THUỐC TRỊ NHIỄM HIV ppt _ DƯỢC LÝ

THUỐC TRỊ NHIỄM HIV/AIDS Bài giảng pptx môn chuyên ngành Y dược hay có “tài liệu ngành dược hay nhất”; https://123doc.net/users/home/user_home.php? use_id=7046916 • Cấu tạo HIV (Human immunodeficiency virus): Gồm có lớp vỏ glycoprotein (gp) bên với phần chân gp41 phần mũ gpl20 Bên HIV chứa dây đơn ARN enzym: Reverse transcriptase (RT), protease integrase HIV muốn xâm nhập vào tế bào ký chủ cịn thơng qua chemokin coreceptor CCR-5 Chu kỳ sống HIV • HIV công tế bào T sử dụng máy di truyền tế bào để tạo HIV Tế bào T thuộc hệ thống miễn dịch tế bào có nhiệm vụ bảo vệ thể thơng qua hoạt động sau : • Tế bào T chống viêm (inflammatory T cells): Hướng dẫn đại thực bào neutrophil đến vị trí nhiễm virus • Tế bào T gây độc tế bào (Cytotoxic T cells): Tiêu diệt tế bào nhiễm HIV • Tế bào T giúp đỡ (Helper T cells): Tăng cường sản sinh kháng thể tế bào B Chu kỳ sống HIV • Hầu hết tế bào T có CD4 bề mặt nên gọi tế bào T-CD4 gọi tắt tế bào CD4 CD4 receptor để HIV gắn vào tế bào T, CD4 “ổ khóa”mà “chìa khóa” gp120 để HIV mở cửa vào tế bào T ký chủ Màng HIV hòa vào màng (fusion) tế bào T nhờ CCR-5, đổ vật liệu di truyền (các enzym RT, intergrase, protease) vào tế bào T Chu kỳ sống HIV • Sau ARN HIV trở thành ADN nhờ enzym reverse transcriptase (gọi enzym phiên mã ngược) Tiếp đến ADN HIV xâm nhập nhân tế bào T tức máy di truyền tế bào T nhờ men integrase Sau HIV dùng máy di truyền chép, phiên dịch để tạo virus chưa trưởng thành, tiền virus Chu kỳ sống HIV • Các tiền virus cắt bớt phần polypeptid nhờ protease để trở thành hạt HIV trưởng thành có khả gây nhiễm tế bào khác hệ miễn dịch, đặc biệt tế bào T Chu kỳ sống HIV • Giai đoạn khởi đầu nhiễm HIV tăng virus máu, sau virus đến trú ẩn nhiều quan hạch bạch tuyết, tế bào T-CD4, đại thực bào monocyt để phá huỷ tế bào Khi lượng T-CD4 giảm tạm thời, biểu lộ triệu chứng sốt, bệnh lympho, ban đỏ, mệt mỏi đổ mồ hôi đêm Giai đoạn gọi hội chứng retrovirus cấp (Acute retrovirus syndrome) Chu kỳ sống HIV • Trong vịng tháng, đáp ứng miễn dịch bệnh nhân kiểm soát nhiềm HIV điểm mà số lượng virus tạo ngày số lượng virus bị tiêu diệt ngày Số lượng virus ổn định gọi setpoint virus bệnh nhân Setpoint cao nguy tiến triển bệnh nhanh, lớn Vì với bệnh nhân giai đoạn nhiễm HĨV cấp dùng chế độ kháng retrovirus mạnh làm giảm setpoint đẻ giảm nguy tiến triển bệnh Mỗi ngày thể nhiễm HIV tạo 10 tỉ virus Chu kỳ sống HIV • Vì vậy, để kiểm sốt HIV cần đáp ứng miễn dịch tương đương Theo thời gian HIV làm cạn tế bào T-CD4 dẫn đếin nguy tăng nhiễm trùng hội viêm phổi Pneumocystis carinii (ít gặp T-CD4 > 200 tế bào/mm3), viêm võng mạc cytomegalovirus (ít gặp TCD4>75 tế bào/mm3) Nếu khơng đượcc chữa trị, HIV làm 50-100 T-CD4/lnăm bệnh nhân tử vong từ 10-15 năm sau nhiễm Chẩn đốn theo dõi HIV/AIDS • Xét nghiệm thường dùng để chần đoán nhiễm HIV xét nghiệm ELISA (Enzym Linked Immunosorbent Assay) Đây xét nghiệm phát kháng thể chống HIV-1, nhạy chuyên biệt Chẩn đốn theo dõi HIV/AIDS • Ngồi xét nghiệm quan trọng cần thực : • RNA viral load (viral load=tải lượng virus):SỐ lượng HIV-RNA/ml huyết tương Số lượng cho biết mức độ chép HIV tốc độ phá huỷ T-CD4 Nếu số lượng lớn thể khơng kiểm sốt HIV Đây thông số đề đánh giá điều trị • Số lượng tế bào T-CD4 (tế bào/mm3) Cho biết mức độ tổn thương hệ miễn dịch HIV gây Đây thông số hướng dẫn bắt đầu chữa trị Mục tiêu điều trị HIV/AIDS • Ức chế trì viral load mức thấp nhất, tức mức phát (< 50/ml huyết tương) • Bảo vệ chức hệ miễn dịch (đặc biệt tế bào T-CD4) • Cải thiện chất lượng sống bệnh nhân • Giảm tỉ lệ mắc bệnh tỉ lệ tử