. Ý nghĩa khoa học: Chẩn đoán sớm nhồi máu cơ tim cấp kể từ lúc bệnh nhân có triệu chứng cơn đau thắt ngực đóng vai trò quan trọng thực hành lâm sàng, giúp bệnh nhân được điều trị kịp thời và hạn chế các biến chứng nặng nề trong giai đoạn sớm và muộn. Nghiên cứu này có ý nghĩa khoa học vì xác định được giá trị chẩn đoán của copeptin huyết thanh - peptide 39 acid amin đại diện cho hệ Arginine vasopressin, tăng sớm và tăng cao trong huyết thanh ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp. Copetin huyết thanh tăng cao tại thời điểm nhập viện cũng là yếu tố có thể giúp bác sĩ tiên đoán các biến cố tim mạch nặng; cùng với các dấu ấn sinh học khác, góp phần đánh giá tiên lượng bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp. 2. Ý nghĩa thực tiễn: Đề tài này có thể đóng góp cho thực tiễn vì copeptin, hs-troponin I và NTproBNP là các dấu ấn sinh học có thể thưc hiện ngay khi bệnh nhân có triệu chứng đau ngực đến khám tại phòng cấp cứu, chi phí không cao, có kết quả sớm, góp phần xác định chẩn đoán sớm và dự báo các biến cố tim mạch nặng ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp. 3. Đóng góp mới của luận án: Đây là nghiên cứu đầu tiên tại Việt Nam về giá trị chẩn đoán của copeptin huyết thanh trong bệnh cảnh nhồi máu cơ tim cấp. Nồng độ cao tại thời điểm nhập viện của copeptin và NT-proBNP đều có giá trị dự báo biến cố tim mạch nặng sau nhồi máu cơ tim; phối hợp 2 chất đánh dấu sinh học này làm tăng khả năng dự báo biến cố tim mạch nặng sau 6 tháng theo dõi. Đây là những kết luận có giá trị trong thực hành lâm sàng, góp phần giúp các thầy thuốc tim mạch có thêm công cụ chẩn đoán và dự báo tiên lượng cho bệnh nhân.
I H C HU IH C C HUY NGHIÊN C U N COPEPTIN HUY T THANH B NH NHÂN NH P LU N ÁN TI N S Y H C HU - 2021 M CL C TV 1 Tính c p thi t c tài c th c ti n NG QUAN TÀI LI U 1.1 T ng quan v nh p 1.2 T ng quan v d u n sinh h c nh p 1.3 Copeptin huy t nh p 21 1.4 Các nghiên c u v Copeptin huy t HCVC/ NMCT c p 29 ÁP NGHIÊN C U 35 ng nghiên c u 35 u 37 lý s li u 55 c nghiên c u 57 nghiên c u 57 T QU NGHIÊN C U 58 m chung c 3.2 N ng nghiên c u 58 copeptin huy t giá tr ch nhân nh án c a copeptin b nh p 69 3.3 M i liên quan gi a n copeptin, NT- proBNP huy t v i bi n c tim m ch n ng b nh nhân nh i má p 80 N 90 m chung c 4.2 N ng nghiên c u 90 copeptin huy t giá tr ch nhân nh b nh p 99 4.3 M i liên quan gi a n n ng b nh nhân nh án c a Copeptin copeptin huy t v i bi n c tim m ch p 109 K T LU N 116 H N CH C A NGHIÊN C U 118 KI N NGH 119 DANH M C CÁC CƠNG TRÌNH KHOA H CÔNG B TÀI LI U THAM KH O PH L C DANH