tan phức mơi trường thử nghiệm - Đã nghiên cứu quy trình sản xuất phức piroxicam-beta-cyclodextrin phương pháp trộn ướt dựa tính chất phức độ hòa tan phút thứ 3, hiệu suất tạo phức độ đồng hàm lượng - Đã ứng dụng phần mềm thông minh thiết kế mơ hình cơng thức viên nén PBC; tối ưu hoá lượng loại tá dược Kollidon CL, Glycolys, Natri Croscarmellose để có cơng thức viên PBC đạt u cầu đề - Đã nghiên cứu quy trình sản xuất viên nén chứa phức PBC thông qua trình sàng lọc biến số quy trình, nghiên cứu tương quan biến số đến tính chất viên nén PBC tối ưu hóa quy trình - Đã nâng cấp thành cơng lên quy mơ pilot quy trình sản xuất phức PBC viên nén PBC - Đã nghiên cứu độ ổn định dự đoán tuổi thọ chế phẩm viên nén PBC 36 tháng 82 - Đã so sánh biểu đồ hồ tan cơng thức tối ưu với viên đối chiếu Brexin hai chế phẩm khác có chứa Px thị trường Việt Nam Viên PBC thể biểu đồ hồ tan vượt trội nhờ có diện phức PBC thành phần tá dược tối ưu công thức - Đã xây dựng thẩm tra tiêu chuẩn sở cho viên nén chứa PBC - Góp phần hướng dẫn, đào tạo luận văn cao học - Công bố 01 báo Tạp chí Dược học 01 báo Hội nghị khoa học Dược Đông Dương (Pharma Indochina) lần thứ VI Ý KIẾN ĐỀ NGHỊ Chuyển giao quy trình sản xuất cho đơn vị nhận triển khai đề tài công ty cổ phần dược phẩm dược liệu (PHARMEDIC) Tiếp tục theo dõi độ ổn định viên nén PBC điều kiện bảo quản thường Tiến hành thử nghiệm tương đương sinh học viên nén PBC với viên đối chiếu Brexin 83 PHỤ LỤC So sánh độ hòa tan phức PBC thông qua giá trị f2 Px Trộn khô Trộn ướt Ép đùn Đồng bay Đông khô Phức Trộn khô Giá trị f2 24,62 Trộn ướt 19,13 Ép đùn 23,09 Đồng bay 35,61 Đông khô 18,62 Phun sấy 19,89 Trộn ướt 49,03 Ép đùn 71,61 Đồng bay 42,08 Đông khô 45,18 Phun sấy 50,00 Ép đùn 57,12 Đồng bay 32,15 Đông khô 75,72 Phun sấy 82,38 Đồng bay 39,66 Đông khô 52,34 Phun sấy 60,22 Đông khô 31,43 Phun sấy 33,73 Phun sấy 76,57 PHỤ LỤC So sánh độ hòa tan viên nén PBC với số viên thị trường có chứa piroxicam thông qua qua giá trị f2 Viên PBC Viên đối chiếu Giá trị f2 P 29,50 R 30,89 Brexin 40,78 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT [1] Dược điển Việt Nam III (2002), trang 227-229 [2] Đỗ Đại Hải (2001) Bài giảng Miễn dịch sinh lý bệnh Viêm ĐH Y Dược Tp Hồ Chí Minh [3] Đặng Văn Giáp (2002), Thiết kế tối ưu hóa công thức qui trình NXB Y Học [4] Lê Quan Nghiệm (2005) Bài giảng Sinh dược học ĐH Y Dược Tp HCM [5] Phạm Hoàng Phiệt (2004), Miễn dịch-sinh lý bệnh, NXB Y học, Thành phố Hồ Chí Minh, tr.176-188 [6] Xavier Duriez (2003), Cyclodextrin cyclodextrin biến tính (bản dịch tiếng Việt), Roquette-Tài liệu hội thảo, Thành phố Hồ Chí Minh TIẾNG ANH [7] 9th ACCSQ-PPWG Meeting, Philippines, 21-24 Feb 2005 Asean guideline on stability study of drug product [8] Arthur H Kibbe (2000), Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3th edition [9] Basan H., Gunden GogUer N., Ertas N., Orbey T M (2001), “Quantitative determination of piroxicam in a new formulation (piroxicam– cyclodextrin) by derivative UV spectrophotometric method and HPLC”, J.Pharm Biomed Anal., 26, pp 171–178 [10] Bertoluzza A., Rossi M., Taddei P., Redenti E., Zanol M and Ventura P (1999), “FT-Raman and FT-IR studies of 1:2.5 piroxicam: β-cyclodextrin inclusion compound”, Journal of Molecular Structure, Vol 480-481, pp 535-539 [11] Beetge E., Plessis J., Muller D G., Goosen C., Rensburg F (2000), “The influence of the physicichemical characteristic and pharmacokinetic properties of selected NSAID’s on their transdermal absorption”, Int J Pharm, 193, 261-264 TLTK [12] Box GEP, Hunter WG and Hunter JS (1978), Statistics for experimenters, An introduction to design, data analysis and model building, John Wiley & Sons, New York [13] British Pharmacopeia 2002 ( Electronic version) [14] Capocchi Andrea (2004), “A process for the preparation of piroxicam : beta-cyclodextrin