Nghiên cứu và ứng dụng bêta cyclodextrin làm chất mang thuốc ketoprofen

WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM LỜI CẢM ƠN - Đầu tiên tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến GS TSKH Nguyễn Cơng Hào, người Thầy ln gắn bó với khoa học, trực tiếp giảng dạy hướng dẫn suốt thời gian học tập nghiên cứu thực đề tài Thầy tận tình truyền đạt tri thức khoa học uyên bác, đồng thời động viên an ủi để vượt qua khó khăn trở ngại suốt thời gian làm đề tài Cảm ơn thầy cô Khoa Khoa học Tự nhiên – Trường Đại học Cần Thơ thầy cơng tác Viện Cơng nghệ Hóa học – Viện Khoa học Công nghệ truyền đạt kiến thức quý báu tận tình hướng dẫn tơi suốt khóa đào tạo vừa qua Tơi xin cảm ơn TS Đặng Chí Hiền, ThS Nguyễn Thành Danh cơng tác Phịng Cơng Nghệ Hố Dược – Viện Cơng nghệ Hóa học nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi để tơi hồn thành luận văn Tôi chân thành cảm ơn Ban giám hiệu đồng nghiệp công tác Trường THPT Nguyễn Hữu Cảnh giúp đỡ chia sẻ công việc giúp tơi thời gian tơi tham gia khóa học Cảm ơn anh chị Cao học Hóa 15 – Trường Đại học Cần Thơ bạn bè động viên giúp đỡ tơi q trình học tập làm luận văn Sau cùng, vơ cảm ơn gia đình người thân cổ vũ, động viên tôi, chỗ dựa tinh thần vững cho tơi vượt qua khó khăn để hồn thành tốt khóa học Chân thành cảm ơn! TRẦN THỊ HỒNG NGÂN ii WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN ii MỤC LỤC .iii 1.1 KHÁI QUÁT VỀ β-CYCLODEXTRIN 1.1.1 Cấu trúc β-cyclodextrin 1.1.2 Tính chất β-cyclodextrin 1.1.2.1 Tính chất lý – hóa β-cyclodextrin .4 1.1.2.2 Độc tính β-cyclodextrin 1.1.2.3 Tính tạo phức 1.1.3 Ứng dụng β-cyclodextrin 1.1.3.1 Trong công nghiệp dược phẩm .7 1.1.3.2 Dẫn truyền thuốc thông qua màng sinh học 1.1.3.3 Thực phẩm hương liệu19,23,35 1.1.3.4 Mỹ phẩm, vệ sinh cá nhân đồ dùng vệ sinh19 1.2 KHÁI QUÁT CHUNG VỀ PHỨC CHẤT THÀNH PHẦN LỒNG NHAU 1.2.1 Định nghĩa phức chất thành phần lồng 1.2.2 Phân loại phức chất thành phần lồng 10 1.2.2.1 Phức chất thành phần lồng đa phân tử84 10 1.2.2.2 Phức chất thành phần lồng đơn phân tử84 10 1.2.2.3 Sản phẩm phản ứng blue-iodine84 10 1.2.2.4 Phức chất thành phần lồng đại phân tử84 11 1.2.3 Các tính chất phức chất thành phần lồng .11 1.2.4 Các phương pháp điều chế phức chất thành phần lồng 11 1.2.4.1 Đồng kết tủa 11 1.2.4.2 Sự tạo phức huyền phù đặc 12 iii WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM 1.2.4.3 Sự tạo phức dạng bột nhão19,77 12 1.2.4.4 Trộn ẩm làm nóng .12 1.2.4.5 Sự ép trồi19 12 1.2.4.6 Trộn khô19,77 .13 1.2.4.7 Phương pháp chiếu xạ lị vi sóng 13 1.3 KHÁI QUÁT CHUNG VỀ HẠT NANO 13 1.3.1 Khái niệm .13 1.3.2 Phân loại hạt nano 14 1.3.2.1 Phân loại theo chiều hệ thống nano 14 1.3.2.2 Phân loại theo hình thái học 15 1.3.3 Tính chất hạt nano 16 1.3.4 Các phương pháp chế tạo hạt nano .17 1.3.4.1 Phân tán polymer hình thành trước .17 1.3.4.2 