M C CÁC B NG B ng 1.1 Các d u n sinh h c ch B ng ch p 12 a xét nghi B ng 1.3 Giá tr nh y cao 15 ng b ng EIA/ ELISA kit) B i kh e 25 nh lý khác nh i máu p 26 B ng 2.1 Tiêu chu n béo phì c c Châu Á 38 B THA c a H i Tim m ch Vi t Nam 2015 39 B Killip 39 B suy tim theo NYHA 40 B m TIMI 41 B m GRACE 42 B m nhân tr c c B m lúc nh p vi n c a nhóm NMCT c p 59 B ng nghiên c u 58 Killip c ng nh p 59 B ng 3.4 Các bi n c tim m ch x y nh u tr b nh nhân p 61 B m sinh hóa huy t h c c B m siêu âm tim c B ng 3.7 V trí t ng nghiên c u 62 ng nghiên c u 63 ng m ch vành B ng 3.8 Ki u dòng ch y c B ng 3.9 Phân b b nh nhân NMCT c p 65 ph m nhóm NMCT ST chênh lên 66 m SYNTAX 67 B m SYNTAX c ng nghiên c u 68 B m TIMI, GRACE c a nhóm NMCT không ST chênh lên 68 B ng 3.12 N d u n sinh h c c B ng 3.13 N Copeptin c B ng 3.14 Liên quan gi a n ng nghiên c u 69 ng nghiên c u 70 Copeptin th i gian nh p vi n 71 B ng 3.15 Liên quan gi a Copeptin v i m t s B ng 3.16 Liên quan gi m b nh nhân NMCT 71 m siêu âm tim 72 B ng 3.17 Liên quan gi a Copeptin s B ng 3.18 Liên quan gi p 72 m SYNTAX 73 B ng 3.19 M i liên quan gi a copeptin v i phân t m TIMI, GRACE nhóm NMCT không ST chênh lên 73 B ng 3.20 So sánh n dòng ch y c Copeptin, Hs-TnI NTph m B Copeptin v i m t s m lâm sàng b nh nhân NMCT c p 75 B an GRACE i v i ki u b nh nhân NMCT ST chênh lên 74 an c n lâm sàng ch theo Copeptin v m TIMI, m SYNTAX 78 B ng 3.23 Giá tr Copeptin ch p 78 B ng 3.24 Giá tr Copeptin huy t ch t NMCT ST chênh lên so v i NMCT không ST chênh lên 79 B ng 3.25 Các y u t n bi n c tim m ch n ng 80 b nh nhân NMCT c p sau tháng 80 B ng 3.26 Liên quan gi m TIMI, GRACE v i bi n c tim m ch n ng nhóm NMCT khơng ST chênh lên 81 B ng 3.27 Liên quan gi a m tim m ch n ng nhóm nh i máu m ch vành v i bi n c p 82 B ng 3.28 Liên quan c a d u n sinh h c v i bi n c tim m ch n ng 82 B ng 3.29 So sánh n nhóm Copeptin theo th i gian nh p vi n 83 nh bi n c 83 B ng 3.30 Giá tr Copeptin d u n sinh h c khác d báo bi n c tim m ch n ng b nh nhân NMCT c p th i gian n m vi n 84 B ng 3.31 Giá tr Copeptin d u n sinh h c khác d báo bi n c tim m ch n ng b nh nhân NMCT c p sau tháng 85 B ng 3.32 K t h p Copeptin NT-proBNP d báo bi n c tim m ch n ng b nh nhân NMCT c p sau tháng 87 B ng 3.33 K t h p Copeptin hs-Troponin I d báo bi n c tim m ch n ng b nh nhân NMCT c p sau tháng 88 B ng 3.34 M i liên quan gi a n c tim m ch n ng B ng 4.1 N Copeptin NT-proBNP v i bi n b nh nhân NMCT sau tháng 89 copeptin huy t i kh e 100 B ng 4.2 Giá tr AUC c a copeptin huy t ch p 108 B ng 4.3 Copeptin NT-proBNP d báo bi n c tim m ch n