Đáp ứng Virus học so với thất bại lâm sàng và miễn dịch trên bệnh nhân nhiễm HIV điều trị ARV xét nghiệm tại Viện Pasteur TP. Hồ Chí Minh

Do đó trong quá trình điều trị ARV, bên cạnh việc thường xuyên theo dõi sự biến động của số lượng tế bào L T -CD4 và diễn tiến lâm sàng của người bệnh, định kỳ thực hiện xét nghiệm đ[r]

ĐÁP ỨNG VI RÚT HỌC SO VỚI THẤT BẠI LÂM SÀNG VÀ MIỄN DỊCH TRÊN BỆNH NHÂN NHIỄM HIV ĐIỀU TRỊ ARV XÉT NGHIỆM

TẠI VIỆN PASTEUR THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

Lương Quế Anh *, Vũ Xuân Thịnh, Huỳnh Hoàng Khánh Thư, Đỗ Thị Ngọc Thảo, Lê Duy Hoàng Chương, Nguyễn Tường Vi, Nguyễn Phan Quỳnh Trinh, Trần Tôn

Viện Pasteur Thành phố Hồ Chí Minh TĨM TẮT

“Tiêu chuẩn vàng” để xác định thất bại điều trị bệnh nhân HIV/AIDS điều trị ARV xét ng-hiệm đo tải lượng HIV Khảo sát cắt ngang nhằm đánh giá tương đồng tiêu chuẩn thất bại lâm sàng, thất bại miễn dịch theo quy định so với tiêu chuẩn thất bại vi rút nhóm bệnh nhân định xét nghiệm đo tải lượng vi rút HIV-1 Viện Pasteur TP Hồ Chí Minh.Khảo sát thu dung 923 bệnh nhân 10 tuổi điều trị ARV tháng định thực xét nghiệm đo tải lượng HIV-1 từ tháng 11/2014-06/2015 Phân tích cho thấy 58,10% bệnh nhân có thất bại lâm sàng miễn dịch mà khơng có thất bại vi rút (TLVR < 1.000 sao/mL) 31,78% bệnh nhân phát thất bại vi rút khơng có thất bại lâm sàng miễn dịch Các giá trị chẩn đoán thất bại lâm sàng miễn dịch dự báo thất bại vi rút độ nhạy 68,2%, độ đặc hiệu 81,1%, giá trị tiên đoán dương 41,9%, giá trị tiên đốn âm 92,7% Vẫn cịn “khoảng trống” chẩn đốn thất bại điều trị dựa vào tiêu chuẩn lâm sàng miễn dịch Do đó, xét nghiệm đo tải lượng HIV định kỳ yêu cầu cần thiết để theo dõi đáp ứng điều trị ARV bệnh nhân HIV/AIDS

Từ khoá: xét nghiệm đo tải lượng HIV-1, ARV, thất bại điều trị

I ĐẶT VẤN ĐỀ

Theo thống kê Cục Phòng, Chống HIV/ AIDS – Bộ Y Tế, tính đến tháng 06/2015, số người nhiễm HIV sống Việt Nam 227.114 người, 95.752 người điều trị ARV với 92,9% điều trị phác đồ bậc [1] Việc định thời điểm chuyển phác đồ ARV bậc cho bệnh nhân thất bại điều trị quan trọng, chuyển đổi phác đồ sớm làm tăng chi phí khơng cần thiết, lại phác đồ cuối có Việt Nam, chuyển đổi muộn làm giảm hiệu điều trị phác đồ bậc tích lũy đột biến kháng thuốc tăng mức độ nghiêm trọng bệnh nguy tử vong bệnh nhân Việc chuyển phác đồ thực

dựa diễn tiến bệnh theo phân loại WHO; thất bại miễn dịch, đánh giá dựa diễn tiến số lượng tế bào CD4 máu theo thời gian; thất bại vi rút, ước lượng nồng độ vi rút HIV huyết tương (xét nghiệm đo tải lượng HIV) [2]

