Tổng quan về phản ứng da nặng do thuốc

Trong một thập kỉ vừa qua đã có những bước tiến trong chẩn đoán, điều trị và tìm hiểu con đường sinh bệnh học của phản ứng da nặng (severe cutaneous adverse reactions, SCARs) do thuốc. SCARs có thể gây tử vong, với các thể lâm sàng bao gồm hội chứng Stevens-Johnson (Stevens-Johnson syndrome, SJS), hoại tử thượng bì độc tính (toxic epidermal necrolysis, TEN), phản ứng do thuốc với tăng bạch cầu ái toan trong máu.

Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số * 2019 TỔNG QUAN VỀ PHẢN ỨNG DA NẶNG DO THUỐC Nguyễn Thị Hồng Chuyên*, Lê Thái Vân Thanh*, Văn Thế Trung* TỔNG QUAN Trong thập kỉ vừa qua có bước tiến chẩn đốn, điều trị tìm hiểu đường sinh bệnh học phản ứng da nặng (severe cutaneous adverse reactions, SCARs) thuốc SCARs gây tử vong, với thể lâm sàng bao gồm hội chứng Stevens-Johnson (Stevens-Johnson syndrome, SJS), hoại tử thượng bì độc tính (toxic epidermal necrolysis, TEN), phản ứng thuốc với tăng bạch cầu toan máu triệu chứng toàn thân (drug reactions with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), phát ban mụn mủ tồn thân cấp tính (acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP) Tần suất SJS TEN khoảng 2/1 triệu dân, tần suất DRESS sử dụng thuốc kháng động kinh ước tính khoảng 1/1000-1/10 000 (14) Cập nhật kiến thức chẩn đoán sớm giúp tối ưu hoá điều trị hạn chế biến chứng lâu dài PHÂN LOẠI LÂM SÀNG VÀ CHẨN ĐOÁN Hội chứng Stevens-Johnson hoại tử thượng bì độc tính SJS TEN biến thể khác hoại tử thượng bì, tuỳ vào độ lan rộng trợt da mà phân chia thể lâm sàng Có khoảng 30% trường hợp SJS TEN mà khơng ghi nhận có tiếp xúc với thuốc có nguy cơ(1) 15% trường hợp thuốc dường khơng liên quan Mycoplasma pneumoniae có liên quan đến SJS TEN chủ yếu trẻ em Những triệu chứng tổng quát toàn thân bao gồm sốt, triệu chứng giống cúm, triệu chứng mắt, tai mũi họng điểm chẩn đoán sớm(2) Phát ban xuất ban đầu mặt, thân phần gần chi, vùng xa chi chi thường không tổn thương Tổn thương niêm mạc gặp khoảng 80% ca thường có trước sang thương da(1) Hồng ban, bóng nước trợt vùng mũi hầu, mũi họng, mắt, sinh dục niêm mạc hậu mơn xuất giai đoạn sớm với đau rối loạn chức Tổn thương trợt, chảy máu đóng mài máu gặp viền mơi, sang thương trợt đóng giả mạc trắng xám khoang miệng Tổn thương mắt nặng dẫn đến loét giác mạc, viêm màng bồ đào trước viêm kết mạc mạc Tổn thương nội tạng kèm gặp SJS TEN bao gồm tăng men gan, rối loạn chức thận, hoại tử biểu mơ phế quản(15) Hiện khơng có xét nghiệm đặc hiệu cho chẩn đoán SJS TEN mà chủ yếu dựa vào bệnh cảnh lâm sàng mô học Hình ảnh mơ học có hoại tử tồn thượng bì miễn dịch huỳnh quang trực tiếp âm tính bắt buộc chẩn đốn Hội chứng DRESS Chẩn đốn hội chứng DRESS gặp nhiều khó khăn biểu lâm sàng phức tạp Giai đoạn khởi bệnh bao gồm sốt, hạch to, triệu chứng giống cúm, cảm giác đau bỏng rát ngứa trước phát ban da đến tuần Tổn thương nội tạng đặc hiệu hội chứng DRESS hậu thâm nhiễm mô tế bào bạch cầu đơn nhân bạch cầu toan Tiên