ng b nh nhân h i ch ng vành c p 116 DANH M C CÁC HÌNH Hình 1.1 Ch p theo tri u ch ng, ECG, d u n sinh h c Hình 1.2 Ch nh lo i tr s m NMCT c p Hình 1.3 Ho i t phóng thích d u n sinh h c Hình 1.4 Các d u n sinh h c chu i b nh lý c a HCVC 10 Hình 1.5 C u trúc c a Troponin 13 Hình 1.6 Kho ng phát hi n c a th h Troponin 14 nh y cao b nh lý có th g p 16 Hình 1.8 T ng h th c a BNP NT-proBNP 20 Hình 1.9 Peptide ti n ch t preprovasopressin có 164 acid amin 22 Hình 1.10 T ng h p, ti t AVP copetin t i n yên ng c a AVP lên th th khác (V1-V3) 24 ng cong ROC d báo t vong c a copeptin, BNP NT-proBNP 33 Hình 2.1 H nh t c t bu ng t m m 44 Hình 2.2 Máy ch p m ch vành DSA- Philips Allura FD10 45 m SYNTAX 48 Hình 2.4 Tóm t ng copeptin huy t 50 DANH M C CÁC BI Bi Killip c a nhóm nh p 60 Bi 3.2 T l bi n c tim m ch 60 Bi 3.3 mc n tâm nhóm NMCT ST chênh lên 64 Bi 3.4 M Bi 3.5 Phân b b nh nhân theo s nhánh m ch vành t Bi 3.6 Phân b Bi Bi h pc t m SYNTAX 65 66 nhóm NMCT c p 67 u tr c a b nh nhân NMCT c p 68 3.8 N Bi Copeptin huy t c an ng nghiên c u 70 Copeptin v i tu i b nh nhân NMCT c p 76 Bi an gi a n Copeptin v i th i gian nh p vi n b nh nhân NMCT c p 76 Bi an Copeptin v Killip b nh nhân NMCT c p 77 Bi trái an Copeptin v i phân su t t ng máu th t b nh nhân NMCT c p 77 Bi ng cong ROC c a Copeptin ch p 79 Bi ng cong ROC c a Copeptin ch t NMCT ST chênh lên so v i NMCT không ST chênh lên 80 Bi m ch n ng ng cong ROC c a Copeptin d báo bi n c tim b nh nhân NMCT c p lúc n m vi n 84 Bi ng cong ROC c a NT-proBNP d báo bi n c tim m ch n ng Bi m ch n ng b nh nhân NMCT c p lúc n m vi n 85 ng cong ROC c a Copeptin d báo bi n c tim b nh nhân NMCT c p sau tháng 86 Bi ng cong ROC c a NT-proBNP d báo bi n c tim m ch n ng Bi b nh nhân NMCT c p sau tháng 86 ng cong ROC c a Copeptin k t h p NT-proBNP d báo bi n c tim m ch n ng Bi 3.20 b nh nhân NMCT c p sau tháng 87 ng cong ROC c a Copeptin k t h p hs-Troponin I d báo bi n c tim m ch n ng b nh nhân NMCT c p sau tháng 88 TV Tính c p thi t c B tài ng m ch vành, bao g m h i ch ng vành m n h i ch ng vành c p, v i nguyên nhân ch y ng m ch, m t nh ng b nh lý không lây nhi m v i nhi u bi n ch qu c gia công nghi u t i i Vi t Nam hi n H i ch ng vành c p, ph n l ng n t v m b ng h p, x y có hi n a v i huy t kh i thành l p chi m m t ph n hay toàn ng m ch vành, bao g m b nh c nh lâm sàng nh t ng c không nh Nh tim thi u máu c c b c c p c p bi n c ho i t c phân bi t thành th - ST chênh lên không ST chênh lên - d a vào bi u hi T iM ,m kho ng 525000 b nh nhân m i b nh nh c p; 190000 b nh nhân b t n a s t vong liên quan nh