TLVR chưa đưa vào thường quy theo dõi điều trị chi phí cao hạn chế xét nghiệm sở chăm sóc điều trị

Nồng độ HIV máu giảm số lượng tế bào CD4 tăng, tình trạng lâm sàng tốt điều thường xuất sau điều trị ARV, nhiên, điều luôn xảy Một số bệnh nhân có đáp ứng tốt vi rút học, thuốc điều trị ức chế nhân lên vi rút máu tình trạng lâm sàng miễn dịch khơng cải thiện, có người có số lượng CD4 tiến triển tốt nồng độ vi rút máu cao Đây không tương đồng tình trạng lâm sàng, miễn dịch vi rút bệnh nhân [4, 2] Nghiên cứu khảo sát tương đồng thất bại lâm sàng miễn dịch so với thất bại vi rút nhóm bệnh nhân xét nghiệm TLVR Viện Pasteur TP HCM nhằm tiên lượng mối quan hệ thất bại lâm sàng, miễn dịch vi rút đồng thời góp phần đưa đánh giá tổng quát tình trạng thất bại điều trị bệnh nhân

II PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu cắt ngang bệnh nhân HIV/ AIDS định xét nghiệm đo TLVR viện Pasteur TP HCM từ tháng 11/2014-06/2015

Xét nghiệm đo TLVR HIV-1 thực Phòng xét nghiệm HIV/AIDS - Viện Pasteur TP HCM hệ thống máy COBAS®

AmpliPrep/COBAS® TaqMan® 48 Roche

Các thông tin thu thập bao gồm số liệu tuổi, giới tính, nơi điều trị ARV, giai đoạn lâm sàng thời điểm định xét nghiệm, số LT-CD4 trước điều trị ARV, số LT-CD4 cao trình điều trị số LT-CD4 gần

nhất thời điểm định xét nghiệm

Đánh giá tiêu chí thất bại lâm sàng, thất bại miễn dịch thất bại vi rút dựa tiêu chuẩn WHO năm 2013 định 3047/ QĐ-BYT Bộ Y Tế Bệnh nhân xác định thất bại lâm sàng giai đoạn lâm sàng 4, thất bại miễn dịch đánh giá theo hai tiêu chí: tế bào LT-CD4 giảm xuống mức LT-CD4 ban đầu trước điều trị LT-CD4 nhỏ 100 tế bào/mm3, thất bại vi rút đượcxác định TLVR HIV 1.000 sao/mL

Phân tích so sánh tương quan tình trạng thất bại lâm sàng miễn dịch với thất bại vi rút Tính tốn độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương (PPV) giá trị tiên đoán âm (NPV) tiêu chuẩn thất bại lâm sàng miễn dịch dự báo thất bại vi rút bệnh nhân điều trị ARV

Nhập liệu phần mềm Epi Data, phân tích liệu sử dụng phần mềm thống kê Stata 12 (StataCorp, College Station, TX, USA)

III KẾT QUẢ

Bảng Đặc điểm quần thể nghiên cứu

N n %

923 Giới tính

Nam 684 74,11

Nữ 239 25,89

Tuổi

Trung bình 36.5

Trung vị 36

Biến thiên 10 64

Nơi điều trị ARV 893

TP HCM 566 63,38

Đồng Nai 183 20,49

An Giang 53 5,94

Hậu Giang 30 3,36

Trà Vinh 29 3,25

Đà Nẵng 12 1,34

Đồng Tháp 12 1,34

Vĩnh Long 0,90

Lâm sàng 809

1 712 88,01

2 41 5,07

3 41 5,07

4 15 1,85

Số CD4 lúc khởi trị (tế bào/ mm3 809

<100 420 51,92

100-350 338 41,78

351-500 32 3,96

>500 19 2,35

Trung bình (95% CI) 136 (125-146)