lượng xấu liên quan đến tổn thương quan gặp thần kinh, cơ, thực bào máu tuỵ Để giảm thiểu chẩn đốn sót cần thực nhiều xét nghiệm để kiểm tra bao gồm bất thường máu điểm tổn thương nội tạng, tái hoạt virus, tăng bạch cầu toan ngoại vi, có tế bào lympho khơng điển hình, giảm gammaglobulin máu giai đoạn cấp tính(9) Phát ban mụn mủ tồn thân cấp tính AGEP cho thể nhẹ thể lâm sàng kể bao gồm SJS, TEN hội chứng * Bộ môn Da Liễu, Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS.TS.BS Văn Thế Trung ĐT: 0908282705 Email: trungvan@ump.edu.vn Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số * 2019 DRESS Sang thương da xuất lúc với biểu sốt cao, đặc trưng xuất nhiều mụn mủ nhỏ, nang lơng diện tích lớn hồng ban phù nề, dẫn đến đỏ da tồn thân Vị trí sang thương xuất nếp (nách, bẹn), thân chi Trong giai đoạn đầu mụn mủ rộp lên cho dấu hiệu Nikolsky’s dương tính trợt bề mặt tróc vảy thấy giai đoạn muộn Mụn mủ trợt niêm mạc xuất 20% trường hợp, thường miệng Xét nghiệm máu thấy có tăng bạch cầu đa nhân trung tính hầu hết bệnh nhân tăng bạch cầu toan khoảng 1/3 trường hợp Tổn thương nội tạng hiếm, bao gồm viêm gan, viêm thận, viêm phổi Hình ảnh mơ học chủ yếu thấm nhập tế bào bạch cầu đa nhân trung tính, mụn mủ sừng thượng bì, kèm khơng kèm theo phù vùng Tổng Quan bì(13) Trong điều kiện thiếu xét nghiệm đặc hiệu, chẩn đoán SCARs chủ yếu dựa vào lâm sàng hình ảnh mơ học Sinh bệnh học SCARs coi phản ứng q mẫn khơng tức (non-immediate hypersensitivity reactions) với phân nhóm nhỏ: nhóm IVa, qua trung gian lympho T giúp đỡ týp (T helper 1, Th1); IVb, qua trung gian lympho T giúp đỡ týp (Th1) interleukins 5, 4, 13, eotaxin cytokines (trong hội chứng DRESS); IVc, qua trung gian lympho T gây độc (trong SJS TEN); IVd, qua trung gian lympho T bạch cầu đa nhân trung tính thơng qua vai trò chemokine (C-X-C motif) ligand (CXCL-8) yếu tố kích thích tăng trưởng bạch cầu hạt đại thực bào (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor cytokines, GMCSF) (trong AGEP)(19) Bảng 1: Các gien báo cáo có liên quan đến phản ứng da thuốc Thuốc liên quan Abacavir Nevirapine HLA allele B*57:01 DRB1*01:01 B*14:02 (hoặc Cw*08:02) B*35:05 Cw*08:01 Cw*08:02 CYP2B6 B*58:01 SCARs Quá mẫn MPE/DIHS Quá mẫn DIHS/MPE Quá mẫn SJS/TEN SJS/TEN/DIHS Carbamazepine B*15:02 B*15:11 B*59:01 A*31:01 A*31:01 SJS/TEN SJS/TEN SJS/TEN SJS/TEN/DIHS MPE/DIHS Phenytoin B*15:02 CYP2C9*3 B*15:02 B*73, A*2, B*12 B*13:01 A29, B12, DR7 B*38 B*59:01, CW*01:02 SJS/TEN SJS/TEN/DIHS SJS/TEN TEN DIHS TEN SJS/TEN SJS/TEN Allopurinol Oxcarbazepine Oxicam Dapsone Sulfonamide Sulfamethoxazole Methazolamide Chủng tộc, năm báo cáo Người da trắng, 2008; Thái Lan Campuchia, 2013 Úc 2005; Pháp 2008 Sardinian, 2006 Thái Lan, 2009 Sardinian, 2006; Nhật Bản, 2007 Người Mỹ Mozambique, 2013 Trung Quốc 2005; Thái Lan 2009; Nhật Bản 2008; Hàn Quốc 2011; Châu Âu 2008 Trung Quốc 2004, 2007; Thái Lan 2008; Indian 2009; Malaysian, 2013 Nhật Bản 2010; Korean 2011; Trung Quốc 2012, 2013 Nhật Bản 