c px c b nh nhân k n b nh vi n; t vong b nh vi n gi m t 10% xu ng kho ng 6% th p niên v a qua; t l t vong m sau nh vào kho ng 15%; t vong tu i) cao g n g p b n l n b nh nhân tr h b nh nhân cao tu i (trên 75 [27] S b nh nhân nh tim t i Vi li u công b c a Vi n Tim m ch Vi t Nam cho th y t l nh p vi n nh c p ng s b nh nhân nh p vi Ch u tr n i trú [17] nh vào tri u ch tim c p th c hành lâm sàng hi n d a , d u n sinh h c, ch nh gi i ph u b nh h c Các d u sinh h c nh ng thơng s sinh h c máu có th nh c, ph c v c p m c a ho i t c bi t troponin th h m i v PHẦN ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG Siêu âm tim E5 a IVSd b LVDd c PLVWd d IVSs e LVDs f PLVWs g EF E6 Rối loạn vận động vùng E7 Hở E8 E9 E10 E11 E12 Có Khơng Có Khơng X Quang tim phổi thẳng Tỷ lệ tim/ lồng ngực >0,5 Chỉ số sinh hoá Copeptin lúc nhập viện HsTroponin I a Lúc nhập viện ( lần 1) b Sau nhập viện 3-6 ( lần 2) NTproBNP lúc nhập viện a Cholesterol TP b LDL c HDL d TG a Na+ b K+ c Ca++ b Creatinin c eGFR a ALT b AST b WBC c HGB d Hct e PLT E13 Điện giải đồ E14 Chức thận E15 Chức gan E16 Công thức máu E19 CRP Điểm TIMI ST chênh lên ST không chênh Điểm GRACE Chụp mạch vành E20 Chụp mạch vành E21 Vị trí tổn thương động mạch vành E22 Điểm SYNTAX 1 a Mức độ /4 Có Khơng Biland lipid E17 E18 mm mm mm mm mm mm % (simpson) pg/ml pg/mL pg/mL pg/ml mmol/L mmol/L mmol/L mmol/L mmol/L mmol/L mmol/L umol/L ml/ph/1,73m2 U/L U/L k/uL g/dL % k/uL (mg/dl) điểm Có Khơng a Động mạch vành trái b Động mạch liên thất trước c Động mạch mũ đoạn gần d Động mạch vành phải điểm Tổn thương Khơng Có 1 1 1 1 50 - 70 Độ hẹp (%) 70-90 ≥ 90 PHẦN ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG E23 Kiểu dịng chảy ĐMV thủ phạm nhóm NMCT ST chênh lên TIMI 0/1 2/3 a Động mạch vành trái b Động mạch liên thất trước c Động mạch mũ đoạn gần d Động mạch vành phải PHẦN QUÁ TRÌNH NẰM VIỆN F1 F2 F3 F4 Thuốc trình nằm viện Can thiệp mạch vành (PCI) Phẫu thuật bắc cầu mạch vành Tái tưới máu mạch vành a Catecholamines b Aspirin c Clopidogrel d Ticagrelor e Enoxaparin (Heparin trọng lượng phân tử thấp) f UFH (heparin không phân đoạn) g Thuốc ức chế men chuyển Angiotensin (ACEi)/ Thuốc ức chế thụ thể Angiotensin (ARB) h Thuốc chẹn beta i Statin (Atorvastatin/ Rosuvastatin) j Fibrate k Ezitimibe l Furosemide m Thiazide n Spironolactone o Thuốc chẹn kênh Canxi p Nitroglycerin (Nitrat) q Warfarin r NOAC s Thuốc đái tháo đường (uống) t Insulin u Thuốc tiêu sợi huyết (Streptokinase/ Actilyse) v Thuốc khác Có Khơng Có Khơng Hồn tồn Một phần Chỉ điều trị nội khoa Khơng 0 0 0 Có 1 1 1 