THUỐC TRỊ UNG THƯ ppt _ DƯỢC LÝ

THUỐC TRỊ UNG THƯ Bài giảng pptx môn chuyên ngành Y dược hay có “tài liệu ngành dược hay nhất”; https://123doc.net/users/home/user_home.php? use_id=7046916 Chu kỳ tế bào Chu kỳ tế bào gồm giai đoạn sau: •Pha M (Pha gián phân): Tế bào tách đôi thành tế bào •Pha G1: Tổng hợp ARN protein thành phần cần cho tổng hợp ADN •Pha S: Tổng hợp ADN •Pha G2 (Pha tiền gián phân): Tổng hợp ARN topoisomerase I II •Pha G0 (Pha nghỉ): Tế bào pha khơng phân chia nhạy cảm với hóa trị Chu kỳ tế bào • Khi tế bào đà hồn tất chu kỳ có tình xảy ra: • Tiếp tục vào chu kỳ để phân chia • Biệt hoá thành tế bào chuyên biệt cuối chết • Đi vào pha G0 Tuy pha nghỉ tế bào bổ sung vào chu kỳ để gây tái phát, ngun nhân gây thất bại cho hố trị • Vì chế độ hóa trị tiêu diệt số lượng lớn tế bào phân chia để kích thích tế bào nghỉ pha G0 trở lại phân chia, chiến thuật gọi bổ sung (recruiment) Điều hoà chu kỳ tế bào Trong thể đa bào phân chia tế bào đáp ứng với tác động theo trình tự dây : •Các tín hiệu ngoại bào (yếu tố tăng trưởng) tác dụng lên •Các receptor trèn bề mặt tế bào Phức hợp receptor - yếu tố tăng trưởng khởi động Điều hồ chu kỳ tế bào • Các tượng chuyển nạp bên tế bào (gồm chất chuyển nạp nhân tế bào chất) Điều đưa đến : • Sản sinh chất chuyền nạp chu kỳ tế bào (cell cycle transducters) để tổng hợp ADN cuối dẫn đến phần chia tế bào Sự hoạt hoá oncogen hay bất hoạt gene ức chế khối u làm phá vỡ tiến trình kể dẫn đến tăng sinh tế bào khơng kiểm sốt Điều hồ chu kỳ tế bào Chu kỳ tế bào điều hoà : •Lực làm tăng phân chia tế bào: Gồm có yếu tố tăng trưởng, cyclin kinase phụ thuộc cyclin (cyclin-dependent kinase = CDK) Cyclin gắn vào CDK (cyclin/CDK), hỗn hợp điều hoà enzym chu kỳ tế bào Có nhiều loại cyclin cyclin D đế làm tế bào vượt qua pha G1 Pha S cần cyclin E, cyclin A, cyclin D Điều hoà chu kỳ tế bào Chu kỳ tế bào điều hồ : •Lực làm ngừng phân chia tế bào (cái thắng) : Ví dụ gene P53, gene tạo protein để làm ngừng chu kỳ điểm kiểm soát (checkpoint 1) để sửa ADN bị tổn thương Nếu khơng sửa chữa gene P53 gây tự tiêu vong (apotosis) tế bào mang ADN bất thường ngăn ngừa đột biến lan tràn Cơ chế sản sinh tế bào ung thư • Ung thư kết chuỗi biến đổi di truyền tế bào bình thường mức độ phân tử tức thay đổi ADN Những tổn thương di truyền chủ yếu là: • Bất hoạt gene ức chế khối u: Ví dụ gene P53 • Sự hoạt hố oncogen: Do đột biến pro-oncogen gene bình thường kiểm sốt phân chia tế bào Oncogen gene gây ung thư mã hóa cho thành phần đường chuyển nạp tín hiệu trang phân chia tế bào Bất hoạt gene P53 ức chế khối u • Gene P53 xem “cảnh sát” nhân để sửa chữa loại trừ tế bào có ADN bị tổn thương Vì gene P53 bị đột biến (do virus hay protein bệnh nhân) khơng cịn tác nhân để làm ngừng tái ADN bất thường, điều dẫn đến bệnh ung thư Đột biến gene P53 nguyên nhân thông thường dẫn đến ung thư cho người Đến 50% ung thư người đột biến gene pRb (retinoblasmato protein) gene P53 Hoạt hóa pro-oncogene thành oncogene • Proto-oncogen gene mã hóa cho thành phần củạ đường chuyển tín hiệu yếu tố tăng trưởng receptor nó, enzym, yếu tố phiên mã ADN Những dạng bất thường lượng thừa protein kích thích làm vỡ đường tín hiệu tăng trưởng bình thường tế bào gây nên thay đổi ác tính proto-oncogen thành oncogen nguyên nhân gây ung thư Độc tính thuốc trị ung thư • Hầu hết thuốc trị ung thư có hệ số an tồn trị liệu thấp, chúng gây độc cho tế bào liều điều trị xếp vào độc bảng A Đó điều làm giới hạn trị liệu Các mô tăng sinh nhanh tuỷ xương, tiêu hố nang tóc nơi thường biểu lộ độc tính cấp thuốc trị ung thư • Các độc tính cấp thường gặp (buồn nơn, ói mửa, dị ứng) ức chế phân chia tế bào bình thường Ngun tắc hố trị ung thư • Sử dụng thuốc trị ung thư, cần phải tuyệt đối tuân thủ chế độ điều trị điều bác sĩ dặn thuốc có hệ số an tồn trị liệu thấp • Liều dùng thường dựa vào diện tích bề mặt thể Có số thuốc liều dùng dựa vào thể trọng, cần điều chỉnh liều thể trọng thay đổi • Cần đánh giá thể trạng bệnh nhân, xác định tác dụng phụ lần chữa trị trước, đếm tế bào máu trước đợt hố trị • Liều dùng điều chỉnh dựa vào giảm tiểu cầu, neutrophil, viêm miệng, tiêu chảy, đặc tính chuyển hóa thuốc Các nguyên tắc phối hợp thuốc • Khi phối hợp thuốc thường diệt từ log kill đến log kill tế bào ung thư diệt từ 2-3 log kill tế bào ung thư bình thường Nhìn chung phối hợp thuốc cho kết trị liệu cao dùng thuốc riêng lẻ • Các thuốc dùng đơn lẻ phải có tác dụng với loại ung thư • Các thuốc phối hợp phải có chế tác dụng khác để giảm khả đề kháng • Sự đề kháng chéo thuốc phải tối thiểu • Các thuốc phối hợp phải có độc tính khác để dùng liều đầy đủ • Khoảng cách liều dùng ngắn để khống chế tế bào u đồng thời đủ thời gian để tế bào bình thường (như tuỷ xương) hồi phục Các lợi ích đạt nhờ phối hợp thuốc • Diệt tế bào ung thư tối đa độc tính tối thiểu • Tăng tỉ lệ diệt tế bào u dân số khơng đồng • Giảm đề kháng thuốc • Cứu nguy tế bào bình thường Thuốc gây độc tế bào Các thuốc gây độc tế bào chính: Thuốc loại alkyl hố Thuốc kháng chuyển hóa Kháng sinh kháng u Thuốc nguồn gốc thực vật Thuốc chứa platin Các thuốc khác Thuốc alkyl hóa • Gọi thuốc alkyl hóa hợp chất ( gốc tự thiếu điện tử) có khả đưa nhóm alkyl vào vị trí nhân giàu điện tử phân tử khác thông qua nối cộng hóa trị Vị trí nhạy cảm quan trọng chất điện tử N7 guanin (trong phân tử ADN ARN) Sự alkyl hóa N7 đưa đến hậu sau đây: • Thành lập đường nối chéo với ADN nên ngăn tách dây ADN • Gây gãy chuỗi AND Thuốc alkyl hóa • Nitrogen mustard chlorambucil, cyclophosphamid, mechlorethamin • Nitrosoure: Carmustin (BCNU), lomustin (CCNU) • Alkylsulfonat: Busulfan • Các thuốc alkyl hóa khác: Cisplatin, dacarbazin, procarbazin Thuốc kháng chuyển hóa • Là hợp chất trọng lượng phân tử thấp, cấu trúc hóa học liên quan tới chất chuyển hóa tự nhiên vitamin, acid amin nucleotid, tức chất tham dự vào tổng hợp acid nucleic Các chất kháng chuyển hóa tế bào sử dụng “nhầm” “tưởng” chất chuyển hóa bình thường Điều dẫn đến