2020 10 24 THNT DPP4i in OAs HN hội lão khoa

HỘI NGHỊ LÃO KHOA 2020 VAI TRÒ Ở NGƯỜI CAO TUỔI 25 NĂM NHÌN LẠI 24.10.2020 DPP4I IN OLDER ADULTS THUỐC ỨC CHẾ DPP4 TRONG ĐT ĐTĐ TÍP TS.BS.Thân Hà Ngọc Thể Bộ môn Lão Khoa ĐHYD TPHCM Khoa Lão-CSGN – BV ĐHYD TPHCM KHÁI NIỆM INCRETIN • 1929, Zunz LaBarre thực nghiệm gây hạ đường huyết chó tiêm chất chiết xuất từ ruột non → 1932 đặt tên chất “incretin” = hormon ruột kích thích tụy nội tiết 24.10.2020 DPP4I IN OLDER ADULTS • 1906, Moore đồng cho niêm mạc tá tràng tiết loại hormon làm giảm đường huyết • 1964, McIntyre (Anh) Elrick (Mỹ) chứng minh glucose đường uống kích thích tiết insulin mạnh đường truyền → hiệu ứng incretin LỊCH SỬ DPP4-i • Đến thập niên 80, Bell đồng sử dụng giải trình tự gen tìm hai peptide giống glucagon: GLP-1, GLP-2 24.10.2020 DPP4I IN OLDER ADULTS • Đầu thập niên 1970, John Brown phân lập GIP: ➢Ức chế tiết acid dày – Gastric Inhibitory Peptide ➢Kích thích tiết insulin - Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide • Đến 1995, Deacon Holst tìm men dipeptidyl peptidase gây thối giáng GLP-1/huyết tương → đề giả thiết dùng chất ức chế men DPP4 điều trị ĐTĐ LỊCH SỬ DPP4-i 24.10.2020 DPP4I IN OLDER ADULTS TÓM LƯỢC QUÁ TRÌNH RA ĐỜI DPP4-i 24.10.2020 DPP4I IN OLDER ADULTS Ahrén B (2019) Front Endocrinol 10:376 DPP4 enzyme inhibition and plasma half life % plasma DPP4 inhibition Sitagliptin Bergman et al Clin Ther 2006 Alogliptin Covington et al Clin Ther 2008 100 80 60 40 20 -20 Day 10 Placebo Sitagliptin (100 mg QD) 100 80 60 40 20 -20 100 80 Heise et al Diab Obes Metab 2009 60 40 20 -20 100 80 Saxagliptin Adapted from Boulton et al 60 ADA 2007, Poster 0606-P 40 20 -20 Vildagliptin Day 14 Placebo Alogliptin (25 mg QD) Adapted from He et al J Clin Pharmacol 2007 Day Placebo Vildagliptin (50 mg) Day 14 Placebo Saxagliptin (5 mg QD) 100 80 60 40 20 -20 Linagliptin Deacon CF Diabetes Obes Metab 2011;13:7–18 % plasma DPP4 inhibition 12 16 20 24 Time (h) Day 12 Placebo Linagliptin (5 mg QD) 12 16 20 24 Glucose-lowering efficacy of DPP4i Meta-analysis of 83 RCTs comparing the efficacy of DPP-4 inhibitors in patients with T2D Weighted mean HbA1c change from baseline (95% CrI) Linagliptin Alogliptin Saxagliptin -0.74* -0.61* Sitagliptin Vildagliptin -0.75* -0.67* -0.2 -0.4 -0.6 -0.8 -1 -1.2 -0.74* 0.6 – 0.8% *Statistically significant versus comparator: monotherapy versus placebo, DPP-4i plus metformin versus metformin, DPP-4i plus SU versus SU, DPP-4i plus metformin plus SU versus metformin plus SU, DPP-4i plus pioglitazone versus pioglitazone, DPP-4i plus insulin versus insulin, pioglitazone versus pioglitazone, DPP-4i plus insulin versus insulin CrI, credible interval; DPP-4i, dipeptidylpeptidase-4 inhibitor; RCT, randomised controlled trial; SU, sulphonylurea Craddy P et al Diabetes Ther 2014;5:1 TH U ỐC ỨC C H Ế D PP4 – 