2010, Nhật Bản 2011, 2012 Trung Quốc 2006, 2014; Châu Âu 2011, 2014; Hàn Quốc 2011 Trung Quốc, 2010, 2013; Thái Lan, 2008 Đài Loan, Nhật Bản, Malaysia, 2014 Trung Quốc, 2010 Châu Âu, 1987, 2008 Trung Quốc, 2013 Châu Âu, 1987 Châu Âu, 2008 Hàn Quốc Nhật Bản, 2010 Hội chứng mẫn thuốc (DIHS, drug-induced hypersensitivity syndrome); Phản ứng thuốc với tăng bạch cầu toan máu triệu chứng toàn thân (DRESS, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms); Kháng nguyên bạch cầu người (HLA, human leukocyte antigen); Thuốc kháng viêm không streroid (NSAID, non-steroidal anti-inflammatory drug); Phát ban dát sẩn (MPE, maculopapular exanthema); Phản ứng da nặng thuốc (SCAR, severe cutaneous adverse drug reactions); Hội chứng Stevens-Johnson (SJS, Stevens–Johnson syndrome); Hoại tử thượng bì độc tính (TEN, toxic epidermal necrosis) Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số * 2019 Hiện nay, nhiều yếu tố liên quan đến gien báo cáo yếu tố nguy cao SCARs (Bảng 1)(6) Cơ chế miễn dịch học SCARs Cơ chế miễn dịch SCARs bao gồm hoạt hoá tế bào T độc đặc hiệu, tế bào viêm, tế bào T điều hoà chế tiết nhiều cytokine viêm Trong hội chứng SJS TEN, tế bào T gây độc khơng phải chế gây hoại tử thượng bì, tác dụng tế bào bị khuếch đại sản xuất lượng lớn hoá chất gây chết, thay đổi đường chống tượng tự chết theo chương trình, rối loạn ức chế âm tính phản ứng miễn dịch thuốc(7,20) Tế bào T đặc hiệu thuốc (drug-specific T cells) hoạt hoá da tạng đóng vai trò quan trọng hội chứng DRESS Một lượng cao tế bào T CD8+ biểu granzyme B tìm thấy mẫu da bệnh nhân có hội chứng DRESS nặng(17) Trong AGEP, thấm nhập tế bào T độc CD8+ gợi ý hướng động hoạt hố thơng qua trung gian tế bào T đặc hiệu thuốc IL-8 Tăng interleukin-22 ngoại biên, Th17 kích thích tế bào sừng tiết IL-8 hướng động bạch cầu đa nhân trung tính báo cáo AGEP(10) Tiếp cận chẩn đoán SCARs Bảng 2: Những xét nghiệm cần làm chẩn đoán phân biệt chính(11) Loại phản ứng SJS TEN Hội chứng DRESS AGEP Xét nhiệm chẩn đoán xác định Chẩn đoán phân biệt Lâm sàng Xét nghiệm Mô học Hồng ban đa dạng nặng, nhiễm Mycoplasma Huyết chẩn đoán pneumoniae*, nhiễm coxsackievirus, bệnh da Mycoplasma pneumoniae PCR, huyết chẩn đốn bóng nước IgA, phát ban bóng nước thuốc cố định lan toả (generalised bullous fixed-drug coxsackievirus PCR, miễn dịch eruption), ngộ độc methotrexate, hội chức tróc huỳnh quang trực tiếp gián tiếp, da tụ cầu, lupus đỏ hệ thống, pemphigus kháng thể kháng màng đáy, kháng thể kháng liên bào, nồng độ MTX máu, ANA, anti-Ro-SSA antibodies Công thức máu, men Lymphoma tế bào T, giả lymphoma Tế bào Sézary, huyết chẩn gan, ure máu, creatinine (pseudolymphoma), phát ban siêu vi đoán siêu vi máu, đạm niệu, độ bão hoà oxy máu, khí máu, X-quang ngực, CT scan, kiểm tra tim (troponin I, ECG, siêu âm tim) Mô học Vảy nến mủ, biểu da nhiễm trùng hệ Tìm vi trùng, nấm mụn mủ, thống nấm vi trùng, bệnh da tăng bạch cấy máu cầu đa nhân trung tính, viêm mạch mụn mủ SJS=Stevens-Johnson syndrome