1 sitagliptin tren cac giai doan cua dai thao duong tip 2

SITAGLIPTIN TRÊN CÁC GIAI ĐOẠN CỦA ĐTĐ TYPE TS BS Phan Hướng Dương Bệnh viện Nội tiết Trung ương T2DM = type diabetes mellitus Nội dung • Vị trí nhóm ức chế DPP-4 sitagliptin hướng dẫn điều trị ĐTĐ typ năm 2020 • Phối hợp sớm metformin Sitagliptin • Phối hợp insulin sitagliptin Ramlo-Halsted BA et al Prim Care 1999;26:771–789 Kahn SE J Clin Endocrinol Metab 2001;86:4047–4058 Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115 Ferrannini E et al J Clin Endocrinol Metab 2005;90:493–500 Inzucchi SE et al Diabetes Care 2012;35:1364–1379 American Diabetes Association Diabetes Care 2018;41(suppl 1):S1–S159 Khunti K et al Prim Care Diabetes 2017;11:3‒12 Khunti K et al Diabetes Care 2013;36:3411‒3417 Del Prato S et al Int J Clin Pract 2005;59:1345–1355 10 Ahrén B Curr Diabetes Rep 2003;3:365–372 11 Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940 12 Holst JJ Diabetes Metab Res Rev 2002;18:430–441 13 Drucker D J Clin Invest 2007;117:24–32 14 Aulinger BA et al Diabetes 2014;63:1079–1092 15 Williams-Herman D et al Diabetes Obesity Metab 2012;14:67–76 16 Leiter LA et al Can J Diabetes 2005;29:186–192 17 Bron M et al Postgrad Med 2012;124:124–132 18 Peyrot M et al Diabetes Care 2010;33:240–245 19 Peyrot M et al Diabet Med 2012;29:682–689 20 Casciano R et al Int J Clin Pract 2011;65:408–414 21 Green JB et al N Engl J Med 2015;373:232–242 22 Roussel R et al Efficacy and safety of continuing sitagliptin when initiating insulin therapy in subjects with type diabetes mellitus Poster presented at: ADA 2018; June 22–26, 2018; Orlando, Florida Poster 112–LB 23 Vilsbøll T et al Diabetes Obes Metab 2010;12:167–177 24 Mathieu C et al Diabetes Ther 2015;6:127–142 25 Pasquel FJ et al Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:125–133 ĐTĐ type – Tiến triển bệnh lý theo thời gian Suy giảm chức tế bào beta tăng sản xuất glucose gan Tiến triển bệnh lý đái tháo đường tuýp Đề kháng Insulin Tổng hợp glucose gan Nồng độ Insulin Chức tế bào beta 4–7 years Impaired Glucose Tolerance Diabetes Thời điểm chẩn đoán đái tháo đường Reproduced with permission from Ramlo-Halsted BA et al.1 T2DM = type diabetes mellitus Ramlo-Halsted BA et al Prim Care 1999;26:771–789 Kahn SE J Clin Endocrinol Metab 2001;86:4047–4058 Tăng nồng độ Glucagon bệnh nhân ĐTĐ type 21 Tại thời điểm bữa ăn sau đó, theo dõi nồng độ glucagon bệnh nhân đái tháo đường (n=12) người khỏe mạnh (n=14) Normal Glucose Tolerance Glucagon, pg/mL Glucose, mg/dL Type Diabetes 360 330 300 270 240 110 80 150 135 120 105 90 –60 60 120 180 240 Time, Reproduced with permission from Müller WA et al T2DM = type diabetes mellitus Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115 Insulin Secretion Rate, pmol·min–1·m–2 Chức tế bào beta suy giảm bệnh nhân ĐTĐ type 1000 Lean NGT Obese NGT Tertiles 800 Trên người bình thường, tăng tiết insulin đường huyết tăng cao IGT T2DM Quartiles 600 400 Trên BN ĐTĐ type 2, việc tăng tiết insulin không tương ứng với mức đường huyết tăng 200 10 15 20 Plasma Glucose, mmol/L 25 Mặc dù trì tiết insulin nội sinh, nhiên BN ĐTĐ type cần điều trị thêm insulin nghiệm pháp khác2 Reproduced with permission from Ferrannini E et al.1 NGT = normal glucose tolerance; IGT = impaired glucose tolerance; T2DM = type diabetes mellitus Ferrannini E et al J Clin Endocrinol Metab 2005;90:493–500 Inzucchi SE et al Diabetes Care 2012;35:1364–1379 