25 N Ă M N H ÌN LẠ I 24.10.2020 DPP4I IN OLDER ADULTS 11 Phân tích tổng hợp tính an tồn Sitagliptin: Biến cố ngoại ý theo hệ quan1,2 (tiếp theo) Hệ quan Tỉ lệ mắc 100 bệnh nhân -năma Không tiếp Sitagliptin xúc Khác biệt (n=7,726) (n=6,885) nhóm (95% KTC)b Rối loạn chuyển hóa dinh dưỡng 11.1 17.5 –6.4 (–7.9, –4.9) Rối loạn hệ xương mô liên kết 19.3 18.5 0.7 (–1.0, 2.4) U lành tính, ác tính khơng xác định 2.0 1.5 0.5 (0.0, 1.0) Rối loạn hệ thần kinh 15.1 14.7 0.3 (–1.1, 1.8) 0.1 –0.0 (–0.1, 0.1) Rối loạn tâm lý 4.3 4.5 –0.1 (–0.9, 0.6) Rối loạn thận tiết niệu 2.8 2.6 0.1 (–0.5, 0.7) Rối loạn hệ sinh sản tuyến vú 2.6 2.8 –0.2 (–0.8, 0.4) Rối loạn hệ hô hấp, ngực trung thất 7.9 8.0 –0.1 (–1.2, 0.9) Rối loạn hệ da mô da 7.8 6.7 1.1 (0.1, 2.1) Các trường hợp xã hội 0 –0.0c Các phẫu thuật thủ thuật nội khoa 0 0.0c 5.4 5.3 Các tình có thai, sinh đẻ, chu sinh Rối loạn mạch máu –0.1 (–1.0, 0.7) Adapted with permission from Engel SS et al.1 a100 × (number of patients with ≥1 event)/person-years of follow-up time bBetween-groups difference and 95% CI based on stratified analysis Positive differences indicate that the incidence rate for the sitagliptin group was higher than the incidence rate for the nonexposed group "0.0" and "–0.0" represent rounding for values that were slightly greater and slightly less than zero, respectively c95% CI were not computed for events that occurred in fewer than patients in both groups, because CI would necessarily have included CI = confidence interval Engel SS et al Diabetes Ther 2013;4:119–145 Engel SS et al Diabetes Ther 2013;4:487 P H Â N T Í C H T Ổ N G H Ợ P T Í N H A N TO À N S I TA G L I P T I N : T Ỉ L Ệ H Ạ Đ Ư Ờ N G H U Y Ế T T H Ấ P H Ơ N T R O N G N H Ó M S I TA G L I P T I N , A Tỉ lệ biến cố HĐH Incidence Rate per 100 Patient-Yearsb Between-group difference (95% CI): 14 12 10 –6.3 (–7.6, –5.1) 0.5 (–0.7, 1.6) 13.0 Sitagliptin Nonexposed 6.7 n=7726 n=6885 Hypoglycemia in overall analysis 5.6 5.1 n=5956 n=5122 Hypoglycemia in analysis excluding studies with a background or comparison with insulin or SU ▪ Sự khác biệt quan sát thấy hạ đường huyết chủ yếu sử dụng sulfonylurea thuốc so sánh aThe incidence rates of hypoglycemia were based upon symptomatic reports of hypoglycemia, regardless of a concurrent glucose measurement (number of patients with ≥1 event)/person-years of follow-up time CI = confidence interval Engel SS et al Diabetes Ther 2013;4:119–145 b100 × Phân tích tổng hợp tính an tồn Sitagliptin: Biến cố đường tiêu hóa chọn lọc1 Tỉ lệ mắc 100 bệnh nhân -nămb Biến cố ngoại ý Rối loạn tiêu hóa SOC Biến cố ngoại ý gộp đường tiêu hóa Biến cố gộp đau bụngc Táo bón Tiêu chảy Buồn nơn Nơn ói Sitagliptin (n=7,726) Không tiếp xúc (n=6,885) Khác biệt nhóm (95% KTC)c 24.3 24.6 0.3 (–1.7, 2.3) 14.6 15.6 –0.5 (–2.0, 1.0) 3.7 2.3 6.6 2.8 1.8 4.0 1.8 8.4 