inclusion compounds”, EP 374 906 A1 [15] Carli F., Chiesi P (1992), “Process for preparing piroxicam/cyclodextrin complexes, the producs obtained and their pharmaceutical compositions”, US patent 5,164,380 [16] Carlson R (1992), “Preludes to a screening experiment”, A tutorial, Chemometrics Intell Lab Syst., 14, 103-114 [17] Cavallaria C., Abertinia B., Gonzalez-Rodrıguez M L., Rodrigueza L (2002), “Improved dissolution behaviour of steam-granulated piroxicam”, Eur J.Pharm Biopharm., 54 , pp 65–73 [18] Challa R., Ahuja A., Ali J., Khar R.K (2005), “Cyclodextrins in drug delivery: an update review”, AAPS PharmSciTech , January 26, 2005 [19] Charumanee S., Okanok S., Sirithunyalug J (2004), “Improvement of the dissolution rate of piroxicam by surface solid dispersion”, CMU Journal, (2), pp 77-84 [20] Debunne A., Vervaet C., Remon J.P (2002), “Development and in vitro evaluation of an enteric-coated multiparticulate drug delivery system for the administration of piroxicam to dogs”, Eur J.Pharm Biopharm., 54 , pp 343–348 [21] Dalmora M.E.A, Dalmora S.L., Oliveira A.G (2001), “Inclusion complex of piroxicam with β-cyclodextrin and incorporation in cationic microemulsion In vitro drug release and in vivo topical anti-inflammatory effect”, Int J.Pharm., 222, pp 45–55 [22] Dalmora M.E.A., Oliveira A.G (1999), “Inclusion complex of piroxicam with β-cyclodextrin and incorporation in hexadecyltrimethylammonium bromide based microemulsion”, Int J Pharm., 184, pp 157–164 [23] Deming SN and Morgan SL (1993), Experimental design: a chemometrical approach, Elsevier, Amsterdam [24] Deroubaix X., Stockis A., Allemm A.M., Lebacq E., Acerbi D., Ventura P (1995), “Oral bioavailability of CHF1194, an inclusion complex of piroxicam and TLTK β-cyclodextrin, in healthy subjects under single dose and steady-state conditions’, Eur.J Clin Pharmacol., 47, pp 531-536 [25] Dodziuk Helena (2006), Cyclodextrins and their complexes, WILEY-VCH Verlag GmbH & Co KGaA, Weinheim, pp.1–30, 200–202, 381–422 [26] Doliwa A., Santoyo S., Ygartua P (2001) “Influence of piroxicam: Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin complexation on the in vitro permeation and skin retention of piroxicam”, Skin Pharm Appl Skin Physiol, 14, pp 97-107 [27] Doornbos DA (1981), “Optimisation in pharmaceutical sciences”, Pharm Weekblad Sci Ed., 3, 549-577 [28] Doornbos DA and Haan de P (1995), Optimization techniques in formulation and processing In: Encyclopedia of pharmaceutical technology volume 11 (Swarbrick J., Boylan J.C eds.), Marcel Dekker, New York [29] Draper NR and Smith H (1980), Applied regression analysis, John Wiley & Sons, New York [30] Freitag Gudrun (2001), “Guidelines on dissolution profile comparison”, Drug Info.J., Vol 35, pp 865–874 [31] Goosen C., Plessis J du, muller D G., Janse L F van Rensburg (1998), “Correlation between physicochemical characteristics, pharmacokinetic properties and transdermal absorption of NSAID’s”, Int J Pharm, 163, pp 203209 [32] Gould PL (1984), “Optimisation methods for the development of dosage forms”, Int J Pharm Tech & Prod Mfr., 5(1), 19-24 [33] Higuchi, T., Connors, A., (1965),” Phase solubility techniques”, Anal Chem Instrum 7, pp 117–212 Adv [34] ISP (2002), Cyclodextrins for pharmaceutical application Technical information [35] Jug M., Becirevic-Lacan M (2004), “Influence of hydroxypropylcyclodextrin complexation on piroxicam release from buccoadhesive tablets”, Eur.J.Pharm Sci., 21 , pp 251–260 [36] Jud M., Becirevic-Lacan M., Kwokal A., Cetina-Cizmek B (2005) “Influence of cyclodextrin complexation on piroxicam gel formulations” Acta Pharm., 55, pp 223-236 TLTK [37] Loftsson T., Brewster M.E., Masson M (2004), “Role of Cyclodextrins in Improving Oral Drug Delivery”, Am J Drug Deliv; (4), : [38] Lofsson T., Masson M (2001), “Cyclodextrins in