ức chế enzym quan trọng chuỗi tổng hợp acid nucleic Các chất kháng chuyển hóa sáp nhập vào acid nucleic tạo mã di truyền sai lạc Cả hai điều dẫn đến ức chế tổng hợp ADN nên làm tế bào chết Do tác động chủ yếu tổng hợp ADN nên chất kháng chuyển hóa tác động tế bào phân chia nên thuộc loại chuyên biệt pha chu kỳ tế bào Thuốc kháng chuyển hóa • Methotrexat • Mercaptopurin thioguanin • Fluorouracil Kháng sinh kháng u • Các chất gắn xen vào đôi base nên ngăn chép phiên mã tức ức chế tổng hợp ADN, ARN, gây gãy chuỗi ADN • Kháng sinh kháng u thuộc loại không chuyên biệt theo chu kỳ tế bào • Doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin, valrubicin, bleomycin, dactinomycin, mitomycin mithramycin Thuốc nguồn gốc thực vật • Là base nitrogen thiên nhiên, ngăn thành lập thoi phân bào • Alcaloid vinca: Vincristin, vinblastin • Podophyllotoxin: Etoposid, teniposid (dẫn xuất bán tổng hợp) • Taxan: Paclitaxel, docetaxel Các thuốc trị ung thư khác • Hydroxyure: Dùng đường uống ức chế ribonucleotid reductase • L-asparaginase: Asparaginase enzym xúc tác phản ứng thủy giải asparagin thành acid aspartic amoniac, làm cạn nguồn asparagin để tổng hợp ADN protein nên tế bào chết Các tế bào ác tính phụ thuộc nguồn asparagin bên ngồi tế bào khơng có men asparagin synthetase để tổng hợp asparagin cịn tế bào bình thường có men tổng hợp asparagin nên chịu ảnh hưởng asparaginase Các thuốc trị ung thư khác • Procarbazin: Thuốc tạo hydrogen peroxid sinh gốc tự làm gãy chuỗi ADN, ức chế tổng hợp ADN, ARN protein • Topotecan chất ức chế topoisomerase I • Irinotecan: Cơ chế tác động giống topotecan Hormon trị ung thư • Tamoxiphen: Là chất điều chỉnh receptor estrogen chọn lọc, tức đối kháng với receptor số mô kể mô vú chất chủ vận mơ khác • Chất ức chế aromatase: Aromatase men xúc tác phản ứng biến testosteron thành estrogen • Chất chủ vận gonadotropin (LHRH): Leuprolid (tiêm ngày), goserelin (SC ngày) nafarelin Nếu dùng theo cách đặn chất ức chế phóng thích LH FSH từ tuyến yên • Thuốc loại progestin: Megestrol acetat, medroxyprogesteron • Kháng androgen: Flutamid bicạlutamid Thuốc làm thay đổi đáp ứng miễn dịch: Kháng thể đơn dòng TKI • Trastuzumab (Tyrosin kinase inhibitor ) • Rituximab • Alemtuzumab • Bevacizumab • Cetuximab panitumab • Gemtuzumab • Ibritumumab iodine131 • Erlotinib • Imatinib • Sunitinib sorafenib ... glutathion -thuốc : Thuốc alkyl hoá, hợp chất platin số kháng sinh kháng u Độc tính thuốc trị ung thư • Hầu hết thuốc trị ung thư có hệ số an tồn trị liệu thấp, chúng gây độc cho tế bào liều điều trị. .. tế bào bình thư? ??ng Ngun tắc hố trị ung thư • Sử dụng thuốc trị ung thư, cần phải tuyệt đối tuân thủ chế độ điều trị điều bác sĩ dặn thuốc có hệ số an tồn trị liệu thấp • Liều dùng thư? ??ng dựa... chuyển hóa thuốc Các nguyên tắc phối hợp thuốc • Khi phối hợp thuốc thư? ??ng diệt từ log kill đến log kill tế bào ung thư diệt từ 2-3 log kill tế bào ung thư bình thư? ??ng Nhìn chung phối hợp thuốc cho