nồng độ nt probnp huyết tương trên bệnh nhân suy thận mạn

BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH BÁO CÁO TỔNG KẾT ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CẤP TRƯỜNG NỒNG ĐỘ NT-PROBNP HUYẾT TƯƠNG TRÊN BỆNH NHÂN SUY THẬN MẠN Mã số: Chủ nhiệm đề tài: PGS TS BS Lê Xuân Trường Tp Hồ Chí Minh, Tháng 3/ Năm 2018 BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH BÁO CÁO TỔNG KẾT ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CẤP TRƯỜNG NỒNG ĐỘ NT-PROBNP HUYẾT TƯƠNG TRÊN BỆNH NHÂN SUY THẬN MẠN Mã số: Chủ nhiệm đề tài (ký, họ tên) Tp Hồ Chí Minh, Tháng 3/ Năm 2018 DANH SÁCH THÀNH VIÊN THAM GIA NGHIÊN CỨU Chức danh Họ tên, học hàm học vị trình thực nhiệm vụ Đơn vị công tác PGS TS Lê Xuân Trường Chủ nhiệm đề tài Đại học Y Dược TP HCM TS BS Bùi Thị Hồng Châu Thành viên Đại học Y Dược TP HCM ThS Đỗ Minh Trí Thành viên BV Nhân dân Gia Định MỤC LỤC CHƯƠNG 1: ĐẶT VẤN ĐỀ VÀ TỔNG QUAN Y VĂN .1 1.1 Đặt vấn đề 1.2 Tổng quan 1.2.1 NT - proBNP suy thận mạn .2 1.2.2 Định lượng nồng độ NT - proBNP huyết tương 12 1.2.3 Nghiên cứu NT - proBNP bệnh nhân suy thận mạn 14 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1 Đối tượng nghiên cứu 16 2.2 Phương pháp nghiên cứu 16 2.2.1 2.2.2 2.2.3 2.2.4 2.2.5 Thiết kế nghiên cứu 16 Phương pháp chọn mẫu: 16 Cỡ mẫu nghiên cứu 16 Cách tiến hành 17 Xử lý kết 20 2.3 Đạo đức nghiên cứu 21 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ BÀN LUẬN .22 3.1 Kết 22 3.1.1 Đặc tính mẫu 22 3.1.2 Nồng độ NT - proBNP huyết tương với số yếu tố lâm sàng cận lâm sàng 23 3.1.3 NT - proBNP chẩn đoán suy tim bệnh nhân suy thận mạn 26 3.2 BÀN LUẬN 27 3.2.1 3.2.2 sàng 3.2.3 Nồng độ NT – proBNP đặc tính mẫu 27 Mối tương quan NT - proBNP với số yếu tố lâm sàng cận lâm 28 NT - proBNP chẩn đoán suy tim bệnh nhân suy thận mạn 29 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN KIẾN NGHỊ 31 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG – HÌNH - BIỂU ĐỒ Bảng Các yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ NT – proBNP 13 Bảng Nghiên cứu nước NT - proBNP BN STM 14 Bảng Tiêu chuẩn phân giai đoạn bệnh thận mạn tính 17 Bảng Phân loại THA theo ESH/ESC 2013 18 Bảng Phân độ thiếu máu dựa theo nồng độ hemoglobin theo tiêu chuẩn WHO 18 Bảng Tiêu chuẩn đánh giá chức tống máu thất trái qua EF siêu âm tim theo Hội Tim Mạch Việt Nam 2011 19 Bảng Đặc tính chung dân số nghiên cứu 22 Bảng Nồng độ NT - proBNP huyết tương với số yếu tố lâm sàng 23 Bảng Mối tương quan nồng độ NT - proBNP huyết tương với số yếu tố lâm sàng 23 Bảng 10 Mối tương quan NT - proBNP với số yếu tố cận lâm sàng 24 Hình Cấu trúc NT - proBNP Hình Sơ đồ chẩn đoán bệnh nhân suy tim với BNP NT – proBNP .7 Biểu đồ Mối tương quan nồng độ NT - proBNP (pg/ml) với phân suất tống máu EF (%) 25 Biểu đồ Mối tương quan nồng độ NT - proBNP (pg/ml) với nồng độ creatinin (µmol/L) 26 Biểu đồ Mối tương quan nồng độ NT - proBNP (pg/ml) với mức lọc cầu thận 26 Biểu đồ Đường cong ROC chẩn đoán suy tim bệnh nhân suy thận mạn 27 THÔNG TIN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CẤP TRƯỜNG Thông tin chung - Tên đề tài: Nồng độ NT-ProBNP huyết tương bệnh nhân suy thận mạn - Mã số: - Chủ nhiệm đề tài: PGS TS BS Lê Xuân