topical drug formulations: theory and pratice”, Int J Pharm., 225, pp 15-30 [39] Murthy S N., Zhao Y., Sen A., Wen Hui S (2004), “Cyclodextrin enhanced transdermal delivery of piroxicam and carboxyfluorescein by electroporation”, J.Control.Release, 99, pp 393–402 [40] Myers RH (1989), Classical and modern regression with applications, 2nd ed., PWS-KENT, Boston [41] Nalluri Buchi N., Chowdary K.P.R., Murthy K.V.R., Hayman A.R., and Becket G (2003), “Physicochemical Characterization and Dissolution Properties of Nimesulide-Cyclodextrin Binary Systems”, AAPS PharmSciTech; (1) Article (http://www.pharmscitech.org) [42] Mura P , Bettinetti G.P , Manderioli A , Faucci M.T , Bramanti G., Sorrenti M (1998), “Interactions of ketoprofen and ibuprofen with βcyclodextrinsin solution and in the solid state”, Int J Pharm., 166, pp.189–203 [43] Pijak MR., Turcani P., Turcaniova Z., Buran I., Gogolak I., Gazdik F.(2002), “Efficacy and tolerability of piroxicam-beata-cyclodextrin in the outpatient management of chronic back pain”, Bratisl Lek Listy, 103 (12), pp 467-472 [44] Redenti E., Pever T., Zanol M., Ventura P., Gnappi G., Montenero A (1996), “A study on the differentiation between amorphous piroxicam: βcyclodextrin complex and a mixture of the two amorphous components” Int J Pharm., 129, pp 289-294 [45] Rozou S., Voulgari A., Antoniadou-Vyza E (2004), “The effect of pH dependent molecular conformation and dimerization phenomena of piroxicam on the drug:cyclodextrin complex stoichiometry and its chromatographic behaviour: A new specific HPLC method for piroxicam:cyclodextrin formulations”, Eur J.Pharm.Sci., 21, pp 661–669 [46] Rousseeuw PJ and Leroy AM (1987), Robust regression and outlier detection, John Wiley & Sons, New York [47] Santucci L., Fiorucci S., Chiucchiu S., Sicilia A., bufalino L Morelli A (1992), “Placebo controlled comparision of piroxicam-β-cyclodextrin, piroxicam TLTK and indometacin on gastric potential difference and mucosal injuty in humans”, Digest Dis Sci , 37, pp 1825-1832 [48] Schofield T, Bavitz JF, Lei CM, Oppenheimer L and Shiromani PK (1991), “Key variables in dosage form design”, Drug Dev Ind Pharm., 17(7), 959-974 [49] Shimpi S., Chauhan B., Shimpi P (2005), “Cyclodextrins: application in different routes of drug administration”, Acta Pharm , 55, pp 139-156 [50] Stetsko G (1986), “Statistical experimental design and its application to pharmaceutical problems”, Drug Dev Ind Pharm., 12(8&9), 1109-1123 [51] Szejtli J (2004), “Past, present, and future of cyclodextrin research”, Pure Appl Chem., Vol 76 (10), pp 1825-1845 [52] Swarbrick J Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 3rd ed Informa Healthcare, USA, (2007) [53] Sweetman S (Ed) (2005) Martindale: The complete drug reference, London Pharmaceutical Press (Electronic version) [54] The Merck Index (2001) Thirteenth Edition [55] United States Pharmacopeia 28 (USP), U.S Pharmacopeial Convention, Inc Rockville, MD [56] US Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (1997), “Guidance for Industry: Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms” [57] Van Hees T., Piel G., Henry de Hassonville S., Evrard B., Delattre L (2002) “Determination of the free / included piroxicam ratio in cyclodextrin complexes: comparison between UV spectrophotometry and differential scanning calorimetry”, Eur J.Pharm Sci., 15, pp 347–353 [58] Xiliang G., Yu Y., Guoyan Z., Guomei Z., Jianbin C and Shaomin S (2003), “Study on inclusion interaction of piroxicam with β-cyclodextrin derivatives”, Spectrochomica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy, Vol 59 (14), pp 3379-3386 [59] Walters FH, Parker LR, Morgan SL and Deming SN (1991), “Sequential simplex optimization”, CRC Press, Florida [60] Weisberg S (1985), Applied linear regression, John Wiley & Sons, New York TLTK