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 Ghi rõ: 1 PHẦN KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ TRONG THỜI GIAN NẰM VIỆN G1 Chẩn đoán cuối G2 G3 Ngày xuất viện Biến chứng lúc nằm viện Nhồi máu tim ST chênh lên Nhồi máu tim không ST chênh lên Ngày Tháng Năm Nhồi máu tim tái phát Đột quỵ Suy tim Rối loạn nhịp đe dọa tính mạng Tử vong 20 Có Khơng 1 1 1 KẾT THÚC PHIẾU PHẦN TÌNH TRẠNG TRONG VÒNG 30 NGÀY SAU XUẤT VIỆN Siêu âm tim H1 H3 Rối loạn vận động vùng Hở H4 Tình trạng bệnh H5 Lý tái nhập viện [Ghi rõ 1: Có, 0: Khơng] H6 Ngày tử vong H2 a IVSd b LVDd c PLVWd d IVSs e LVDs f PLVWs g EF Có Khơng Có Khơng Bệnh ổn tiếp tục điều trị ngoại trú Tái nhập viện Tử vong Lần a Nhồi máu tim tái phát b Đột quỵ c Suy tim d Rối loạn nhịp đe dọa tính mạng e Khác (Ghi rõ) Ngày Tháng Năm 20 mm mm mm mm mm mm % (simpson) 1 Chuyển Mức độ /4 Chuyển I1 Chuyển H5 Chuyển H6 Lần Lần KẾT THÚC PHIẾU PHẦN TÌNH TRẠNG TRONG VỊNG 180 NGÀY SAU XUẤT VIỆN Siêu âm tim I1 I3 Rối loạn vận động vùng Hở I4 Tình trạng bệnh I5 Lý tái nhập viện [Ghi rõ 1: Có, 0: Không] I6 Ngày tử vong I2 a IVSd b LVDd c PLVWd d IVSs e LVDs f PLVWs g EF Có Khơng Có Khơng Bệnh ổn tiếp tục điều trị ngoại trú Tái nhập viện Tử vong Lần a Nhồi máu tim tái phát b Đột quỵ c Suy tim d Rối loạn nhịp đe dọa tính mạng e Khác (Ghi rõ) Ngày Tháng Năm 20 mm mm mm mm mm mm % (simpson) 2 Chuyển Mức độ /4 KẾT THÚC PHIẾU Chuyển I6 Chuyển I7 Lần Lần KẾT THÚC PHIẾU TP Hồ Chí Minh, ngày …… tháng …… năm 20…… Người làm phiếu điều tra Đinh Đức Huy ĐẠI HỌC HUẾ Trường Đại học Y Dược PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU NHÓM ĐỐI CHỨNG Mã số phiếu Số hồ sơ Mã Câu hỏi A1 A2 A3 A4 A5 Đồng ý tham gia vào nghiên cứu Họ tên Địa Nghề nghiệp Ngày kiểm tra sức khỏe B1 B2 Tuổi Giới tính B3 Dân tộc B4 Chiều cao [Làm tròn đến chữ số thập phân: Ví dụ 156,3 cm] Cân nặng [Làm trịn đến chữ số thập phân: Ví dụ 56,3 kg] ……………… ……………… Trả lời Có Khơng Ngày NẾU KHÔNG (KẾT THÚC PHIẾU) Tháng Năm 20 PHẦN THÔNG TIN CHUNG B5 Nam Nữ Kinh Khác 2 Ghi rõ: ………… cm kg PHẦN TIỀN SỬ C1 Hút thuốc C2 Tiền sử mắc bệnh D1 Sinh hiệu E1 Điện tâm đồ Nhịp tim Có Khơng Có Khơng a Tăng huyết áp b Đái tháo đường c Rối loạn lipid máu d Bệnh động mạch vành (CAD) e Suy thận mạn f Đột quỵ i Suy tim l Khác (Ghi rõ:………………………) PHẦN ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG a Tần số tim (lần/phút) b Tần số thở (lần/phút) c Huyết áp tâm thu (mmHg) d Huyết áp tâm trương (mmHg) e Nhiệt độ (0C) PHẦN ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG Nhịp xoang Rung nhĩ Máy tạo nhịp E2 Block nhĩ thất PHẦN ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG Không BAV BAV typ BAV typ BAV độ 3 Siêu âm tim E3 a IVSd b LVDd c PLVWd d IVSs e LVDs f PLVWs g EF E4 Rối loạn vận động vùng E5 Hở E6 X Quang tim phổi thẳng Tỷ lệ tim/ lồng ngực >0,5 E7 E8 E9 E10 Có Khơng Có Khơng 1 a Mức độ / Có Khơng Chỉ số sinh hoá Copeptin HsTroponin I NTproBNP a Cholesterol TP b LDL c HDL d TG a Na+ b K+ c Ca++ b Creatinin c eGFR a ALT b AST b WBC c HGB d Hct e PLT Biland lipid E11 Điện giải đồ E12 Chức thận E13 Chức gan E14 Công thức máu E15 mm mm mm mm mm mm % (simpson) CRP pg/ml pg/mL pg/ml mmol/L mmol/L mmol/L mmol/L mmol/L mmol/L mmol/L umol/L ml/ph/1,73m2 U/L U/L k/uL g/dL % k/uL (mg/dl) TP Hồ Chí Minh, ngày …… tháng …… năm 20…… Người làm phiếu điều tra Đinh Đức Huy PH L C QUY TRÌNH XÉT NGHI M NG COPEPTIN HUY T THANH THEO K THU T EIA Quy trình xét nghi c): trình phân tích -230C) solution) tồn Hồn ngun tồn hịa tan hồn tồn ID/ Stock 1000µl (powder) 1000ng/ml #1 900µl 100µl of stock 100ng/ml #2 900µl 100µl #1 10ng/ml #3 900µl 100µl #2 1ng/ml #4 900µl 100µl #3 0.1ng/ml #5 900µl 100µl #4 0.01ng/ml Hình H F2; #1 vào G1, G2 10 11 12 13 ng d n pha loãng chu n 14 -230 15 400 -HRP (3000-5000 vòng/phút) giây Hút 12 µl SA- 16 17 - 18 230 400 vòng/phút 19 20 21 230 22 23 24 450 nm 400 vịng/phút Hình B khay mi n d ch c k t qu copeptin: Tr c X bi u di n n chu nn #1 (0,01- 100ng/ml) Tr c Y bi u di h p th (m quang- c sóng 450 nm c k t qu trung bình c a t t c (chu n, ch ng, m u) tr trung bình tr ng O.D ut O.D cho m i n peptide chu n tr c ti p tr c X V ng cong phù h p nh m d li u ng cong s cho th y m i liên h tr c ti p gi a n h p th Khi mà n vàng gi m, nh nh n v h p th gi m (O.D.) peptid m tb tk h p th c a (O.D.) tr c Y V th t T peptid chu m h p th tr c X t nh ng ngang c m giao v ng cong chu n m giao s n peptid (ng/mL) m u xét nghi m Tham kh o b ng d li u QC (QC Data Sheet) nh ng giá tr ch ng c ch p nh n Hình c k t qu Copeptin PH L C PHI NH , L PL TÁI L P C A XÉT NGHI M COPEPTIN HUY T THANH Xác nh n c PGS.TS Nguy n Anh V ng d n khoa h c ... 1.3 Copeptin huy t nh p 21 1.4 Các nghiên c u v Copeptin huy t HCVC/ NMCT c p 29 ÁP NGHIÊN C U 35 ng nghiên c u 35 u 37 lý s li u 55 c nghiên c u 57 nghiên. .. c a b nh nhân NMCT c p 68 3.8 N Bi Copeptin huy t c an ng nghiên c u 70 Copeptin v i tu i b nh nhân NMCT c p 76 Bi an gi a n Copeptin v i th i gian nh p vi n b nh nhân NMCT... an Copeptin v Killip b nh nhân NMCT c p 77 Bi trái an Copeptin v i phân su t t ng máu th t b nh nhân NMCT c p 77 Bi ng cong ROC c a Copeptin ch p 79 Bi ng cong ROC c a Copeptin