Trường Điện thoại: 01269872057 Email: lxtruong1957@gmail.com - Đơn vị quản lý chun mơn: mơn Hóa Sinh, Khoa Y, Đại học Y Dược TP.HCM - Thời gian thực hiện: từ tháng 10/2016 đến tháng 3/2018 Mục tiêu Khảo sát nồng độ NT - proBNP huyết tương bệnh nhân suy thận mạn Nội dung Bệnh thận mạn vấn đề sức khỏe toàn giới, với tỉ lệ mắc tần suất gia tăng, tiên lượng xấu chi phí điều trị cao Khoảng 30 - 45% bệnh nhân bị suy thận mạn giai đoạn cuối bị biến chứng tim mạch tiến triển rối loạn chức tâm thu, tâm trương, rối loạn nhịp tim, bệnh động mạch vành, bệnh van tim … cuối suy tim N-Terminal Pro-B type Natriuretic Peptide (NT-ProBNP) marker dùng nhiều để dự báo nguy suy tim cho bệnh nhân nhiều nhóm đối tượng bệnh lý khác Trên giới có nhiều nghiên cứu NT-proBNP chẩn đoán bệnh tim mạch, nhiên số lượng nghiên cứu bệnh nhân suy thận mạn cịn hạn chế, suy thận mạn coi nhóm có nguy tim mạch cao Để hiểu rõ NT-proBNP suy thận mạn, thực nghiên cứu Kết đạt (khoa học, đào tạo, kinh tế-xã hội, ứng dụng, ): - Về đào tạo: 01 BS CKI chun ngành Hóa Sinh - Cơng bố tạp chí nước: Tạp chí Y học TP.HCM, xuất năm 2018 Hiệu kinh tế - xã hội đề tài mang lại - Kết nghiên cứu chuyển giao: Bệnh viện Nhân dân Gia Định Ứng dụng theo dõi điều trị bệnh nhân suy thận mạn - Suy thận mạn coi nhóm có nguy tim mạch cao, khảo sát nồng độ NTProBNP giúp bác sĩ điều trị tiên lượng biến chứng tim mạch có bệnh nhân suy thận mạn, góp phần giảm thiểu gánh nặng bệnh tật cho bệnh nhân CHƯƠNG 1: ĐẶT VẤN ĐỀ VÀ TỔNG QUAN Y VĂN 1.1 ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện bệnh thận mạn vấn đề sức khỏe cộng đồng quan trọng toàn giới [13] với tỷ lệ mắc tần suất gia tăng, tiên lượng xấu chi phí điều trị cao Ước tính năm 2010, số bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối phải lọc thận tồn giới hai triệu người, chi phí điều trị cho bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối khoảng nghìn tỉ la Mỹ [28] Ở Việt Nam, tần suất mắc năm 2010 vào khoảng 930 người triệu dân ước tính số tăng gấp đôi vào năm 2020 [9] Năm 1998, Tổ chức y tế quốc gia thận học Hoa Kỳ (National Kidney Foundation – NKF) nhấn mạnh nguy cao bệnh tim mạch bệnh nhân suy thận mạn tỷ lệ tử vong bệnh tim mạch cao 10 – 30 lần bệnh nhân lọc thận so với dân số chung NKF khuyến cáo bệnh nhân suy thận mạn nên xem nhóm nguy cao cho biến cố tim mạch can thiệp có hiệu dân số chung nên ứng dụng cho bệnh nhân bị suy thận mạn [15][37] Khoảng 30 - 45% bệnh nhân bị suy thận mạn giai đoạn cuối bị biến chứng tim mạch tiến triển rối loạn chức tâm thu, tâm trương, rối loạn nhịp tim, bệnh động mạch vành, bệnh van tim cuối suy tim [1][8] N-Terminal Pro - B type Natriuretic Peptide (NT - proBNP) dấu dùng nhiều để dự báo nguy suy tim cho bệnh nhân nhiều nhóm đối tượng bệnh lý khác NT - proBNP tiết có tăng áp lực lên thành tim Trong bệnh nhân suy thận mạn việc tải thể tích với kích hoạt hệ thống renin angiotensin - aldosterone yếu tố quan trọng gây tăng tiết BNP [31] Trên giới, NT - proBNP nhiều nghiên cứu khảo sát chẩn đoán bệnh tim mạch, nhiên nghiên cứu bệnh nhân suy thận mạn hạn chế, suy thận mạn coi nhóm có nguy tim mạch cao Để hiểu rõ NT proBNP suy thận mạn, thực nghiên cứu với mục tiêu “Khảo sát nồng độ NT - proBNP huyết tương với số số lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân suy thận mạn” Mục tiêu nghiên cứu Khảo sát nồng độ NT - proBNP huyết tương bệnh nhân suy thận mạn 1.2 TỔNG QUAN 1.2.1 NT - proBNP suy thận mạn Peptide thải niệu typ-B gọi peptide thải niệu não (BNP: Brain natriuretic peptide), phát năm 1988 sau phân lập từ não heo Tuy nhiên, BNP phát sớm có nguồn gốc từ tim, đại diện cho hormone tim, nguồn gốc tổng hợp tiết BNP thất Phân tử BNP người mã hóa gen chép đơn vị trí nhiễm sắc thể số bao gồm exon intron Tiền hormone BNP (proBNP) bao gồm 108 acid amin Khi phân tử proBNP tiết vào tuần hồn, phân tách đoạn C tận thành BNP hoạt hóa với 32 acid amin NT - proBNP khơng hoạt hóa gồm 76 acid amin Peptide thải natri niệu giữ vai trị cải thiện cân thể tích nội mơ, thẩm thấu điều hịa áp lực hệ thống tuần hoàn Gần đây, chứng khoa học chứng minh peptide thải natri niệu hệ tim mạch đóng vai trị nội tiết tự động bán tự động việc kiểm soát cấu trúc chức tim Peptide thải natri niệu hệ tim mạch bao gồm loại: type A (ANP), type B (BNP), type C (CNP), type D (DNP), type V (VNP) urodilatin thận Ngồi ra, có loại thụ thể peptide thải natri niệu gồm: thụ thể A B giữ vai trò tác động sinh học thụ thể C có vai trị thải peptide ức chế tăng sinh tế bào Các thành phần peptide thải natri niệu hệ tim mạch bao gồm ANP, BNP DNP tiết từ tim tế bào khác tế bào tim Riêng peptide thải natri niệu type C (CNP) tiết từ tế bào nội mơ đóng vai trị nội-ngoại tiết não hệ mạch máu Mặc dù vậy, loại peptide thải natri niệu có tác dụng giãn mạch, lợi niệu thải natri niệu [31][47] Cấu trúc tác dụng sinh học NT - proBNP BNP sản phẩm tiền hormone gọi pre-proBNP gồm 108 acid amin Peptide nhanh chóng tách bỏ 26 acid amin để tạo thành tiền chất BNP với 108 acid amin proBNP1-108 Sau đó, proBNP1-108 chia tách men thủy phân protein gồm furin corin thành phần: đoạn cuối gồm 76 acid amin (NT - proBNP1-76) khơng có hoạt tính sinh học phân tử 32 acid amin (BNP1-32) có hoạt tính sinh học, đặc trưng cấu trúc vịng 17 acid amin liên kết cầu nối disulfid cysteine [27][31] Hình Cấu trúc NT - proBNP [27] Phân tử BNP1-32 phân tách thành BNP3-32 dipeptidyl peptidase-IV BNP7-32 peptidase meprin A Các peptide có hoạt tính sinh học [38] Tác dụng sinh học gián tiếp BNP hệ thống tuần hoàn qua tương tác với thụ thể peptide thải natri type A (NPR-A) tạo sản phẩm GMP vòng nội bào Tác dụng sinh học BNP thải natri niệu, lợi niệu, giãn mạch ngoại biên, ức chế hệ thống reninangiotensin-aldosteron thần kinh giao cảm Ngoài ra, nồng độ BNP ức chế co tế bào thất, tiến trình tái định dạng viêm tế bào tim, trơn Phân tử BNP đào thải khỏi huyết tương gắn với thụ thể peptide thải natri type C (NPR-C) thông qua trình thủy phân thành phân tử protein endopeptidase trung tính Ngược lại, phân tử NT - proBNP đào thải chủ yếu qua thận Thời gian bán hủy phân tử BNP 20 phút NT - proBNP 120 phút Vì vậy, 24 quan tuyến tính thuận mức độ chặt chẽ nồng độ NT - proBNP với huyết áp tâm trương với r = 0,682; p < 0,001 Bảng 10 Mối tương quan NT - proBNP với số yếu tố cận lâm sàng Yếu tố cận lâm sàng Hệ số tương quan p Hemoglobin - 0,202 0,045 Albumin huyết tương - 0,146 0,149 Protein huyết tương - 