Sitagliptin làm tăng trì nồng độ Increatin hoạt động1–4 Adipose tissue Ingestion of food Pancreatic islet Skeletal muscle  Peripheral glucose uptake Active GIPa β-cell Glucosedependent Insulin Active GLP-1a α-cell GI tract DPP-4 X Sitagliptin (DPP-4 inhibitor) Glucose FPG, PPG Glucosedependent Glucagon  Hepatic glucose production Liver Inactive GLP-1 Inactive GIP Adapted with permission from Drucker D.4 aIncretin hormones GLP-1 and GIP are released by the intestine throughout the day, and their levels increase in response to a meal GI = gastrointestinal; GIP = glucose-dependent insulinotropic polypeptide; GLP-1 = glucagon-like peptide-1; DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; FPG = fasting plasma glucose; PPG = postprandial plasma glucose Ahrén B Curr Diabetes Rep 2003;3:365–372 Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940 Holst JJ Diabetes Metab Res Rev 2002;18:430–441 Drucker D J Clin Invest 2007;117:24–32 Tác động Sitagliptin hormone Increatins, Insulin, Glucagon đường máu Thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, giai đoạn BN ĐTĐ type (N=24) Hiệu Sitagliptin giả dược nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống (75 g) ↑GLP-1 ↑GIP 20 ↑Insulin ↓Glucagon 100 Active GLP-1a ng/mL Glucosea 300 40 20 –60 60 120 180 240 60 120 60 180 50 pg/mL Active GIPa mg/dL pmol/L pmol/L 70 60 50 40 30 20 10 60 250 C-peptidea 80 15 10 ↓Glucose 240 200 150 Glucagona 100 –60 40 60 120 Minutes 180 240 60 120 180 240 Minutes 30 20 10 –60 Placebo –60 60 120 180 240 Sitagliptin (100 mg) Minutes Reproduced with permission from Aulinger BA et al.1 Data are expressed as mean values aP semaglutide > exenatide XR Đối với SGLT-2i, chứng mạnh vừa phải với empagliflozin > canagliflozin Chọn SU hệ sau có nguy hạ đường huyết thấp Lưu ý SGLT-2i thay đổi theo vùng thuốc cụ thể mức độ eGFR định cho khởi trị tiếp tục sử dụng Degludec / glargine U300 < glargine U100 / detemir < insulin NPH Semaglutide > liraglutide > dulaglutide > exenatide > lixisenatide Cả empagliflozin canagliflozin cho thấy giảm suy tim giảm tiến triển bệnh thận mạn thử nghiệm CVOT Degludec Glargine U100 chứng minh an tồn tim mạch Nếu khơng có tình trạng kèm đề cập (tức khơng có bệnh tim mạch, nguy hạ đường huyết thấp, tránh tăng cân ưu tiên, khơng có tình trạng kèm liên quan cân nặng) Liều thấp dung nạp tốt nghiên cứu tác động tim mạch 10 Xem xét chi phí thuốc theo quốc gia khu vực cụ thể Ở số nước, TZD mắc DPP-4i rẻ DPP-4i (nếu ko dùng GLP-1 RA) trung tính cân nặng ▪ Điều trị insulin chọn insulin có chi phí thấp HOẶC Xem xét DPP-4i HOẶC SGLT-2i có chi phí thấp nhất10 Nếu DPP-4i khơng dung nạp CCĐ, bệnh nhân dùng GLP-1 RA, thận trọng thêm thuốc sau: ● SU6 ● TZD5 ● Insulin Hình 9.1 – Thuốc giảm đường huyết đái tháo đường típ 2: tổng quan cách tiếp cận Xem Hình 4.1 để hiểu rõ bối cảnh ASCVD, bệnh tim mạch xơ vữa; CKD, bệnh thận mạn; CV, tim mạch; CVD, bệnh tim mạch; CVOT, thử nghiệm kết cục tim mạch; DPP-4i, ức chế men dipeptidyl peptidase 4; eGFR, độ lọc cầu thận ước tính; GLP-1 RA, đồng vận thụ thể peptid giống glucagon 1; HF, suy tim; SGLT-2i, ức chế kênh đồng vận chuyển Na-glucose 2; SU, sulfonylurea; TZD, thiazolidinedione Trích dẫn từ Davies et al (39) Lợi ích phối hợp Sitagliptin Insulin từ liệu lâm sàng: • Việc phối hợp Sitagliptin với Insulin: ‒ Khi khởi trị với Insulin nền, phối hợp với Sitagliptin cho hiệu kiểm soát đường huyết tốt hơn, không làm tăng