Phản ứng da nặng do thuốc

Bài viết tập trung vào SCAR do thuốc. Yếu tố nguy cơ của phản ứng dị ứng thuốc và mức động nghiêm trọng trên lâm sàng phụ thuộc vào đáp ứng miễn dịch của mỗi bệnh nhân, liều lượng thuốc sử dụng, thời gian điều trị, yếu tố miễn dịch di truyền bẩm sinh, đặc biệt là allen HLA.

Journal of Pediatric Research and Practice, Vol 4, No (2020) 30-42 Overview Drug- induced Severe Cutaneous Adverse Reaction Nguyen Van Khiem*1, Le Thi Minh Huong Vietnam National Children’s Hospital, No 18/879 La Thanh road, Dongda, Hanoi, Vietnam Received 08 December 2020 Accepted 26 December 2020 Severe Cutaneous Adverse Reaction (SCAR) due to drugs is a group of drug allergic reactions that cause serious damage to the skin and mucous membranes, in severe cases can affect organs, even fatal All drugs have the potential to cause an allergic reaction, but antibiotics and antiepileptic drugs are drugs with a high rate of hypersensitivity reactions In addition to medications, some infectious agents such as Mycoplasma pneumonia can also cause SCAR, especially in children _ 1* Tác giả liên hệ E-mail address: bskhiem8x@gmail.com https://doi.org/10.47973/jprp.v4i6.275 30 N.V Khiem, L.T.M Huong / Journal of Pediatric Research and Practice, Vol 4, No (2020) 30-42 Phản ứng da nặng thuốc Nguyễn Văn Khiêm*, Lê Thị Minh Hương Bệnh viện Nhi Trung ương, Số 18/879 La Thành, Đống Đa, Hà Nội, Việt Nam Nhận ngày 08 tháng 12 năm 2020 Chấp nhận đăng ngày 26 tháng 12 năm 2020  độc (Toxic Epidermal Necrolysis, TEN, trước gọi hội chứng Lyell)  Hội chứng chuyển tiếp SJS TEN (SJS/TEN overlap)  Hội chứng phản ứng với thuốc có triệu chứng toàn thân tăng bạch cầu toan (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symtoms, DRESS)  Ban mụn mủ tồn thân cấp tính (Acute Generalized Exanthematous Pustulosis, AGEP) Gần đây, phát ban cố định thuốc thể bọng nước lan tỏa (Generalized Bullous Fixed Drug Eruption, GBFDE) vài tác giả xếp vào nhóm SCAR Tuy nhiên GBFDE thường nguy hiểm gặp trẻ em [13,15] Trong hội chứng trên, SJS, TEN hội chứng chồng lấp SJS/TEN cho bệnh với mức độ nặng khác Trong này, chúng kí hiệu chung SJS-TEN [1,3-4] Định nghĩa Phản ứng da nặng (Severe Cutaneous Adverse Reaction - SCAR) thuốc nhóm phản ứng dị ứng thuốc gây tổn thương nghiêm trọng đến da niêm mạc, trường hợp nặng ảnh hưởng đến quan nội tạng, chí gây tử vong Mọi loại thuốc có khả gây phản ứng dị ứng, nhiên thuốc kháng sinh thuốc chống động kinh thuốc có tỷ lệ gặp phản ứng mẫn cao Ngoài thuốc, số tác nhân nhiễm trùng Mycoplasma pneumonia gây SCAR, đặc biệt trẻ em Trong này, xin tập trung vào SCAR thuốc Yếu tố nguy phản ứng dị ứng thuốc mức động nghiêm trọng lâm sàng phụ thuộc vào đáp ứng miễn dịch bệnh nhân, liều lượng thuốc sử dụng, thời gian điều trị, yếu tố miễn dịch di truyền bẩm sinh, đặc biệt allen HLA [1,2,10,12] SCAR bao gồm hội chứng sau:  Hội chứng Steven – Johnson (SJS)  Hội chứng hoạt tử thượng bì nhiễm * Dịch tễ Tác giả liên hệ Các phản ứng da chiếm khoảng 35% tác dụng phụ thuốc trẻ em Tuy nhiên, đa số phản ứng nhẹ E-mail address: bskhiem8x@gmail.com https://doi.org/10.47973/jprp.v4i6.275 31 N.V Khiem, L.T.M Huong / Journal of Pediatric Research and Practice, Vol 4, No (2020) 30-42 không nguy hiểm SCAR chiếm khoảng 2% - 6,7% phản ứng da thuốc Trong nhóm SCAR trẻ em, SJS-TEN thường gặp nhất, tiếp DRESS AGEP Tỉ lệ trẻ mắc SCAR mức thấp, < 10 trường