0,321 0,001 Creatinin huyết tương 0,723 < 0,001 Mức lọc cầu thận - 0,595 < 0,001 EF - 0,879 < 0,001 Không có mối tương quan tuyến tính nồng độ NT - proBNP với nồng độ hemoglobin BN với r = - 0,202; p = 0,045 Khơng có mối tương quan tuyến tính nồng độ NT - proBNP với Albumin huyết với r = - 0,146; p = 0,149 Có mối tương quan tuyến tính nghịch mức độ vừa nồng độ NT - proBNP với nồng độ protein huyết với r = - 0,321; p = 0,001 Có mối tương quan tuyến tính nghịch với mức độ chặt chẽ nồng độ NT - proBNP với mức lọc cầu thận với r = - 0,595; p < 0,001 Có mối tương quan tuyến tính thuận mức độ chặt chẽ nồng độ NT - proBNP với nồng độ creatinin huyết (r = 0,723; p < 0,001) Có mối tương quan tuyến tính nghịch mức độ chặt chẽ nồng độ NT - proBNP với phân suất tống máu EF siêu âm với r = - 0,879; p < 0,001 (Bảng 10) 25 Biểu đồ Mối tương quan nồng độ NT - proBNP (pg/ml) với phân suất tống máu EF (%) 26 Biểu đồ Mối tương quan nồng độ NT - proBNP (pg/ml) với nồng độ creatinin (µmol/L) Biểu đồ Mối tương quan nồng độ NT - proBNP (pg/ml) với mức lọc cầu thận 0.50 0.25 0.00 Sensitivity 0.75 1.00 3.1.3 NT - proBNP chẩn đoán suy tim bệnh nhân suy thận mạn 0.00 0.25 Area under ROC curve = 0.9896 0.50 - Specificity 0.75 1.00 27 Biểu đồ Đường cong ROC chẩn đoán suy tim bệnh nhân suy thận mạn Điểm cắt nồng độ NT - proBNP có giá trị chẩn đoán suy tim tốt bệnh nhân suy thận mạn có mức lọc cầu thận < 30 ml/phút/1,73 m2 7878 (pg/ml) với độ nhạy 95,38 %, độ đặc hiệu 94,12 %, giá trị tiên đoán dương 96,88 %, giá trị tiên đoán âm 91,83 %, diện tích đường cong (AUC) 0,9896, p < 0,001 (Biểu đồ 1) 3.2 BÀN LUẬN 3.2.1 Nồng độ NT – proBNP đặc tính mẫu Bệnh nhân suy thận mạn nghiên cứu có tuổi trung bình phù hợp với số nghiên cứu nước [2][6] tương đối thấp nghiên cứu nước Katharina-Susanne S cộng 56 tuổi, hay Lena Jafri cộng 58 ± 15 tuổi [20][22] Nguyên nhân gây suy thận mạn chủ yếu đái tháo đường tăng huyết áp - hai bệnh phổ biến người cao tuổi Việt Nam ngồi hai ngun nhân suy thận mạn cịn bệnh cầu thận gây Nữ thường phát có tỷ lệ suy thận mạn nhiều nam khác biệt đến chưa có chứng rõ ràng [2][6] Nồng độ NT - proBNP trung bình nhóm nghiên cứu chúng tơi 16198,4 ± 12527,1 pg/ml với giá trị cao 35000 pg/ml thấp 69 pg/ml, tăng cao bệnh nhân suy thận mạn tương tự với nghiên cứu nước [11][19][27] Đối với bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn IV, V có nhiều lý nồng độ NT - proBNP tăng cao áp lực lên thành tâm thất bệnh nhân suy thận mạn luôn cao nguyên nhân tăng huyết áp, ứ nước muối dịch ngoại bào, mức lọc cầu thận giảm Đây yếu tố gây tăng tiết BNP [17][41] NT - proBNP tăng cao máu khơng đào thải qua nước tiểu, tốc độ giáng hóa NT - proBNP giảm hội chứng ure máu cao Ở bảng 8, nồng độ NT – proBNP có gia tăng theo nhóm tuổi khơng tìm thấy có ý nghĩa thống kê, tương tự nghiên cứu khác [11][17] đặc trưng suy thận mạn giai đoạn IV, V [10][50] Tần suất suy tim (theo tiêu chuẩn Hội tim mạch Việt Nam) 65,7%, cao so với quần thể dân số chung khoảng – 20% có khác biệt nồng độ NT - proBNP huyết tương bệnh nhân suy tim không suy tim Các nghiên cứu cho thấy định 28 lượng BNP, NT - proBNP hữu ích, phù hợp với thực thực tiễn lâm sàng để chẩn đoán đánh giá mức độ suy tim [22][40][47] Một số ghiên cứu gần vai trò NT proBNP việc dự đoán nguy tim mạch nguy tử vong bệnh lý tim mạch nhóm dân số nói chung nhóm bệnh nhân suy thận mạn nói riêng bệnh nhân giá trị NT-pro-BNP 12200 pg/ml có nguy gấp lần tử vong cao so với bệnh nhân giá trị điểm cắt [40][41][50] Trong nghiên cứu này, đa số bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn IV, V có phân suất tống máu mức bình thường (> 50 %), có gia tăng nồng độ NT – proBNP theo % phân suất tống máu EF Bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn này, hệ tim mạch bị ảnh hưởng nghiêm trọng, suy thất trái, giảm co bóp, giảm chức tâm thu yếu tố khác thiếu máu, gây suy tim tăng cung lượng, tăng khả co hồi thất trái giai đoạn bù Do ảnh hưởng nhiều yếu tố vừa gây tăng cung lượng, vừa gây giảm cung lượng chức tâm thu thất trái giới hạn bình thường [8][10][17] Phần lớn bệnh nhân nghiên cứu có tăng huyết áp Nguyên nhân giải thích chủ yếu ứ trệ muối nước Nếu lọc đầy đủ, trì trọng lượng khơ việc kiểm sốt huyết áp tốt mà dùng thuốc hạ áp [37] Ngược lại huyết áp khơng kiểm sốt tốt nguyên nhân phì đại thất trái, suy tim bệnh nhân suy thận mạn [3][37] 3.2.2 Mối tương quan NT - proBNP với số yếu tố lâm sàng cận lâm sàng Nghiên cứu Tạ Mạnh Cường cộng (2010): nồng độ NT - proBNP trung bình bệnh nhân từ 60 tuổi trở lên cao so với bệnh nhân 60 tuổi (566,67 ± 618,5 so với 480,5 ± 753,2 pmol/L) khác khơng có ý nghĩa thống kê [10] Trong nghiên cứu chúng tôi, có thay đổi nồng độ NT - proBNP theo tuổi khơng tìm thấy kết mối tương quan tuyến tính Ở bảng 3, kết cho thấy có tương quan chặt chẽ nồng độ NT - proBNP huyết tương với huyết áp tâm thu (r = 0,799) hụyết áp tâm trương (r = 0,682) Nghiên cứu DeFhilippi C (2008) chứng minh bệnh nhân tăng huyết áp có phì đại thất trái, NT - proBNP đánh giá 29 chất điểm có khả tiên đốn biến cố tim mạch (tử vong tim mạch, đột quỵ nhồi máu tim) thời gian theo dõi 5,5 năm [10][17] Khi phân tích liên quan nồng độ NT - proBNP huyết tương yếu tố cận lâm sàng, chúng tơi nhận thấy có tương quan nghịch, mức độ vừa nồng độ NT proBNP protein huyết tương ghi nhận qua nghiên cứu Helal I với cộng [19] Mối tương quan thuận mức độ chặt nồng độ NT - proBNP với nồng độ creatinin huyết chứng tỏ NT - proBNP huyết tương tăng creatinin máu tăng ngược lại Đồng thời chúng tơi tìm thấy mối tương quan nghịch mức độ chặt chẽ nồng độ NT - proBNP với mức lọc cầu thận Lena Jafri cộng nghiên cứu “B-type natriuretic peptide vernus amino terminal pro B- type natriuretic peptide selecting the optimal heart failure marker in patient with impaired kidney function” hoàn thành năm 2013 tương quan đáng kể mức lọc cầu thận ước tính nồng độ NT - proBNP huyết tương [20] Mối tương quan nghịch mức độ chặt nồng độ NT - proBNP với phân suất tống máu EF xem phù hợp với kết khác biệt nồng độ NT - proBNP nhóm suy tim khơng suy tim, nhóm có phân suất tống máu (EF) khác Kết tương tự nghiên cứu Tạ Mạnh Cường [10] 106 bệnh nhân suy tim nồng độ NT proBNP huyết tương tương quan tuyến tính nghịch mức độ vừa với phân suất tống máu EF siêu âm tim (r = - 0,40; p < 0,001) Kimmenade (r = - 0,30; p < 0,001) Trong nghiên cứu Tsutamoto cộng [43], bệnh nhân suy tim có GFR ước tính