Phương pháp trùng hợp 18 1.3.4.3 Phương pháp giọt tụ gel hóa ion 18 1.3.4.4 Sản xuất hạt nano cách sử dụng kỹ thuật chất lỏng siêu tới hạn 18 1.3.5 Ứng dụng hạt nano 19 1.4 TỔNG QUAN VỀ CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ PHỨC VÀ NANO TỪ β-CYCLODEXTRIN 19 1.4.1 Phương pháp điều chế phức từ β-cyclodextrin 19 1.4.2 Phương pháp điều chế nano từ β-cyclodextrin 21 1.5 TỔNG QUAN VỀ CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ NANO TỪ ALGINATE23 2.1 THIẾT BỊ, DỤNG CỤ 24 2.1.1 Thiết bị 24 2.1.2 Dụng cụ 25 2.2 NGUYÊN LIỆU VÀ HÓA CHẤT 25 iv WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM 2.2.1 Nguyên liệu hóa chất 25 2.2.2 Giới thiệu sơ lược đặc điểm tính chất số nguyên liệu 26 2.2.2.1 Alginate1,9 .26 2.2.2.2 Ketoprofen1,88,93 27 2.3 GIỚI THIỆU SƠ LƯỢC VỀ CÁC THIẾT BỊ SỬ DỤNG 28 2.3.1 Kính hiển vi điện tử quét91 28 2.3.2 Kính hiển vi điện tử truyền qua1 29 2.3.3 Máy đông khô 29 2.4 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29 2.4.1 Tổng hợp phức β-cyclodextrin/ketoprofen 29 2.4.1.1 Tổng hợp phức β-cyclodextrin/ketoprofen phương pháp khuấy từ 29 2.4.1.2 Tổng hợp phức β-cyclodextrin/ketoprofen phương pháp vi sóng.30 2.4.2 Tổng hợp nano .30 2.4.2.1 Tổng hợp nano β-cyclodextrin–alginate .30 2.4.2.2 Tổng hợp nano β-cyclodextrin–alginate–ketoprofen 30 2.4.3 Các phương pháp phân tích sản phẩm 30 3.1 PHỨC β-CYCLODEXTRIN/KETOPROFEN 32 3.1.1 Phương pháp khuấy từ 32 3.1.1.1 Khảo sát tỷ lệ ketoprofen β-cyclodextrin 32 3.1.1.2 Khảo sát thời gian phản ứng 34 3.1.1.3 Khảo sát nhiệt độ phản ứng 36 3.1.2 Phương pháp vi sóng 39 3.1.2.1 Khảo sát công suất 39 3.1.2.2 Khảo sát thời gian phản ứng 41 v WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM 3.2 NANO β-CYCLODEXTRIN–ALGINATE 43 3.3 NANO β-CYCLODEXTRIN–ALGINATE–KETOPROFEN 46 3.3.1 Khảo sát tỷ lệ β-cyclodextrin:alginate 46 3.3.2 Khảo sát hàm lượng ketoprofen 49 3.4 ĐẶC ĐIỂM CẤU TRÚC VÀ HÌNH DẠNG CỦA PHỨC β-CYCLODEXTRIN/KETOPROFEN 51 3.5 ĐẶC ĐIỂM CẤU TRÚC VÀ HÌNH DẠNG CỦA NANO 51 3.5.1 Chuẩn bị mẫu đo SEM đo TEM .51 3.5.2 Đặc điểm cấu trúc hình dạng nano β-cyclodextrin–alginate 52 3.5.3 Đặc điểm cấu trúc hình dạng nano β-cyclodextrin–alginate–ketoprofen 52 3.6 CÁC PHỔ IR 53 3.6.1 Phổ IR β-cyclodextrin, phức β-cyclodextrin/ketoprofen, ketoprofen 53 3.6.2 Phổ IR alginate, β-cyclodextrin, nano β-cyclodextrin–alginate, nano βcyclodextrin–alginate–ketoprofen, ketoprofen 54 3.7 ĐỊNH TÍNH KETOPROFEN 55 3.7.1 Định tính ketoprofen mẫu phức β-cyclodextrin/ketoprofen 55 3.7.2 Định tính ketoprofen mẫu nano β-cyclodextrin–alginate–ketoprofen 56 3.8 XÁC ĐỊNH NHIỆT CHUYỂN PHA .57 3.8.1 Phân tích nhiệt quét vi sai phức β-cyclodextrin/ketoprofen .57 3.8.1.1 Phương pháp nghiên cứu .57 3.8.1.2 Kết đo nhiệt quét vi sai 57 3.8.2 Phân tích nhiệt quét vi sai nano β-cyclodextrin–alginate–ketoprofen .58 3.8.2.1 