vong Cơ chế tác động thuốc • Sự chép mã di truyền từ ARN sang ADN cần nucleosid Nhóm thuốc NRTI có cấu trúc giống nucleosỉd tự nhiên nên sau trở thành nucleosid triphosphat “giả” (nhờ enzym ký chủ) cạnh tranh với nucỉeosid triphosphat “thật” để gắn vào RT Dây ADN mang nucleosid giả (là ARV) nên kéo dài nên chép ADN ngừng lại Trái lại nhóm NNRTT khơng cần trở thành dạng triphosphat để có hoạt tính Cơ chế tác động thuốc • Các NNRTI ức chế RT cách gắn trực tiếp vào RT cách xa vị trí tác động enzym làm thay đổi cấu trúc chiều nên giảm hoạt tính RT, nhóm tác động HIV — NNRTI cần đột biến gây đề kháng chéo cao nhóm nên gọi có hàng rào di truyền đề kháng thấp (low-genetic barrier to resistance) Đề kháng với PI cần đa đột biến nên PI có hàng rào di truyền đề kháng cao Cơ chế tác động thuốc • PI ức chế trưởng thành virus ngăn cắt gag-pol polyprotein giai đoạn quan trọng trưởng thành virus sản sinh tiền virus chưa trưởng thành khơng độc Vì protease tác dụng giai đoạn cuối chu kỳ phát triển virus nên PI ức chế chép HTV tế bào bị nhiễm giai đoạn chu kỳ Trái lại RTI tác dụng giai đoạn trước thành lập ADN virus gắn dây ADN virus vào ADN ký chủ nên không tác động tế bào T bị nhiễm virus Cơ chế tác động thuốc • Nhóm ức chế hịa màng FI: Enfurvitid (T-20) gắn vào Gp41 nên ngân Gp41 gắn vào CD4 ký chủ • Thuốc ức chế coreceptor ức chế CCR5: Maraviroc gắn vào CCR5 nên ức chế gắn kết receptor CCR5 ký chủ gpl20 virus • Các kháng thể trung hịa CD4 coreceptor Cơ chế tác động thuốc • Chất ức chế integrase: Naltegravir gắn vào integrase HIV ngăn ADN HIV gắn AND ký chủ, thuốc tác động nhanh mạnh, bền, tác dụng phụ Thuốc cịn tiếp tục nghiên cứu • Chất thay đổi phiên dịch chép ADN tiền virus: TAT inhibitor antisen oligonucleotid Cơ chế tác động thuốc • Trở ngại sử dụng kháng HIV : t 1/2 tế bào miễn dịch không đồng nhất, có loại có t1/2: 1-2 ngày, có loại có t1/2: 6-44 tháng Vì muốn tiêu diệt hồn toàn HIV cần đến 60 năm HIV ẩn nấp TKTƯ, tinh hồn nơi thuốc khó đến ngừng trị liệu tái nhiễm Phân loại • Nhóm ức chế men chép ngược RTI (Reverse transcriptase inhibitor) Nhóm có phân nhóm: • NRTI (Nucleosid RTD NtRTI (Nucleotid RTI) • NNRTI (Non-NRTI):Nhóm ức chế men chép ngược khơng phải nucleosid • Nhóm ức chế protease: PI (protease inhibitor) • Nhóm ức chế hòa màng: FI (fusion inhibitor) Đặc điểm thuốc kháng retrovirus ( Antiretrovirus = ARV) • ARV khơng chữa khỏi HIV/AIDS mà làm ngừng sinh sản virus để hệ miễn dịch hồi phục • Khi ngừng thuốc HIV phát triển trở lại Các nguyên tắc thay đổi chế độ liều để tránh kháng thuốc • Chế độ thay nên có tất thành phần ARV có chất Không chấp nhận thêm thuốc vào chế độ điều trị thất bại, ngoại trừ đáp ứng khởi đầu khơng đạt có khuynh hướng giảm nên số bác sĩ đề nghị thêm thuốc để tác dụng điều trị mạnh • Nếu khơng bao giở dùng lại chế độ điều trị đá thất bại vi khuấn kháng thuốc “trú ẩn” ngăn thể • Nếu phải ngừng thuốc chế độ điều trị phải ngừng thuốc cịn lại nhóm, bắt đầu trở lại dùng đồng thời thuốc  ... thêm thuốc để tác dụng điều trị mạnh • Nếu khơng bao giở dùng lại chế độ điều trị đá thất bại vi khuấn kháng thuốc cịn “trú ẩn” ngăn thể • Nếu phải ngừng thuốc chế độ điều trị phải ngừng thuốc. .. bào/mm3) Nếu không đượcc chữa trị, HIV làm 50-100 T-CD4/lnăm bệnh nhân tử vong từ 10-15 năm sau nhiễm Chẩn đoán theo dõi HIV/ AIDS • Xét nghiệm thường dùng để chần đoán nhiễm HIV xét nghiệm ELISA (Enzym... giai đoạn nhiễm HĨV cấp dùng chế độ kháng retrovirus mạnh làm giảm setpoint đẻ giảm nguy tiến triển bệnh Mỗi ngày thể nhiễm HIV tạo 10 tỉ virus Chu kỳ sống HIV • Vì vậy, để kiểm sốt HIV cần đáp