Số CD4 gần thời điểm đinh XN TLVR(tế bào/ mm3) 802

<100 114 14,21

100-350 384 47,88

351-500 134 16,71

>500 170 21,20

Trung bình (95% CI) 335 (317-352)

Tải lượng vi rút (bản sao/ mL) 915

< 20 664 72,57

AZT/3TC/EFV 123 13,33

TDF/3TC/NVP 185 20,04

TDF/3TC/EFV 208 22,54

TDF/3TC/LPV/R 14 1,52

AZT/3TC/LPV/R 0,33

AZT/TDF/3TC/LPV/R 0,11

ABC-3TC-EFV 0,11

ABC-3TC-LPV/R 0,11

Khác/Không rõ 177 19,18

Có 802 bệnh nhân thu thập thơng tin số LTCD4 lần gần thời điểm đánh giá thất bại điều trị nhất, trung bình số CD4 334,7 tế bào/ mm3 (95%CI 317-352) số lượng 100-350 tế bào/mm3 chiếm tỉ lệ cao 384 (47,88%) Có 150 (16,39%) bệnh nhân có TLVR 1.000

bản sao/mL TLVR trung bình 87.926 sao/mL (95%CI [67.782-108.069] Trong phác đồ ARV điều trị, nhóm phác đồ có TDF chiếm tỉ lệ cao 42,58% (393/923), nhóm phác đồ có AZT 34,89% (322/923) (Bảng 1)

Bảng So sánh tiêu chuẩn thất bại lâm sàng miễn dịch với thất bại vi rú VL > 1.000

P OR

Có Khơng Tổng THLS ( lâm sàng 4)

Có 10 15 0,07 2,60

Khơng 145 755 900

LTCD4 ≤ LTCD4 ban đầu trước điều trị (TBMD 1) Có 56 95 151 0,00 4,91

Không 66 550 616

LTCD4 < 100 (TBMD 2)

Có 68 43 111 0,00 15,08

Khơng 65 620 685

TBMD

Có 87 118 205 0,00 9,22

Không 42 528 570

TBLS TBMD

Có 88 122 210 0,00 9,21

Không 41 524 565

Trong số 15 bệnh nhân có thất bại lâm sàng (lâm sàng giai đoạn 4), 33,33% có TLVR lớn 1.000 sao/mL, nhiên tỉ lệ khơng có ý nghĩa thống kê (p = 0,07) Tỉ lệ bệnh nhân có số LT-CD4 nhỏ số LT-CD4 ban đầu trước điều trị khơng có thất bại vi rút (TLVR < 1.000 sao/mL) 62,91 % (95/151) lớn so với nhóm có thất bại vi rút 37,09% (56/151) (p < 0,05) So sánh nhóm có LT-CD4 nhỏ 100 tế bào/mm3,

tỉ lệ bệnh nhân không thất bại vi rút 38,74% (43/111) thấp có ý nghĩa thống kê (p < 0.05) so với nhóm bệnh nhân có thất bại vi rút 61,26% (68/111) (Bảng 2)

Tỉ lệ bệnh nhân có thất bại lâm sàng miễn dịch mà khơng thất bại vi rút 58,10% (122/210) có 31,78% (41/129) bệnh nhân phát thất bại vi rút mà khơng có thất bại lâm sàng miễn dịch

Bảng Các thông số thất bại lâm sàng miễn dịch dự báo thất bại vi rút

TP FN FP TN Độ nhạy

Độ đặc

hiệu PPV NPV

% (95% CI) % (95% CI) % (95% CI) % (95% CI) TBLS 145 10 755 3,33

(1,09-7,61)

98,7 (97,6-99,4)

33,3 (11,8-61,6)

83,9 (81,3-86,2) TBMD 56 66 95 550 45,9

(36,8-55,2)

85,3 (82,3-87,9)

37,1 (29,4-45,3)

89,3 (86,6-91,6) TBMD 68 65 43 620 51,1

(42,3-59,9)