Phương pháp nghiên cứu .58 3.8.2.2 Kết đo nhiệt quét vi sai 58 3.9 ĐỊNH LƯỢNG KETOPROFEN 59 vi WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM 3.10 KHẢ NĂNG PHĨNG THÍCH THUỐC45 64 4.1 QUY TRÌNH THỰC NGHIỆM .66 4.2 BỐ TRÍ THÍ NGHIỆM 67 4.2.1 Tổng hợp phức β-cyclodextrin/ketoprofen 67 4.2.1.1 Phương pháp khuấy từ 67 4.2.1.2 Phương pháp vi sóng .67 4.2.2 Tổng hợp nano .68 4.2.2.1 Nano β-cyclodextrin–alginate .68 4.2.2.2 Nano β-cyclodextrin–alginate–ketoprofen 68 4.3 CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP 69 4.3.1 Tổng hợp phức β-cyclodextrin/ketoprofen phương pháp khuấy từ 69 4.3.2 Tổng hợp phức β-cyclodextrin/ketoprofen phương pháp vi sóng .72 4.3.3 Tổng hợp nano β-cyclodextrin–alginate 74 4.3.4 Tổng hợp nano β-cyclodextrin–alginate–ketoprofen 77 KẾT LUẬN 83 KIẾN NGHỊ 85 TÀI LIỆU THAM KHẢO 86 BÀI BÁO, CƠNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN VĂN PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ TỪ VIẾT TẮT CaCl2 Calcium chloride CH3OH Methanol DSC Differential Scanning Calorimetry HPLC High Performance Liquid Chromatography vii WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM IR Infrared spectroscopy µm Micromet nm Nanomet RESS Rapid expansion of critical solution SAS Supercritical anti-solvent SC CO2 Supercritical carbon dioxide SEM Scanning Electron Microscope TB Trung bình TEM Transmission Electron Microscopy TLC Thin Layer Chromatography TPP Sodium tripolyphosphat viii WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Các tính chất β-cyclodextrin19,84 16 Bảng Danh mục nguyên liệu hóa chất sử dụng .25 Bảng Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ ketoprofen:β-cyclodextrin đến hiệu suất tạo phức β-cyclodextrin/ketoprofen 32 Bảng Khảo sát ảnh hưởng thời gian phản ứng đến hiệu suất tạo phức β-cyclodextrin/ketoprofen 34 Bảng Khảo sát ảnh hưởng nhiệt độ phản ứng đến hiệu suất tạo phức β-cyclodextrin/ketoprofen 36 Bảng Khảo sát ảnh hưởng công suất đến hiệu suất tạo phức β-cyclodextrin/ketoprofen 39 Bảng Khảo sát ảnh hưởng thời gian phản ứng đến hiệu suất tạo phức β-cyclodextrin/ketoprofen 41 Bảng Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ β-cyclodextrin:alginate đến hiệu suất tổng hợp nano β-cyclodextrin–alginate .43 Bảng Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ β-cyclodextrin:alginate đến hiệu suất tổng hợp nano β-cyclodextrin–alginate–ketoprofen 46 Bảng 10 Khảo sát ảnh hưởng hàm lượng ketoprofen đến hiệu suất tổng hợp nano β-cyclodextrin–alginate–ketoprofen 49 Bảng 11 Kết chạy HPLC dung dịch ketoprofen chuẩn 60 Bảng 12 Kết chạy HPLC dung dịch mẫu 62 Bảng 13 Kết đo độ phóng thích ketoprofen theo thời gian 65 ix WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ Quy trình tổng hợp phức β-cyclodextrin/ketoprofen phương pháp khuấy từ .70 Sơ đồ Quy trình tổng hợp phức phương pháp vi