3.2 1.6 –0.3 (–1.1, 0.4) 0.6 (0.0, 1.1) –1.4 (–2.5, –0.4) –0.2 (–0.9, 0.4) 0.3 (–0.2, 0.8) Adapted with permission from Engel SS et al.1 a100 × (number of patients with ≥1 event)/person-years of follow-up time bBetween-groups difference and 95% CI based on stratified analysis Positive differences indicate that the incidence rate for the sitagliptin group was higher than the incidence rate for the nonexposed group "0.0" and "–0.0" represent rounding for values that were slightly greater and slightly less than zero, respectively cAbdominal pain composite includes abdominal pain, upper and lower abdominal pain, and abdominal and epigastric discomfort CI = confidence interval Engel SS et al Diabetes Ther 2013;4:119–145 Phân tích tổng hợp tính an toàn Sitagliptin: U tân sinh Tỉ lệ mắc 100 bệnh nhân -nămb Biến cố ngoại ý Sitagliptin (n=7,726) Khơng tiếp xúc (n=6,885) Khác biệt nhóm (95% KTC)c U tân sinh SOC (lành tính, ác tính, 2.03 1.52 0.52 (0.03, 1.01) không xác định) U tân sinh khơng ác tính 1.18 0.60 0.60 (0.25, 0.96) Ác tínhc 0.90 0.93 –0.05 (–0.41, 0.30) ▪ Tỉ lệ mắc bệnh ác tính thấp tương tự hai nhóm điều trị – Các ung thư thường gặp nhất: ung thư tế bào đáy, ung thư tiền liệt tuyến ung thư vú ▪ Tỉ lệ mắc cao nhóm u tân sinh SOC có liên quan đến tỉ lệ mắc u tân sinh khơng ác tính cao – Sự khác biệt khơng phải cân biến cố ngoại ý hay nhóm sinh hóa có liên quan đến biến cố ngoại ý – U tân sinh khơng ác tính thường gặp nhất: uterine leiomyoma/leiomyoma, lipoma, u nhú da × (number of patients with ≥1 event)/person-years of follow-up time difference and 95% CI based on stratified analysis Positive differences indicate that the incidence rate for the sitagliptin group was higher than the incidence rate for the nonexposed group "0.0" and "–0.0" represent rounding for values that were slightly greater and slightly less than zero, respectively CSee table of the publication for additional information on the analysis of specific malignant neoplasms CI = confidence interval Engel SS et al Diabetes Ther 2013;4:119–145 a100 bBetween-groups Phân tích tổng hợp tính an tồn Sitagliptin: Tỷ lệ mắc Bệnh lý tụy tương tự nhóm Tỉ lệ mắc 100 bệnh nhân -nămb Sitagliptin (n=7,726) Không tiếp xúc (n=6,885) Khác biệt nhóm (95% KTC)c Viêm tụy/Viêm tụy cấp 0.1 0.1 –0.0 (–0.2, 0.1) Viêm tụy (bao gồm viêm tụy mạn) 0.1 0.1 0.0 (–0.1, 0.2) Ung thư tụy 0.05 0.06 ─c Biến cố ngoại ý ▪ Các liệu tiền lâm sàng lâm sàng sitagliptin không cho thấy tăng nguy viêm tụy BN ĐTD-2 điều trị với sitagliptin1,2 Adapted with permission from Engel SS et al.1 a100 × (number of patients with ≥1 event)/person-years of follow-up time bBetween-groups difference and 95% CI based on stratified analysis Positive differences indicate that the incidence rate for the sitagliptin group was higher than the incidence rate for the nonexposed group "0.0" and "–0.0" represent rounding for values that were slightly greater and slightly less than zero, respectively cThe number of events (3 in each group) was below the predefined threshold for calculating a 95% CI dData available through December 2011 CI = confidence interval Engel SS et al Diabetes Ther 2013;4:119–145 Engel SS et al Int J Clin Pract 2010; 6497:984–990 T Í N H A N TO À N C Ủ A S I TA G L I P T I N TRÊN NHIỀU ĐỐI TƯỢNG BỆNH NHÂN ĐTĐ : KẾT LUẬN • Trên nhóm dân số rộng lớn gồm >14,000 BN ĐTĐ-2 từ 25 nghiên cứu ngẫu nhiên có nhóm chứng thời gian đến năm, chứng minh sitagliptin nhìn chung dung nạp tốt T2DM = type diabetes mellitus Engel SS et al Diabetes Ther 2013;4:119–145 TÍNH AN TỒN CỦA SITAGLIPTIN Ở BỆNH NHÂN CAO TUỔI: THIẾT KẾ PHÂN TÍCH POST HOC • Gộp bệnh nhân ≥65 tuổi từ 25 nghiên cứu lâm sàng mù đơi, ngẫu nhiên song song có nhóm chứng thời gian đến năma • • • • • Sitagliptin đơn trị liệu Sitagliptin phối hợp ban đầu với MET hay PIO Sitagliptin điều trị thêm vào MET, PIO, SU (±MET), insulin (±MET), hay MET (+PIO hay ROSI) Bệnh nhân nhóm khơng tiếp xúc điều trị: giả dược, MET, PIO, SU (±MET), insulin (±MET), or MET (+PIO hay ROSI) Tiêu chí loại trừ : • • aStudies Những nghiên cứu tiến hành Nhật Bệnh nhân suy thận trung bình đến nặng with results available as of December 2011 MET = metformin; PIO = pioglitazone; ROSI = rosiglitazone; SU = sulfonylurea Round EM et al Drugs Aging 2014;31:203–214 Tính an tồn sitagliptin bệnh nhân cao tuổi: Tóm tắt biến cố ngoại ý (BCNY)1 Tỉ lệ mắc 100 bệnh nhân -năm Sitagliptin (n=1,261) Không tiếp xúc (n=1,185) ≥ biến cố ngoại ý 144.2 155.6 –12.1 (–28.1, 3.7) BCNY liên quan đến thuốcb 16.4 26.6 –11.0 (–15.8, –6.4)d BCNY nặng 10.9 12.3 –1.5 (–4.8, 1.7) BCNY nặng liên quan đến thuốcb 0.3 0.2 0.0c Tử vong 0.2 0.9 –0.7 (–1.6, –0.0)d Ngưng thuốc BCNY 6.2 5.9 0.2 (–2.2, 2.4) Ngưng thuốc BCNY liên quan đến thuốcb 1.5 2.0 –0.6 (–1.9, 0.7) Ngưng thuốc BCNY nặng 3.2 2.0 1.0 (–0.6, 2.5) Ngưng thuốc BCNY nặng liên quan đến thuốcb 0.2 Hệ quan Khác biệt nhóm (95% KTC)a 0.2c Adapted from Round EM et al.1 aBetween-groups difference and 95% CI based on stratified analysis Positive differences indicate that the incidence rate for the sitagliptin group was higher than the incidence rate for the nonexposed group "0.0" and "–0.0" represent rounding for values that were slightly greater and slightly less than zero, respectively bConsidered by the investigator to be drug-related c95% CIs were not computed for events that occurred in fewer than patient in both groups because the CIs would necessarily have included d95% CI around the difference in incidence rates excludes AE = adverse event; CI = confidence interval Round EM et al Drugs Aging 2014;31:203–214 Tính an toàn sitagliptin bệnh nhân cao tuổi: biến cố ngoại ý thường gặp (≥5 biến cố mới/ 100 BN năm nhóm)1 