93,5 (91,4-95,3)

61,3 (51,5-71,4)

90,5 (88,1-92,6) TBMD 1/2 87 42 118 528 67,4

(58,6-75,4)

81,7 (78,5-84,6)

42,4 (35,6-49,5)

92,6 (90,2-94,6) TBLS/

TBMD1/2

88 41 122 524 68,2 (59,4-76,1)

81,1 (77,9-84,1)

41,9 (35,2-48,9)

92,7 (90,3-94,7)

TP: dương tính thật FN: âm tính giả FP: dương tính giả TN: âm tính thật

TBLS: thất bại lâm sàng TBMD: thất bại miễn dịch PPV: giá trị tiên đoán dương NPV: giá trị tiên đoán âm

Xem thất bại vi rút tiêu chuẩn vàng, độ nhạy thất bại lâm sàng miễn dịch dự báo thất bại vi rút 68,2% (95%CI: [59,4-76,1], độ đặc hiệu 81,1% (95%CI: [77,9-84,1], PPV 41,9% (95%CI 35,2-48,9), NPV 92,7% (95% [CI 90,3-94,7] độ nhạy

Nếu đánh giá kết hợp hai tiêu chuẩn lâm sàng miễn dịch tương đối cao so với đánh giá tiêu chuẩn Giá trị tiên đoán dương tương đối thấp tất nhóm, dao

tương đồng tiêu chuẩn đánh giá thất bại điều trị dao động từ 20-40% [2] Kết cao so sánh với nghiên cứu khác Ấn Độ, tỉ lệ không tương đồng dao động từ 20- 25%, nghiên cứu cho không nên chờ số lượng tế bào LT-CD4 xuống thấp trước khởi trị để đảm bảo hiệu tốt liệu pháp điều trị ARV [6] Do đó, tỉ lệ khơng tương đồng cao bệnh nhân bắt đầu điều trị tình trạng miễn dịch kém, số LT-CD4 lúc khởi trị thấp, đồng thời có hạn chế điều kiện chăm sóc sức khoẻ cho bệnh nhân dẫn đến tiến triển không tốt lâm sàng miễn dịch Mặc dù diễn tiến bệnh người nhiễm HIV, thất bại vi rút xuất trước số người xác định thất bại vi rút trước có thất bại lâm sàng miễn dịch thấp việc theo dõi đáp ứng vi rút học cho bệnh nhân hạn chế nước ta, đa số người bệnh phát thất bại lâm sàng miễn dịch trước phát thất bại vi rút

Độ nhạy, độ đặc hiệu, PPV, NPV thất bại lâm sàng miễn dịch phát thất bại vi rút 68,2%, 81,1%, 41,9%, 92,7% Các tỉ lệ cao so với nghiên cứu tương tự thực Nigeria (58,4%, 75,0%, 39,2%, 86,7%) [5] Độ nhạy nghiên cứu cao so sánh với độ nhạy thống kê công bố năm 2014 nghiên cứu tương tự (26,6%), độ đặc hiệu, PPV NVP tương đối giống ng-hiên cứu (85,9%, 49,4%, 91,1%) [7]

Vì khảo sát dựa thơng tin sẵn có nên số thơng tin thu thập không đầy đủ Hơn nữa, số yếu tố liên quan đến thất bại điều trị thời gian điều trị bệnh, thái độ tuân thủ điều trị bệnh nhân, tuổi bắt đầu khởi trị ARV góp phần làm hạn chế phân tích sâu mối tương quan lâm sàng, miễn dịch nồng độ vi rút đánh giá thất bại điều trị người nhiễm HIV