TEN=toxic epidermal necrolysis SSA=Sjog ̈ ren’s-syndrome-related antigen A DRESS=drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms AGEP=acute generalised exanthematous pustulosis *Mycoplasma pneumoniae khởi phát SJS TEN, hồng ban đa dạng, dạng tổn thương da đặc hiệu kèm theo tổn thương niêm mạc ĐIỀU TRỊ Điều trị triệu chứng Phát ngưng thuốc nghi ngờ nguyên nhân bước bắt buộc tất trường hợp Trong SJS TEN, ngưng thuốc nghi ngờ nguyên nhân gây bệnh sớm có liên quan đến dự hậu tốt hơn, thuốc có thời gian bán huỷ dài có liên quan đến 10 tăng tỷ lệ tử vong Trong giai đoạn cấp tính cần chăm sóc đặc biệt trường hợp SCARs nguy suy đa quan dịch tổn thương da(8) Bệnh nhân phần lớn diện tích da trợt thượng bì đỏ da tồn thân có nguy dịch, đạm, giảm thể tích, suy thận, rối loạn thân nhiệt nhiễm trùng huyết Nhiệt độ phòng nên trì mức 28°C Chế độ dinh dưỡng giàu lượng cho bệnh nhân SJS Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số * 2019 Tổng Quan TEN thường thực qua ống thơng dày Thơng khí hệ thống xâm lấn khơng cần thiết có liên quan đến tăng nguy tử vong bệnh viện Kháng sinh phòng ngừa khơng cần thiết, việc kê toa thuốc không cần thiết cần tuyệt đối nên tránh bệnh nhân dùng thalidomide thử nghiệm RCT với bệnh nhân TEN Trong báo cáo 10 bệnh nhân với TEN, liều đơn etanercept giúp đẩy nhanh tiến trình lành sang thương (trung bình 8,5 ngày) mà khơng có biến chứng xảy ra(18) Chăm sóc da Hiện chưa có RCT thực cho hội chứng DRESS syndrome AGEP Corticosteroids uống tiêm truyền dùng cho bệnh nhân có hội chứng DRESS(4,16) Đối với AGEP thể giới hạn ngưng thuốc tác nhân đủ, corticoids thoa chỗ dùng mà khơng cần dùng đến corticoids hệ thống nghiên cứu hồi cứu(12) Chăm sóc vết thương SJS TEN với buồng tắm kháng khuẩn dạng phun sương kháng khuẩn pha loãng Cần hạn chế tuyệt đối việc di chuyển bệnh nhân Không cần loại bỏ lớp da trợt rộng tiến triển làm chậm q trình tái biểu mô Kháng sinh thoa chỗ không khuyến cáo Trong giai đoạn cấp tính, trì độ ẩm cho vùng tổn thương quan trọng để trì chức Chảy máu niêm mạc chăm sóc với giảm đau thoa chỗ, súc miệng, thoa chỗ adrenaline Chăm sóc mắt với nước muối sinh lý nhằm làm mắt ngày dụng cụ mềm ẩm Đối với hội chứng DRESS AGEP, chăm sóc da chủ yếu giữ ẩm cho da(5) Điều trị đặc hiệu Song song với điều trị hỗ trợ, điều trị đặc hiệu cho bệnh nhân bị SJS TEN bàn cãi Corticosteroids hệ thống (ví dụ methylprednisolone đường tĩnh mạch) với liều nạp 1−2 mg/kg lên đến 600−1000 mg/ngày coi phương thức điều trị nhiều năm số trung tâm Trong nghiên cứu tiền cứu bệnh nhân bị SJS TEN cho thấy khơng có khác biệt tỉ lệ tử vong bệnh nhân dùng immunoglobulin đường tĩnh mạch (IVIg) khơng dùng IVIg, gợi ý chăm sóc hỗ trợ đơn tối ưu(11) Ciclosporin thuốc ức chế lympho T CD8+, báo cáo giúp giảm tỉ lệ tử vong bệnh nhân SJS TEN so sánh với IVIg Không ghi nhận tác dụng phụ, tái phát tử vong 29 bệnh nhân điều trị với ciclosporin uống, SCORTEN, thang điểm giúp đánh giá tỉ lệ tử vong – tiên lượng bệnh nhân chết Tỉ lệ tử