Tỉ lệ mắc 100 bệnh nhân -năm Khác biệt nhóm (95% KTC)a Sitagliptin (n=1,261) Không tiếp xúc (n=1,185) Tiêu chảy 5.9 7.8 –2.1 (–4.7, 0.3) Viêm mũi họng 5.8 6.9 –1.0 (–3.5, 1.4) Nhiễm trùng hô hấp 7.2 8.5 –1.3 (–4.0, 1.3) Nhiễm trùng tiểu 4.3 5.2 –1.1 (–3.3, 0.9) Hạ đường huyết 6.9 14.0 –7.5 (–10.9, –4.3) Hệ quan ▪ Tỉ lệ mắc biến cố ngoại ý liên quan đến hệ tiêu hóa tương tự hai nhóm Adapted with permission from Round EM et al.1 aBetween-groups difference and 95% CI based on stratified analysis Positive differences indicate that the incidence rate for the sitagliptin group was higher than the incidence rate for the nonexposed group "0.0" and "–0.0" represent rounding for values that were slightly greater and slightly less than zero, respectively CI = confidence interval Round EM et al Drugs Aging 2014;31:203–214 TÍNH AN TỒN CỦA SITAGLIPTIN Ở BỆNH NHÂN CAO TUỔI: KẾT LUẬN • Trong phân tích gộp sau nghiên cứu bệnh nhân cao tuổi (≥65 tuổi) từ 25 nghiên cứu ngẫu nhiên có nhóm chứng thời gian đến năm, Sitagliptin chứng minh nhìn chung dung nạp tốt • Kết tương tự kết từ phân tích gộp tính an tồn nhóm dân số lớn hơn2–4 • Tỉ lệ mắc ≥1 BCNY, BCNY nặng, BCNY dẫn đến ngưng thuốc tương tự nhóm điều trị sitagliptin nhóm khơng điều trị với Sitagliptin1, a • Tỉ lệ bệnh nhân báo cáo BCNY liên quan đến thuốc, chủ yếu biến cố hạ đường huyết gặp nhiều nhóm khơng sử dụng Sitagliptin1 aConsidered by the investigator to be related to study drug AE = adverse event Round EM et al Drugs Aging 2014;31:203–214 Engel SS et al Diabetes Ther 2013;4:119–145 Williams-Herman D et al BMC Endocr Disord 2008;8:14 Williams-Herman D et al BMC Endocr Disord 2010;10:7 TAKE HOME MESSAGE 24.10.2020 DPP4I IN OLDER ADULTS 37 TAKE HOME MESSAGE 24.10.2020 DPP4I IN OLDER ADULTS 38 TAKE HOME MESSAGE 24.10.2020 DPP4I IN OLDER ADULTS 39 TAKE HOME MESSAGE • Sitagliptin, thuốc DPP4i với nhiều nghiên cứu chứng tỏ tính hiệu an tồn nhiều đối tượng bn ĐTĐ típ 2, đặc biệt NCT đa bệnh đa thuốc 24.10.2020 DPP4I IN OLDER ADULTS • Hành trình 25 năm DPP4i cho thấy tính hiệu an tồn nhóm thuốc • DPP4i đưa vào hướng dẫn đt ĐTĐ chọn lựa đơn trị liệu hay phối hợp 40 THANK YOU FOR YOUR LISTENING 24.10.2020 DPP4I IN OLDER ADULTS the2509@ump.edu.vn 41 ... MESSAGE 24 .10 .2020 DPP4I IN OLDER ADULTS 37 TAKE HOME MESSAGE 24 .10 .2020 DPP4I IN OLDER ADULTS 38 TAKE HOME MESSAGE 24 .10 .2020 DPP4I IN OLDER ADULTS 39 TAKE HOME MESSAGE • Sitagliptin, thuốc DPP4i với... trị ĐTĐ LỊCH SỬ DPP4-i 24 .10 .2020 DPP4I IN OLDER ADULTS TĨM LƯỢC Q TRÌNH RA ĐỜI DPP4-i 24 .10 .2020 DPP4I IN OLDER ADULTS Ahrén B (2019) Front Endocrinol 10: 376 DPP4 enzyme inhibition and plasma... plasma DPP4 inhibition Sitagliptin Bergman et al Clin Ther 2006 Alogliptin Covington et al Clin Ther 2008 100 80 60 40 20 -20 Day 10 Placebo Sitagliptin (100 mg QD) 100 80 60 40 20 -20 100 80 Heise