V KẾT LUẬN

Tỉ lệ không tương đồng thất bại lâm

sàng, miễn dịch thất bại vi rút bệnh nhân điều trị HIV tương đối cao (trên 50%), dựa thất bại lâm sàng, miễn dịch khó dự báo tình trạng thất bại mặt vi rút học Do q trình điều trị ARV, bên cạnh việc thường xuyên theo dõi biến động số lượng tế bào LT-CD4 diễn tiến lâm sàng người bệnh, định xét nghiệm đo tải lượng vi rút đóng vai trị vơ quan trọng nhằm xác định xác thất bại điều trị chuyển phác đồ lúc cho bệnh nhân, tránh việc chuyển đổi sớm chưa cần thiết muộn nồng độ vi rút máu cao tích luỹ nhiều đột biến kháng thuốc, ảnh hưởng đến hiệu điều trị phác đồ bậc – phác đồ cuối cho bệnh nhân nhiễm HIV Việt Nam

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Báo cáo cơng tác phịng, chống HIV/AIDS tháng đầu năm 2015 nhiệm vụ trọng tâm tháng cuối năm 2015 Bộ Y Tế Việt Nam, 2015

2 Schechter M and Tuboi S H Discordant immu-nological and virological responses to antiretrovi-ral therapy J Antimicrob chemother 2006; 58(3): 506–510

3 Raja K., Chandrasekar C., Krishnarajasekhar O R., Ravichandran N., et al Predicting Virological Fail-ure with Immunological Criteria in First Line ART Patients in a Resource Poor Setting World Journal of AIDS, 2014; 4: 413-421

4 Medscape Education: Role of the CD4 count in HIV management (from HIV therapy) 2009, available at http://www.medscape.org/viewarticle/713979_6 Accessed on 13/8/12

5 Rawizza H E., Chaplin B., Meloni S T., Eisen G., Rao T., Sankale J L., et al Immunologic criteria are poor predictors of virologic outcome: implications for HIV treatment monitoring in resource-limited settings Clin Infect Dis 2011; 53: 1283–1290 Ingole N., Mehta B., Pazare A., Paranjpe S., Sarkate

P Performance of Immunological Response in Pre-dicting Virological Failure AIDS Research and Hu-man Retrovi rútes 2013; 29(3): 541-543

1 Health, 2014; ISSN 0269- 9370; S161-S169 World Health Organization Consolidated guidelines

on the use of antiretroviral drugs for treating and

pre-venting HIV infection Geneva: World Health Or-ganization; 2013, www.who.int/hiv/pub/guidelines/ arv2013 Accessed 26 January 2014

VIROLOGIC RESPONSE COMPARED WITH CLINICAL AND IMMUNOLOGI-CAL FAILURE CRITERIA IN ART PATIENTS RECEIVING HIV- VIRAL LOAD TESTING AT PASTEUR INSTITUTE OF HO CHI MINH CITY

Luong Que Anh, Vu Xuan Thinh, Huynh Hoang Khanh Thu, Do Thi Ngoc Thao, Le Duy Hoang, Chuong, Nguyen Tuong Vi, Nguyen Phan Quynh Trinh and Tran Ton

Pasteur Institute of Ho Chi Minh City

“The gold standard” to identify treatment failure in HIV-infected patient under ARV ther-apy is HIV viral load testing This cross-sec-tional study evaluated the concordance be-tween clinical failure, immunological failure and virologic failure criteria in patients were prescribed HIV viral load testing at Pasteur In-stitute of Ho Chi Minh City

The study collected 923 patients over 10 years-old receiving ARV treatment more than months and prescribed HIV-1 viral load test-ing from November 2014 to June 2015 Data analysis showed 58.10% patients experienced clinical failure and/or immunological failure

but hadn’t virologic failure and 31.78% been detected virologic failure but not presented clinical failure or immunological failure The sensitive, specificity, PPV, NPV of clinical and immunological criteria to detect virologic fail-ure were 68.2%, 81.1%, 41.9%, 92.7%, respec-tively There is still a “gap” if determination of treatment failure just only based on the clinical and/or immunological criteria Therefore, it is necessary to periodically perform HIV viral load testing to monitor ARV treatment response in patients with HIV/AIDS