nguy hạ đường huyết, so với không phối hợp1 ‒ Khi liều Insulin cố định, phối hợp thêm Sitagliptin cải thiện hiệu kiểm soát đường huyết2 ‒ Sitagliptin phối hợp Insulin cho kết giảm đáng kể biến cố hạ đường huyết, giảm liều dùng Insulin so với nhóm khơng phối hợp Sitagliptin3 Roussel R et al Efficacy and safety of continuing sitagliptin when initiating insulin therapy in subjects with type diabetes mellitus Poster presented at: ADA 2018; June 22–26, 2018; Orlando, Florida Poster 112–LB Vilsbøll T et al Diabetes Obes Metab 2010;12:167–177 Mathieu C et al Diabetes Ther 2015;6:127–142 24 Đánh giá hiệu an toàn tiếp tục điều trị với Sitagliptin bệnh nhân khởi trị với liệu pháp Insulin: Nghiên cứu CompoSIT–I Roussel R, Durám García S, Zhang Y, et al Efficacy and safety of continuing sitagliptin when initiating insulin therapy in subjects with type diabetes mellitus ADA 2018 Poster 112-LB Tiếp tục điều trị với Sitagliptin bệnh nhân khởi trị với liệu pháp Insulin: Thiết kế nghiên cứu CompoSIT–I T2DM DPP-4i + metformina,b for ≥12 weeks HbA1c ≥7.5% to ≤11.0% If on sitagliptin proceed to Visit OR switch to sitagliptin, D/C other DPP-4i Sitagliptin 100 mg/day (N=373) T2DM + metformina,b + SU for ≥12 weeks HbA1c ≥7.0% to ≤10.0% If needed, switch to sitagliptin, D/C SU and other DPP-4i DPP-4ia R Placebo (N=370) (sitagliptin discontinued) Start sitagliptin, D/C SU T2DM a,b Metformin + SUb for ≥12 weeks HbA1c ≥7.5% to ≤11.0% HbA1c ≥7.5% to ≤11.0% Initiate insulin glargine at Visit FFSG ≥130 mg/dL and ≤270 mg/dL Treat-to-target with insulin glargine 4–8 week run-in period DPP-4i switch/SU washout Screening period Double-blind treatment period Continue open-label metformin Visit screening Visit Visit Week –1 Visit Day Randomization Visit Phone F/U Week 30 Week 32 aDrugs coadministered, or as a FDC; bmetformin IR or XR (≥1500 mg/day) T2DM = type diabetes mellitus; DPP-4i = dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; SU = sulfonylurea; D/C = discontinue; FFSG = fasting finger-stick glucose; R = randomization; F/U=follow-up; FDC = fixed-dose combination; IR = immediate-release; XR = extended-release Roussel R et al Efficacy and safety of continuing sitagliptin when initiating insulin therapy in subjects with type diabetes mellitus Poster presented at: ADA 2018; June 22–26, 2018; Orlando, Florida Poster 112–LB 26 CompoSIT–I: Tăng liều Insulin Glargine1 • Tất bệnh nhân khởi trị với liều insulin glargine 10 đơn vị ngày (buổi tối) Đo đường máu đói (trong ngày liên tiếp, trước bữa sáng) Liều Insulin Glargine >100 mg/dL (5.6 mmol/L) Tăng tới U >140 mg/dL (7.8 mmol/L) Tăng tới U ≤70 mg/dL (3.9 mmol/L) lúc Giảm liều insulin U (hoặc theo dẫn bác sĩ tham gia nghiên cứu) Đường huyết lúc đói mục tiêu (trước bữa sáng) 72–100 mg/dL (4.0–5.6 mmol/L) Roussel R et al Efficacy and safety of continuing sitagliptin when initiating insulin therapy in subjects with type diabetes mellitus Poster presented at: ADA 2018; June 22–26, 2018; Orlando, Florida Poster 112–LB 27 CompoSIT–I: Một số đặc điểm bệnh nhân ban đầu1 Characteristica Sitagliptin (n=373) Placebo (n=370) Female, n (%) 203 (54.4) 180 (48.6) Age, y 58.6 ± 9.5 58.1± 9.7 8.8 ± 0.9 8.8 ± 1.0 FPG, mg/dL 199.0 ± 50.8 201.2 ± 51.8 Body weight, kg 84.8 ± 19.8 85.6 ± 19.4 Duration of T2DM, y 10.4 ± 6.8 11.1 ± 6.9 103.7 ± 30.3 106.4 ± 28.1 HbA1c,% eGFRb, mL/min/1.73 m2 are mean ± standard deviation unless otherwise noted with eGFR