vong ghi nhận tăng Tiên lượng dự hậu Trong giai đoạn cấp tính SJS TEN, tổn thương nội tạng biến chứng Nhiễm trùng huyết nguyên nhân dẫn đến tử vong SJS TEN Di chứng da (ví dụ tăng sắc tố, tăng nhạy cảm ánh sáng, rụng tóc lan toả, móng, dính âm đạo) di chứng mắt (nhạy cảm ánh sáng, chảy nước mắt mạn tính, viêm kết mạc) thường gặp Tổn thương đường tiêu hoá liên quan đến SJS/TEN thường ảnh hưởng thực quản dẫn đến hẹp thực quản Nội soi kiểm tra giai đoạn sớm giúp phát điều trị bệnh nhân có nguy cao bị biến chứng Đối với hội chứng DRESS, tỉ lệ tử vong giai đoạn cấp tính từ 5% đến 10%(3,4,14) chủ yếu liên quan đến sang thương phổi tim, thực bào máu(9) AGEP có tiên lượng tốt chưa có ghi nhận biến chứng(8,12) KẾT LUẬN Chẩn đốn sớm có xử trí thích hợp trường hợp SCARs vô quan trọng để phòng ngừa giới hạn biến chứng Các bác sĩ lâm sàng cần lưu ý nguy SCARs thuốc có khả gây dị ứng, đặc biệt trường hợp có yếu tố thuận lợi kèm theo trước 11 Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số * 2019 TÀI LIỆU THAM KHẢO Auquier-Dunant A, Mockenhaupt M, Naldi L, Correia O, Schroder W, Roujeau JC (2002) Correlations between clinical patterns and causes of erythema multiforme majus, StevensJohnson syndrome, and toxic epidermal necrolysis: results of an international prospective study Arch Dermatol, 138(8):1019-1024 Bequignon E, Duong TA, Sbidian E, Valeyrie-Allanore L, IngenHousz-Oro S, Chatelin V, et al (2015) Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: ear, nose, and throat description at acute stage and after remission JAMA Dermatol, 151(3):302-307 Bocquet H, Bagot M, Roujeau JC (1996) Drug-induced pseudolymphoma and drug hypersensitivity syndrome (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms: DRESS) Semin Cutan Med Surg, 15(4):250-257 Chen YC, Chiu HC, Chu CY (2010) Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: a retrospective study of 60 cases Arch Dermatol, 146(12):1373-1379 Choi MJ, Kim HS, Park HJ, Park CJ, Lee JD, Lee JY et al (2010) Clinicopathologic manifestations of 36 korean patients with acute generalized exanthematous pustulosis: a case series and review of the literature Ann Dermatol, 22(2):163-169 Chung WH, Wang CW, Dao RL (2016) Severe cutaneous adverse drug reactions J Dermatol, 43(7):758-766 de Araujo E, Dessirier V, Lapree G, Valeyrie-Allanore L, Ortonne N, Stathopoulos EN et al (2011) Death ligand TRAIL, secreted by CD1a+ and CD14+ cells in blister fluids, is involved in killing keratinocytes in toxic epidermal necrolysis Exp Dermatol, 20(2):107-112 Duong TA, Valeyrie-Allanore L, Wolkenstein P, Chosidow O (2017) Severe cutaneous adverse reactions to drugs Lancet, 390(10106):1996-2011 Eshki M, Allanore L, Musette P, Milpied B, Grange A, Guillaume JC et al (2009) Twelve-year analysis of severe cases of drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: a cause of unpredictable multiorgan failure Arch Dermatol, 145(1):67-72 10 Fili L, Cardilicchia E, Severino MG, Testi S, Matucci A, Vultaggio A, et al (2014) Hapten-specific TH17 cells in the peripheral blood of beta-lactam-induced AGEP Allergol Int, 63(1):129-131 11 Firoz BF, Henning JS, Zarzabal LA, Pollock BH (2012) Toxic epidermal necrolysis: five years of treatment experience from a burn unit J Am Acad Dermatol 67(4):630-635 12 Hotz C, Valeyrie-Allanore L, Haddad C, Bouvresse S, Ortonne N, Duong TA et al (2013) Systemic involvement of acute 12 13 14 15 16 17 18 19 20 generalized exanthematous pustulosis: a retrospective study on 58 patients Br J Dermatol, 169(6):1223-1232 Kardaun SH, Kuiper H, Fidler V, Jonkman MF (2010) The histopathological spectrum of acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP) and its differentiation from generalized pustular psoriasis J Cutan Pathol, 37(12):1220-1229 Kardaun SH, Sekula P, Valeyrie-Allanore L, Liss Y, Chu CY, Creamer D et al (2013) Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): an original multisystem adverse drug reaction Results from the prospective RegiSCAR study Br J Dermatol, 169(5):1071-1080 Lebargy F, Wolkenstein P, Gisselbrecht M, Lange F, Fleury-Feith J, Delclaux C et al (1997) Pulmonary complications in toxic epidermal necrolysis: a prospective clinical study Intensive Care Med, 23(12):1237-1244 Natkunarajah J, Goolamali S, Craythorne E, Benton E, Smith C, Morris-Jones R et al (2011) Ten cases of drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) treated with pulsed intravenous methylprednisolone Eur J Dermatol, 21(3):385-391 Ortonne N, Valeyrie-Allanore L, Bastuji-Garin S, Wechsler J, de Feraudy S, Duong TA et al (2015) Histopathology of drug rash with eosinophilia and systemic symptoms syndrome: a morphological and phenotypical study Br J Dermatol, 173(1):5058 Paradisi A, Abeni D, Bergamo F, Ricci F, Didona D, Didona B (2014) Etanercept therapy for toxic epidermal necrolysis J Am Acad Dermatol, 71(2):278-283 Pichler WJ, Naisbitt DJ, Park BK (2011) Immune pathomechanism of drug hypersensitivity reactions J Allergy Clin Immunol, 127(3):S74-81 Takahashi R, Kano Y, Yamazaki Y, Kimishima M, Mizukawa Y, Shiohara T (2009) Defective regulatory T cells in patients with severe drug eruptions: timing of the dysfunction is associated with the pathological phenotype and outcome J Immunol, 182(12):8071-8079 Ngày nhận báo: 30/11/2018 Ngày báo đăng: 10/03/2019 ... colony-stimulating factor cytokines, GMCSF) (trong AGEP)(19) Bảng 1: Các gien báo cáo có liên quan đến phản ứng da thuốc Thuốc liên quan Abacavir Nevirapine HLA allele B*57:01 DRB1*01:01 B*14:02 (hoặc Cw*08:02)... human leukocyte antigen); Thuốc kháng viêm không streroid (NSAID, non-steroidal anti-inflammatory drug); Phát ban dát sẩn (MPE, maculopapular exanthema); Phản ứng da nặng thuốc (SCAR, severe cutaneous... chương trình, rối loạn ức chế âm tính phản ứng miễn dịch thuốc( 7,20) Tế bào T đặc hiệu thuốc (drug-specific T cells) hoạt hoá da tạng đóng vai trò quan trọng hội chứng DRESS Một lượng cao tế bào T