hợp/1 triệu trẻ/1 năm [1,4-6] Thuốc nguyên nhân hầu hết trường hợp SCAR trẻ em Các nhóm thuốc thường gây dị ứng bao gồm thuốc chống động kinh có vịng thơm, kháng sinh (chủ yếu β-lactam), allopurinol thuốc chống viêm khơng steroid (NSAID) Tuy nhiên, có khoảng 20% SCAR không xác định nguyên nhân [1,4-6] Tỉ lệ tử vong trẻ bị SCAR vào khoảng 10% với DRESS, 1%-5% cho SJS, lên đến 25% - 35% trẻ TEN AGEP có tỉ lệ tử vong 5% Với phát triển y học, tỉ lệ tử vong SCAR giảm xuống cao so với người lớn [1,4-6] Tại Việt Nam, chưa có thống kê tỉ lệ SCAR trẻ em SJS/TEN báo cáo thông qua hệ thống ADR quốc gia giai đoạn 2010 - 2015 ghi nhân 136 trường hợp, chiếm 0,91% trường hợp ADR da Các thuốc tác nhân chủ yếu carbamazepine allopurinol [1,4-6] CD4 CD8 (IVc), tham gia monocyte (IVa), bạch cầu toán (IVb) bạch cầu trung tính (IVd) Phản ứng dị ứng thuốc xảy tỷ lệ nhỏ bệnh nhân điều trị loại thuốc định Có khả nhiều yếu tố, di truyền môi trường, liên quan đến việc xác định cá nhân quần thể ngẫu nhiên lớn phát triển phản ứng dị ứng với loại thuốc định Sự diện dị ứng yếu tố nguy dị ứng thuốc, bệnh nhân bị hen suyễn khơng kiểm sốt dễ bị phản ứng nghiêm trọng (như trường hợp dị ứng thực phẩm) Về mặt lý thuyết, yếu tố di truyền loại khác nhau, hoạt động mức độ khác nhau, cần phải tồn cá thể trước xảy phản ứng dị ứng thuốc Một số HLA yếu tố nguy rõ rệt với SCAR Kết từ nghiên cứu có nhiều ứng dụng thực hành lâm sàng, với chiến lược tầm soát HLA nguy cao trước dùng thuốc cho bệnh nhân Các nghiên cứu dịch tễ cho thấy, tỉ lệ mang HLA-B*15:02 HLA-B*58:01 dân tộc Kinh (Việt Nam) lên đến 13,5% 6,5% Các nghiên cứu nước cho thấy, người có HLA-B*15:02 có tỉ lệ bị SCAR với carbamazepine cao gấp gần 27 lần so với người HLA-B*15:02 [3-6] Cơ chế bệnh sinh Dị ứng thuốc thuộc nhóm B tác dụng khơng mong muốn thuốc (khơng dự đốn được, khơng tác dụng dược lý) Phản ứng dị ứng thuốc phản ứng với thuốc qua chế miễn dịch Các SCAR mẫn muộn, thuộc type IV theo phân loại mẫn Gell Coombs Cơ chế SCAR nhóm có tham gia tế bào T với vai trò điều khiển hình thức khác tế bào viêm gây nên phản ứng viêm tổn thương mơ kích thích gây độc tế bào Biểu lâm sàng chẩn đoán 4.1 SJS TEN 4.1.1 Chỉ số ngày: Là thời gian tính từ dùng thuốc đến có biểu dị ứng SJS TEN xuất vòng tuần (4 - 28 ngày) sau bắt đầu dùng thuốc Bệnh xuất vài ngày sau dừng thuốc với thuốc có thời gian bán thải dài Trong trường hợp dùng 32 N.V Khiem, L.T.M Huong / Journal of Pediatric Research and Practice, Vol 4, No (2020) 30-42 lại thuốc gây SJS TEN trước đây, bệnh xuất nhanh, chí vài Cũng có trường hợp thời gian dùng thuốc trước phát bệnh lên đến tuần Bảng Một số HLA liên quan đến dị ứng thuốc Thuốc Kiểu hình dị ứng Carbamazepine SJS-TEN SJS-TEN DRESS, SJS-TEN Lamotrigine Dapsone Allopurinol Abacavir Nevirapine Methimazole SJS-TEN, DRESS SJS-TEN DRESS DRESS, SJS-TEN DRESS, SJS-TEN DRESS DRESS DRESS 4.1.2 Tiền triệu chứng HLA nguy HLA-B*15:02 HLA-B*15:11 HLA-B*31:01 Quần thể báo cáo Đông Nam Á, Đông Á, Anh, Bắc Mỹ Nhật Bản, Hàn, Trung Quốc Đài Loan, Nhật, Hàn, châu Âu, Bắc Mỹ HLA-A*24:02 Trung Quốc, Hàn Quốc HLA-B*15:02 Trung Quốc, Thái Lan HLA-B*13:01 Đông Nam Á, Úc, Nhật Bản HLA-B*58:01 Trung Quốc, Thái Lan, Nhật, châu Âu HLA-A*33:03 Nhật, Hàn, Italy HLA-B*57:01 Da trắng HLA-C*04:01 Đông Phi HLA-B*38:02 Đơng Á, châu Âu hình, với vịng, có hoại tử trung tâm có xu hướng hợp ban lại với Triệu chứng khởi đầu không đặc hiệu trước tổn thương da 1-3 ngày 1/3 trường hợp Các triệu chứng thường gặp sốt cao, đau niêm mạc, nhức mắt, đau đầu, viêm mũi, mệt, ho, đau họng, đau (hội chứng giống cúm) Sợ ánh sáng, nuốt đau, nóng rát nhức kết mạc triệu chứng sớm tổn thương niêm mạc Tổn thương da thường tiến triển nhanh đạt đỉnh sau khoảng đến ngày Các tổn thương sẫm màu hơn, phần trung tâm bị hoại tử, thượng bì bị tách dẫn đến bọng nước lớn, mềm Các bọng nước trợt vỡ, để lại vùng da đỏ bên Bọng nước căng gặp giai đoạn đầu, lòng bàn tay, bàn chân Dấu hiệu Nikolsky dương tính Bệnh nhân thường đau rát nhiều, da trợt Với trẻ bị SJS-TEN liên quan đến Mycoplasma pneumonia, tổn thương da thường mà chủ yếu tổn thương niêm mạc 4.1.3 Tổn thương da Những vị trí tổn thương da sớm trước xương ức, mặt, đầu gần chi, lòng bàn tay, bàn chân Ban da lan đến đầu xa chi phần cịn lại thân vài ngày Da đầu bị tổn thương Các tổn thương thường đối xứng bên Ban đầu, tổn thương dát đỏ, xuất huyết trung tâm, không rõ ranh giới Sau vài đến vài ngày, tổn thương lan rộng, hợp lại với thành đám lớn Bệnh nhân có ban bia bắn khơng điển 4.1.4 Tổn thương niêm mạc Tổn thương niêm mạc gặp 90% trường hợp, vị trí biểu ban đầu 1/3 trường 33 N.V Khiem, L.T.M Huong / Journal of Pediatric Research and Practice, Vol 4, No (2020) 30-42 hợp Viêm đau, loét vùng bề mặt niêm mạc xuất 87 – 100% trường hợp TEN lympho bào, số lượng tiểu cầu giảm ngoại vi trung tâm - Rối loạn nước điện giải: nước rối loạn lọc nước tiểu, thoát dịch qua thương tổn da, không ăn uống được, rối loạn chuyển hoá muối nước Tổn thương mắt gặp 80% bệnh nhân, đa số viêm kết mạc nặng có giả mạc Loét giác mạc, viêm màng bồ đào gặp Các tổn thương mắt để lại di chứng gây giảm thị lực bệnh nhân, sẹo, dính mi mắt kết mạc chăm sóc không tốt Tổn thương niêm mạc miệng môi ban đầu dát đỏ, sau xuất bọng nước, loét trợt niêm mạc, hình thành giả mạc, gây đau nhiều ảnh hưởng đến khả ăn uống bệnh nhân Giai đoạn sau mơi hình thành vảy tiết đen dày, làm bệnh nhân khó cử động mơi, miệng Tổn thương niêm mạc tiết niệu gặp 2/3 số bệnh nhân, gây nên triệu chứng nóng rát, tiểu buốt, tiểu khó Tổn thương niêm mạc sinh dục phụ nữ âm hộ, âm đạo gây đau nhiều, có viêm dính để lại di chứng lâu dài co kéo, hẹp đường sinh dục không can thiệp kịp thời Tổn thương niêm mạc tai, mũi, hậu môn gặp Tổn thương niêm mạc thực quản, khí phế quản gặp dấu hiệu tiên lượng nặng 4.1.6 Mô bệnh học - Ở thương tổn sớm, mơ bệnh học nhuộm PAS/HE thấy nhóm tế bào biểu mơ gai hoại tử tạo thành nhóm bắt màu hồng đồng nhất, xen kẽ với số tế bào viêm bạch cầu đơn nhân bạch cầu đa nhân - Ở thương tổn muộn nặng, tế bào biểu mô gai hoại tử nhiều hơn, tế bào biểu mơ đáy thối hố lỏng dẫn đến tượng tách thượng bì khỏi trung bì tồn lớp tế bào biểu mơ thượng bì hoại tử, có lớp sừng cịn nguyên vẹn Một số trường hợp lớp nông thượng bì hoại tử nặng lớp sâu, tạo thành khe lớp thượng bì - Bạch cầu đơn nhân BCĐNTT xâm nhập vào vùng hoại tử tế bào hoại tử - Trên hóa mơ miễn dịch thấy nhiều tế bào T CD8 4.1.7 Chẩn đoán 4.1.5 Tổn thương tồn thân - Chẩn đốn SJS TEN chủ yếu dựa vào tổn thương da điển hình, tổn thương niêm mạc từ vị trí trở lên, tiền sử dùng thuốc có nguy với thời gian thích hợp Trong số trường hợp khó, sinh thiết da làm mơ bệnh học hóa mơ miễn dịch cung cấp số thơng tin hữu ích - Chẩn đoán thuốc nguyên nhân dựa bảng đánh giá ALDEN Khi thuốc nghi ngờ nằm nhóm có liên quan mạnh đến HLA (allopurinol, thuốc chống động kinh có vịng thơm, abacavir), trẻ nên làm xét nghiệm HLA tương ứng để củng cố chẩn đoán Các xét nghiệm da (test áp Các tổn thương toàn thân lt trợt niêm mạc hơ hấp, tiêu hóa biến chứng da - Xuất huyết tiêu hoá trợt loét niêm mạc dày, tá tràng, ruột - Viêm phổi, viêm phế quản, phù phổi (30% có biến chứng phổi) - Viêm cầu thận, hoại tử cầu thận (albumin niệu, đái máu, tăng creatinin) - Viêm gan (tăng transaminase, hoại tử tế bào gan), viêm tụy - Cơ quan tạo máu: số lượng bạch cầu giảm bạch cầu trung tính 34 N.V Khiem, L.T.M Huong / Journal of Pediatric Research and Practice, Vol 4, No (2020) 30-42 bì), test kích thích khơng khuyến cáo nguy gây lại SCAR - SJS TEN cần chẩn đoán phân biệt với số bệnh sau: o Hồng ban đa dạng thể nặng (major erythema multiform) o Ban da tụ cầu (4S) o Ban xuất huyết giai đoạn đầu o Đông máu nội mạch rải rác với hoại tử da o Hồng ban nhiễm sắc cố định có bọng nước o Ngộ độc hóa chất (methotrexate, colchicine) o Bỏng o Bệnh mảnh ghép chống chủ o Bệnh da bọng nước tự miễn o SJS TEN nhiễm trùng (Mycoplasma pneumonia) 60% số bệnh nhân, thường to nhẹ (1-2 cm), nhiều vị trí 4.2.4 Tổn thương tạng Tổn thương tạng gặp 90% bệnh nhân Tổn thương từ tạng trở lên gặp 50% bệnh nhân, thường gặp gan, thận phổi Gan: Gan to, vàng da, suy gan cấp gặp, đa số trường hợp tăng men gan không triệu chứng Tổn thương gan chủ yếu đường mật, sau thể hỗn hợp, tổn thương tế bào gan đơn độc gặp Thận: Tổn thương thận thường viêm kẽ thận cấp, đa số bệnh nhân DRESS allopurinol Phổi: Tổn thương phổi thường viêm phổi kẽ tràn dịch màng phổi Các triệu chứng thường ho, sốt, khó thở, thở nhanh Dịch rửa phế quản phế nang thấy nhiều bạch cầu toan lympho T CD8+ Các tạng khác: Tim, tụy, tuyến giáp, cơ, não, thần kinh, mắt, đường tiêu hóa bị tổn thương DRESS 4.2 DRESS 4.2.1 Chỉ số ngày Thời gian phơi nhiễm thuốc DRESS thường từ đến tuần, dài so với hội chứng khác SCAR 4.2.5 Các bất thường xét nghiệm 4.2.2 Triệu chứng da - Tăng bạch cầu toan 700/uL (gặp 50 - 90% số trường hợp) - Tăng lympho khơng điển hình với nhiều lympho hoạt động, lymphoblast lympho giống bạch cầu đơn nhân (ở 3070% số trường hợp) - Tăng men gan, thường ALT - Tái hoạt HHV-6 virus khác họ HHV (có thể lên tới 40 - 60% bệnh nhân) Tổn thương da thường bắt đầu hồng ban đa dạng, sau tiến triển thành tổn thương lan tỏa, hợp lại Bệnh nhân thường tổn thương 50% diện tích bề mặt thể, với triệu chứng phù mặt, tổn thương thâm nhiễm, ban xuất huyết Mặt nửa thân chi thường bị ảnh hưởng Phù mặt gặp 50% số trường hợp, thường đối xứng bên Viêm đau niêm mạc thường vị trí khơng tiến triển thành loét SJS TEN 4.2.6 Diễn tiến lâm sàng Các tổn thương da nội tạng thường cải thiện sau dừng thuốc gây dị ứng, khoảng 6-9 tuần Tuy nhiên có trường hợp kéo dài vài tháng với đợt lui bệnh tái phát 4.2.3 Triệu chứng toàn thân Bệnh nhân thường sốt từ 38 đến 40 độ, mệt mỏi, hạch có biểu tổn thương nội tạng Hạch to gặp 3035 N.V Khiem, L.T.M Huong / Journal of Pediatric Research and Practice, Vol 4, No (2020) 30-42 4.2.7 Chẩn đốn creatinin hồi phục báo cáo vài bệnh nhân Có nhiều tiêu chuẩn chẩn đoán DRESS đưa tất dành cho người lớn Trong số đó, tiêu chuẩn RegiSCAR (được sửa đổi phát triển từ tiêu chuẩn Kardaun cộng sự) áp dụng rộng rãi gần Ngồi ra, sử dụng tiêu chuẩn hội SCAR Nhật Bản SCAR-J Chẩn đoán thuốc nguyên nhân theo nguyên tắc tương tự SJS-TEN: khai thác bệnh sử chi tiết để xác định thuốc phù hợp với số ngày, xét nghiệm HLA liên quan với thuốc nghi ngờ Các xét nghiệm in vitro không khuyến cáo nguy gây SCAR 4.3.2 Mô bệnh học Mơ bệnh học tổn thương da thường có xốp bào lớp sừng và/hoặc mụn mủ thượng bì Có thể gặp tế bào sừng bị hoại tử, phù lớp trung bì, thâm nhiễm quanh mạch chủ yếu bạch cầu trung tính bạch cầu toan Không thấy tổn thương vảy nến thể mủ tăng gai, giãn rộng nhú bì 4.3 AGEP 4.3.3 Diễn tiến lâm sàng 4.3.1 Triệu chứng lâm sàng Tổn thương da thường tự phục hồi sau đến tuần sau dừng thuốc gây dị ứng mà khơng cần điều trị Khi mụn mủ khô, bong vảy mỏng, không để lại sẹo Tuy nhiên, nhiễm trùng thứ phát xảy người già bệnh nhân có nhiều bệnh Các mụn mủ thường xuất sau vài đến vài ngày từ lúc dùng thuốc Tổn thương điển hình mụn mủ phát triển nhanh từ vài chục đến vài trăm, nhỏ đâu đinh ghim, vô khuẩn, da đỏ không liên quan đến nang lông Các mụn mủ thường xuất mặt nếp gấp, sau lan đến chi thân Tuy nhiên có trường hợp tổn thương khu trú vùng Các mụn mủ kèm phù mặt hay tổn thương không đặc hiệu ban xuất huyết chân, tổn thương bia bắn khơng điển hình, bọng nước hay mụn nước Những ca nặng có mụn mủ hợp lại với gây nên loét bề mặt, dễ nhầm lẫn với SJS Tổn thương niêm mạc không thường gặp, có giới hạn mơi Trong pha cấp, bệnh nhân thường sốt 38 độ Xét nghiệm máu có tăng bạch cầu trung tính, thường G/l Các tổn thương nội tạng khơng phổ biến xảy AGEP, đặc biệt bệnh nhân lớn tuổi Tăng men gan nhẹ tăng 4.3.4 Chẩn đoán Chẩn đoán AGEP dựa vào tiền sử dùng thuốc nghi ngờ, tổn thương da dạng mụn mủ điển mơ tả trên, sau loại trừ nguyên nhân nhiễm khuẩn da Mô bệnh học có ích trường hợp cụ thể Các test áp da hữu ích để xác định nguyên nhân gây AGEP Test áp thước tiến hành sau đến tuần sau khỏi bệnh Một kết dương tính khẳng định thuốc gây AGEP, kết âm tính khơng thể loại trừ hồn tồn 4.3.5 Chẩn đốn phân biệt - Vảy nến thể mủ lan tỏa cấp tính - Hội chứng SJS TEN - Bệnh Sneddon-Wilkinson 36 N.V Khiem, L.T.M Huong / Journal of Pediatric Research and Practice, Vol 4, No (2020) 30-42 - Hội chứng DRESS (giai đoạn bong vảy) - Bệnh chốc bọng nước Thuốc gây dị ứng Thuốc chống SJS - động kinh TEN Allopurinol Kháng sinh NSAID Bảng Tóm tắt đặc điểm lâm sàng SCAR Triệu Tổn Chỉ số chứng Tổn thương da thương ngày sớm niêm mạc SJS: tách da Tổn thương 4-28 Sốt > 30% tự nhiên: họng, mắt Chuyển tiếp Mắt Ban da SJS/TEN: 10- Mũi hầu dùng 30% BSA Hậu môn lại Bia bắn không Sinh dục điển hình (phẳng gồ) Dấu Nikolsky Xuất huyết mơi Thuốc 2-6 chống tuần DRESS động kinh Allopurinol Dapsone NSAIDs AGEP Kháng sinh NSAID Thuốc chống động kinh Sốt > o 38 C Ban da Hội chứng giả cúm Trong Sốt vòng 38oC 48 đến tuần Ban dát sẩn đa hình thái Viêm da bong vảy Phù mặt Rất hiếm, thường hội chứng chồng lấp với SJSTEN > Mụn mủ vô Rất khuẩn li ti ban đỏ 37 Triệu thân chứng toàn Gan: tăng men gan thống qua Suy thận (có thể dịch) Hạ bạch cầu Gan: Tăng men gan Suy thận Viêm phổi tăng BC toan, viêm màng não, viêm tim, viêm tụy Hạch to >1 cm vị trí trở lên Bất thường huyết học: bạch cầu khơng điển hình, BCAT >1,5 G/L Bằng chứng nhiễm tái hoạt HHV6, EBV, B19 Tăng bạch cầu Trung tính> G/L Tăng BCAT nhẹ N.V Khiem, L.T.M Huong / Journal of Pediatric Research and Practice, Vol 4, No (2020) 30-42 Hình Tổn thương da niêm mạc SCAR mmol/l, gluclose > 14 mmol/l, bicarbonat Đánh giá, điều trị tiên lượng < 20 mmol/l Có thể thấy tiêu chí đầu khơng phù hợp để áp dụng cho trẻ em Sẽ Điểm quan trọng điều trị cần nghiên cứu nhiều để đưa SCAR dừng thuốc nghi ngờ mơ hình đánh giá phù hợp cho trẻ bị gây dị ứng Chăm sóc y tế toàn diện cần SJS-TEN, điều khó thực thiết để tránh biến chứng cấp tính di tỉ lệ mắc thấp chẩn đốn, điều chứng bệnh Khi có tổn thương tạng trị khơng chuẩn hóa nghiêm trọng, glucocorticoid tồn thân, Nếu khơng chăm sóc y tế kịp thời, truyền kháng thể tĩnh mạch (IVIg), SJS TEN gây tử vong cho trẻ Các thuốc ức chế miễn dịch hay kháng thể đơn biến chứng mạn tính SJS-TEN có dịng cân nhắc sử dụng tùy bệnh thể xảy kể điều trị sớm, cảnh cụ thể cá nhân hóa tối đa, dù hiệu gây ảnh hưởng nhiều đến sức khỏe thực tế liệu pháp chất lượng sống trẻ sau nhiều tranh cãi, chưa có hướng dẫn (Bảng 3) thống 5.1.1 Chăm sóc hỗ trợ tích cực điều 5.1 SJS TEN trị SJS-TEN SCORTEN (SCORe of Toxic Epidermal Tecrolysis) thang điểm thường sử dụng người lớn để đánh giá nguy tử vong Nó dựa vào tiêu chí: tuổi > 40, có bệnh ác tính kèm theo, nhịp tim > 120 chu kì/phút, tổn thương da >10% BSA, ure > 10 - Thiết lập mơi trường chăm sóc: Tùy mức độ nặng trẻ điều kiện có, cần thiết lập mơi trường chăm sóc phù hợp, có khả điều chỉnh nhiệt độ, độ ẩm phòng, hạn chế người vào ra, giường di chuyển thay đổi tư 38 N.V Khiem, L.T.M Huong / Journal of Pediatric Research and Practice, Vol 4, No (2020) 30-42 Bảng 3.Các di chứng SJS-TEN Cơ quan Da Mắt Di chứng Rối loạn sắc tố da, mọc mụn, loạn dưỡng móng, rụng tóc, sẹo cốt hóa lạc chỗ Các triệu chứng bệnh Sicca, bệnh lông mi mọc ngược, giãn mạch giác mạc, sẹo giác mạc, dính mi nhãn cầu, viêm giác mạc mù Miệng Khơ miệng, dính miệng, viêm nướu mãn tính, sâu răng, bệnh nha chu, bất thường vị giác, bất thường phát triển miệng bệnh nấm candida Tiêu hóa Viêm tụy, hoại tử ruột kết, hẹp lưới thực quản, vi nang loét ruột dai dẳng Sinh dục Hẹp âm đạo, mơi dính vào nhau, ứ dịch tử cung âm đạo, ứ kinh âm đạo, đau quan hệ, khô âm đạo hẹp niệu đạo Phổi Viêm phế quản tắc nghẽn mãn tính viêm tiểu phế quản, giãn phế quản, sẹo họng quản Miễn dịch Hội chứng Sjögren, lupus ban đỏ hệ thống viêm tuyến giáp tự miễn Tâm thần Lo lắng trầm cảm - Kiểm soát đau: Trẻ cần đánh giá - Chăm sóc da: Tùy thuộc vào mức độ tổn đau dùng giảm đau đầy đủ, đặc biệt thương da cần có kế hoạch chăm sóc cụ thể, thay băng vận chuyển Đau vùng tránh làm tổn thương da thêm cho trẻ Sử niêm mạc sử dụng thuốc gây tê dụng gạc khơng dính, hút ẩm tốt, có khả chỗ gel lidocain kháng khuẩn bị da lớn Các - Kiểm sốt nhiễm trùng: Khơng nên dùng bọng nước lớn, vùng tì đè chích kháng sinh bừa bãi làm tăng nguy dẫn lưu dịch giữ lại lớp da Vệ nhiễm nấm; cần đánh giá nhiễm trùng sinh da dung dịch sát khuẩn nhẹ thường xuyên dùng kháng sinh thường xuyên có định - Chăm sóc niêm mạc: Cần quan tâm - Các điều trị hỗ trợ khác: Dự phòng xuất mức để hạn chế di chứng mạn tính cho huyết tiêu hóa thuốc ức chế bơm bệnh nhân Có thể sử dụng corticoid chỗ proton; dự phòng huyết khối trẻ nguy tổn thương viêm dính nhiều vùng cao sinh dục Các tổn thương mắt cần 5.1.2 Điều trị miễn dịch toàn thân đánh giá bác sĩ chuyên khoa Cân nhắc có tổn thương tạng nhập viện nặng, cần cá nhân hóa tối đa Hiện - Bồi phụ dịch, điện giải dinh dưỡng: chưa có khuyến cáo thống nhất, hiệu Hồi sức dịch quan trọng để ngăn ngừa tranh cãi biến chứng giảm thể tích tuần hồn, cần theo dõi sát điều chỉnh cho 5.2 DRESS trẻ, tùy thuộc vào diện tích da, cân nặng… Cần đảm bảo dinh dưỡng cho trẻ để Dừng thuốc nghi ngờ Hạn chế tối đa dùng thuốc cho Trong tăng khả hồi phục, đặc biệt trường hợp trẻ bị dị ứng với thuốc chống tổn thương niêm mạc miệng nhiều, khó động kinh có nhân thơm, valproic acid có khăn ăn uống đường miệng thể lựa chọn thay Trẻ nên nhập viện để đánh giá toàn diện 39 N.V Khiem, L.T.M Huong / Journal of Pediatric Research and Practice, Vol 4, No (2020) 30-42 Bảng Một số điều trị toàn thân SJS-TEN Liệu pháp Corticosteroid Cơ chế hoạt Ức chế tế bào viêm động cytokine liên quan đến chúng Liều thường 250-1000mg/1,73m2 da dùng ngày ngày, sau giảm liều dần; dùng liều 1-2 mg/kg/ngày (không 80mg/ngày) ngắn ngày Chú ý Có thể làm tăng nguy tử vong trẻ TEN tăng nhiễm trùng IVIG Etanercept Cyclosporin Ức chế tương Ức chế TNF- ức chế tế bào T, tác Fas - FasL alpha NK, cytokine viêm 0,5-2g/kg/ngày 25 mg tiêm mg/kg/ngày ngày da 10 ngày, đến ngày lần sau giảm liều tháng Trẻ em có hiệu Chưa có Có thể làm tăng rõ rệt nhiều liệu suy thận cấp người lớn trẻ em 5.2.1 Trẻ có tổn thương tạng nặng - Tổn thương gan: Glucocorticoid tồn thân có lợi ích khơng rõ ràng Nếu có suy gan cấp, điều trị hỗ trợ chức gan cân nhắc ghép gan có điều kiện - Tổn thương phổi thận:Khi trẻ có tổn thương phổi (khó thở, bất thường CT ngực gợi ý viêm phổi kẽ) thận (creatinin tăng 150% so với tiểu máu tiểu protein xuất hiện), glucocorticoid tồn thân sử dụng với liều từ 0,5 – mg/kg/ngày (prednisone tương đương, khơng q 80 mg/ngày) có cải thiện lâm sàng xét nghiệm, sau giảm liều dần đến 12 tuần Giảm liều nhanh dẫn đến đợt tái phát Cần đánh giá tác dụng phụ glucocorticoid cho trẻ dùng kéo dài 5.2.3 Vai trị kháng virus Khơng có nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) đánh giá hiệu điều trị kháng virus HHV6 CMV DRESS Tuy nhiên, kháng virus cân nhắc trẻ có chứng tái hoạt virus nghi ngờ có liên quan đến biến chứng nặng viêm não, viêm đại tràng có loét, thực bào máu… 5.2.4 Theo dõi tiên lượng Trẻ nên theo dõi tiến triển tổn thương da xét nghiệm đánh giá tổn thương tạng công thức máu, chức gan, thận hàng tuần Đa số trẻ hồi phục hoàn toàn sau vài tuần đến vài tháng sau dừng thuốc nguyên nhân Một số bệnh tự miễn xuất sau khỏi hoàn toàn DRESS bệnh Grave, tiểu đường type 1, thiếu máu tan máu Trẻ gia đình cần giáo dục, hướng dẫn không dùng lại thuốc dị ứng thuốc có phản ứng chéo, đặc biệt thuốc chống động kinh có nhân thơm 5.2.2 Các điều trị miễn dịch toàn thân khác Cyclosporine, IVIg: Mặc dù khơng có nhiều chứng, cyclosporine IVIg lựa chọn thay bệnh nhân có tổn thương nội tạng nặng khơng đáp ứng với corticosteroid toàn thân 40 N.V Khiem, L.T.M Huong / Journal of Pediatric Research and Practice, Vol 4, No (2020) 30-42 5.3 AGEP Review and Meta-analysis JAMA Dermatol 2017;153(6);514–522 https://doi.org/10.1001/jamadermatol.2016 5668 [6] Antoon JW, Goldman JL, Lee B et al Incidence, outcomes, and resource use in children with Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis Pediatric Dermatology 2018;35(2):182–187 https://doi.org/10.1111/pde.13383 [7] Wang CW, Yang LY, Chen CB et al Randomized, controlled trial of TNF-α antagonist in CTL-mediated severe cutaneous adverse reactions J Clin Invest 2019;128(3):985–996 https://doi.org/ 10.1172/JCI93349 [8] White KD, Abe R, Ardern-Jones M et al SJS/TEN 2017: Building Multidisciplinary Networks to Drive Science and Translation J Allergy Clin Immunol Pract 2018;6(1):38–69 https://doi.org/ 10.1016/j.jaip.2017.11.023 [9] Burks AW, Holgate ST, O’Hehir RE et al Middleton’s Allergy: Principles and Practice, Elsevier 2019 [10] Chen YC, Cho YT, Chang CY et al Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: A drug-induced hypersensitivity syndrome with variable clinical features Dermatologica Sinica 2013;31(4);196–204 https://doi.org/10.1016/j.dsi.2013.09.006 [11] Kang S Fitzpatrick’s Dermatology, 9th Edition, McGraw-Hill Education 2018 [12] Halevy S Acute Generalized Exanthematous Pustulosis Advances in Diagnosis and Management of Cutaneous Adverse Drug Reactions: Current and Future Trends Springer 2019, 105–122 [13] Francesca M, Carlo C, Silvia C et al Drug reaction with eosinophilia and systemic AGEP thường tự giới hạn với tiên lượng tốt Các điều trị bao gồm dừng thuốc nghi ngờ gây dị ứng, chăm sóc hỗ trợ, điều trị viêm da, ngứa da Bệnh nhân AGEP nặng cần nhập viện điều trị, bù dịch, điện giải, hỗ trợ dinh dưỡng tổn thương lan rộng sốt trường hợp tử vong thường liên quan đến bội nhiễm da rối loạn điện giảidịch Có thể sử dụng corticosteroid bơi da có độ mạnh vừa phải (bậc 4) tuần Ở giai đoạn bong vảy, dưỡng ẩm da giúp hồi phục nhanh Tài liệu tham khảo [1] Epidermal necrolysis (Stevens–Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis): Historical considerations Dermatologica Sinica 2013;31(4):169–174 [2] Donald L, Stanley S, Francisco B et al Pediatric Allergy: Principles and Practice, Elsevier 2016 [3] Nguyen DV, Vidal C, Chu HC et al Human leukocyte antigen-associated severe cutaneous adverse drug reactions: from bedside to bench and beyond Asia Pacific Allergy 2019, 9(3):e20 https://doi.org/ 10.5415/apallergy.2019.9.e20 [4] McPherson T, Exton LS, Biswas S et al British Association of Dermatologists’ guidelines for the management of Stevens–Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis in children and young people, 2018 British Journal of Dermatology 2019;181(1):37–54 https://doi.org/10.1111/bjd.17841 [5] Zimmermann S, Sekula P, Venhoff M et al Systemic Immunomodulating Therapies for Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis: A Systematic 41 N.V Khiem, L.T.M Huong / Journal of Pediatric Research and Practice, Vol 4, No (2020) 30-42 symptoms (DRESS) in children Acta https://doi.org/10.23750/abm.v90i3S.8167 [14] Ramien M, Goldman JL (2020) Pediatric SJS-TEN: Where are we now? F1000Res 2020; 9:F1000 Faculty Rev-982 https://doi.org/10.12688/f1000research.20 419.1 Biomed 2019;90(Suppl 3):66–79 [15] Gomes ER, Brockow K, Kuyucu S et al Drug hypersensitivity in children: report from the pediatric task force of the EAACI Drug Allergy Interest Group Allergy 2016;71(2):149–161 https://doi.org/10.1111/all.12774 42 ... ứng dị ứng thuốc gây tổn thương nghiêm trọng đến da niêm mạc, trường hợp nặng ảnh hưởng đến quan nội tạng, chí gây tử vong Mọi loại thuốc có khả gây phản ứng dị ứng, nhiên thuốc kháng sinh thuốc. .. HLA-B*15:02 [3-6] Cơ chế bệnh sinh Dị ứng thuốc thuộc nhóm B tác dụng không mong muốn thuốc (không dự đốn được, khơng tác dụng dược lý) Phản ứng dị ứng thuốc phản ứng với thuốc qua chế miễn dịch Các SCAR... kinh thuốc có tỷ lệ gặp phản ứng mẫn cao Ngoài thuốc, số tác nhân nhiễm trùng Mycoplasma pneumonia gây SCAR, đặc biệt trẻ em Trong này, xin tập trung vào SCAR thuốc Yếu tố nguy phản ứng dị ứng thuốc