sóng .72 Sơ đồ Quy trình tổng hợp nano β-cyclodextrin–alginate 75 Sơ đồ Quy trình tổng hợp nano β-cyclodextrin–alginate–ketoprofen 77 x WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM DANH MỤC CÁC HÌNH xi WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC - 2010 (86) http://en.wikipedia.org/wiki/Dendrimer (87) http://en.wikipedia.org/wiki/Inclusion_compound (88) http://en.wikipedia.org/wiki/Ketoprofen (89) http://en.wikipedia.org/wiki/Nanoparticle (90) http://en.wikipedia.org/wiki/Quantum_dot (91) http://en.wikipedia.org/wiki/Scanning_electron_microscope (92) http://www.pharmainfo.net/reviews/nanoparticles-and-its-applications-fieldpharmacy (93) http://www.thuocbietduoc.com.vn/thuoc/thuoc-goc509.aspx BÀI BÁO, CƠNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN VĂN - -  TRẦN THỊ HỒNG NGÂN 91 WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC - 2010  TRẦN THỊ HỒNG NGÂN WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM 92 WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM PHỤ LỤC D:\KETQUA09\P15\041009\QUYEN.4 ALGINAT QUYEN 2009/04/14 Page 1/1 Phụ lục Phổ IR alginate WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM D:\KETQUA10\P15\070210\NGAN.2 beta-CD 2010/07/02 Page 1/1 Phụ lục Phổ IR β-cyclodextrin WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM D:\KETQUA10\P15\041910\NGAN.0 KT110 SOLID 2010/04/19 Page 1/1 Phụ lục Phổ IR phức β-cyclodextrin/ketoprofen (khuấy từ) WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM D:\KETQUA10\P15\051910\NGAN.0 VS16 (300W) SOLID 2010/05/19 Page 1/1 Phụ lục Phổ IR phức β-cyclodextrin/ketoprofen (vi sóng) WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM D:\KETQUA10\P15\071410\NGAN.1 BA 2010/07/14 Page 1/1 Phụ lục Phổ IR nano β-cyclodextrin–alginate WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM D:\KETQUA10\P15\071410\NGAN.3 KETO20 2010/07/14 Page 1/1 Phụ lục Phổ IR nano β-cyclodextrin–alginate–ketoprofen WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM D:\KETQUA09\P15\042009\QUYEN.0 KETOPROFEN QUYEN 2009/04/20 Page 1/1 Phụ lục Phổ IR ketoprofen WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM D:\KETQUA10\P15\070210\NGAN.2 beta-CD D:\KETQUA10\P15\051910\NGAN.0 VS16 (300W) D:\KETQUA09\P15\042009\QUYEN.0 KETOPROFEN 2010/07/02 SOLID 2010/05/19 QUYEN 2009/04/20 Page 1/1 Phụ lục Phổ IR β-cyclodextrin, phức β-cyclodextrin/ketoprofen, ketoprofen WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM D:\KETQUA09\P15\041009\QUYEN.4 D:\KETQUA10\P15\070210\NGAN.2 D:\KETQUA10\P15\071410\NGAN.3 D:\KETQUA09\P15\042009\QUYEN.0 ALGINAT QUYEN beta-CD KETO20 KETOPROFEN QUYEN 2009/04/14 2010/07/02 2010/07/14 2009/04/20 Page 1/1 Phụ lục Phổ IR alginate, β-cyclodextrin, nano β-cyclodextrin–alginate–ketoprofen, ketoprofen WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON